L ambulatorio di sorveglianza delle terapie anticoagulanti come modello di integrazione tra clinica e laboratorio

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1 L ambulatorio di sorveglianza delle terapie anticoagulanti come modello di integrazione tra clinica e laboratorio Dott. Tommaso Gristina UOS di Ematologia UOC di Patologia Clinica Direttore Dott.ssa S. La Chiusa Ospedale Buccheri La Ferla FBF Palermo

2 L ambulatorio di sorveglianza delle terapie anticoagulanti Un ambulatorio clinico che utilizza metodi tipici del laboratorio Azione di filtro per la scelta dei test più appropriati nella diagnostica delle malattie emorragiche e trombotiche Richiede da parte degli operatori del laboratorio una conoscenza specifica dei test più adatti al monitoraggio e al dosaggio dei farmaci adoperati

3 Gestione della scheda paziente

4 Gestione dei dati

5 E di prescrizione della terapia

6 Programmi di controllo della qualità analitica

7 Analisi della qualità terapeutica (TTR) TTR 63,96

8 Le dimensioni del problema in Italia L 1% della popolazione italiana è in terapia con warfarin (circa paz.) La percentuale sale ad oltre il 5% nella classe di età > 75 anni

9 Indicazioni alla terapia anticoagulante orale Prevenzione primaria e secondaria del tromboembolismo venoso Prevenzione dell embolismo arterioso nei pazienti con valvulopatia cardiaca, protesi valvolari cardiache biologiche o meccaniche e nella fibrillazione atriale Sindrome da anti fosfolipidi

10 Rischio di complicanze tromboemboliche (in assenza di terapia anticoagulante) Fibrillazione atriale 4-10% anno Protesi valvolare aortica 12% anno Protesi valvolare mitralica 22% anno Più protesi valvolari 91% anno ACCP Guidelines 2004

11 Benefici e rischi della terapia anticoagulante Nei pazienti con FA, il trattamento con warfarin riduce il rischio di ictus cerebrale del 64% rispetto al placebo e del 38% rispetto all aspirina, ma è correlato ad un aumentato rischio di sanguinamenti maggiori (*). Una delle complicanze più temibili della terapia anticoagulante orale è l emorragia cerebrale, che si verifica con una frequenza dello 0.2% per anno (**). (*) Lip G.Y.H., et al. Lancet Neurol 2007;6: (**) Medi C, et al. Stroke 2010;41:

12 La svolta nella terapia con warfarin

13 I limiti del warfarin Lento inizio dell effetto anticoagulante Lenta fine dell effetto anticoagulante Variazioni genetiche del metabolismo Molteplici interazioni con farmaci e cibo Indice terapeutico stretto Necessità di controlli frequenti

14 Caratteristiche desiderabili nei nuovi anticoagulanti Efficacia Sicurezza Somministrazione orale Ampia finestra terapeutica Rapida induzione/regressione Scarsa interazione con altri farmaci

15 Gli anticoagulanti diretti (DOAC) Inibitore del FII: 1. Dabigatran (Pradaxa) orale Inibitori del FX: 1. Rivaroxaban (Xarelto) orale 2. Apixaban (Eliquis) orale 3. Edoxaban (Lixiana) orale

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17 Caratteristiche dei DOAC Origine sintetica e non estrattiva Azione inibente selettiva e reversibile su un singolo fattore Somministrazione orale non influenzata dal cibo Farmacocinetica rapida Ridotta interazione con altri farmaci

18 Meccanismo d azione dei DOAC Gli inibitori diretti si legano al sito catalitico del FX o della trombina, anche se essi si trovano all interno di un trombo già formato, ottenendo una azione più efficace rispetto alle eparine

19 Caratteristiche farmacologiche dei DOAC Farmaco Azione Picco Emivita Dose Escrez renale dabigatran FIIa Bis in die 80% rivaroxaban FXa Once daily 33% apixaban FXa Bis in die 25% edoxaban FXa Once daily 35%

20 Valutazione della funzione renale Negli studi clinici la funzione renale è stata calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (140 età) x Peso (72 x creatinina) x0,85 se donna Normale >80 ml/min IR lieve tra 50 e 79 ml/min IR moderata tra 30 e 49 ml/min IR severa se < 30 ml/min

21 Riduzione delle dosi nell IRC Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Cr clearance >50 ml/m 150 mg bid 20 mg od 5 mg bid 30 mg od ml/m 110 mg bid 15 mg od 2,5 mg bid 15 mg od ml/m Non usare 15 mg od 2,5 mg bid 15 mg od <15 ml/m Non usare Non usare Non usare Non usare

22 Interazioni farmacologiche Farmaci Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Statine +18% Nessuna Dati insuff Nessuna Verapamil % Cautela Dati insuff +53% Diltiazem Nessuna Cautela +40% Dati insuff Chinidina +50% +50% Dati insuff +80% Amiodarone % Cautela Dati insuff Nessuna Dronedarone % Dati insuff Dati insuff +85% Ketoconazolo fluconazolo % +160% +100% Dati insuff Ciclosporina, tacrolimus Dati insuff +50% Dati insuff Dati insuff Claritromicina, eritromicina % % Dati insuff Dati insuff Ritonavir Dati insuff +153% Dati insuff Dati insuff Rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital -66% -50% -35% -35% Antiacidi, inibitori di pompa % Nessuna Dati insuff nessuna Steroidi, ASA, FANS Cautela Cautela Cautela Cautela

23 Blood 2013; 121: Quando è utile misurare l effetto? Pazienti con insufficienza renale Prima di procedure invasive In corso di eventi avversi Prima e dopo l introduzione di farmaci interferenti Pazienti con obesità severa o estrema magrezza

24 Blood 2013; 121: I doac raggiungono il picco Cmax dopo 2h circa dall ingestione e il punto di valle Ctrough dopo 12h (bid) o 24h (od) circa dall ingestione Il momento in cui effettuare il prelievo quindi è fondamentale per la corretta interpretazione dei risultati

25 Blood 2013; 121: Non vi sono ancora dati sufficienti per stabilire i valori di allarme

26 Dabigatran e aptt

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28 Tempo di protrombina e rivaroxaban

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30 Come è stato fatto in passato con l INR, si potrebbe creare un indice di sensibilità: Riva-SI con il quale correggere i risultati del proprio reagente ottenendo risultati paragonabili tra diversi laboratori.

31 Raccomandazioni dell ISTH

32 Test di laboratorio Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Punto di picco 2h 2-4h 1-4h 1-2h Punto di valle 12-24h 16-24h 12-24h 12-24h PT Non usare Prolungato Prolungato Prolungato INR Non usare Non usare Non usare Non usare aptt Prolungato Non usare Non usare Non usare T. Trombina diluito Quantitativo, con specifica calibrazione Anti FXa Non usare Quantitativo, con specifica calibrazione Non usare Non usare Non usare Quantitativo, con specifica calibrazione Quantitativo, con specifica calibrazione

33 Cosa dobbiamo ricordare Tutti i test coagulativi vengono alterati dai doac, in particolare i dosaggi di Antitrombina, i dosaggi dei fattori e la ricerca del LAC Il dosaggio cromogenico della Proteina C e la Proteina S free non subiscono variazioni Il PT e l APTT sono alterati, ma in modo non lineare Per ottenere dosaggi quantitativi del farmaco sono utili: il tempo di trombina diluito (dabigatran) e il dosaggio dell anti FXa (tutti gli inibitori del FX)

34 Grazie per l attenzione