I NUOVI ANTICOAGULANTI (NAO)

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1 I NUOVI ANTICOAGULANTI (NAO) Dabigatran (Pradaxa, Apixaban (Eliquis e Rivaroxaban (Xaralta ) sono stati approvati dall'ema (Agenzia Europea dei Medicinali) per la prevenzione dell'ictus e del tromboembolismo sistemico nei soggetti con Fibrillazione Atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio. Dal punto di vista del meccanismo d'azione si diversificano dagli inibitori della vitamina K, i quali agiscono antagonizzando le proteine vitamina K dipendenti (protrombina, fattori VII, IX e X). I NAO infatti bloccano singoli fattori della coagulazione: Apixaban e Rivaroxaban bloccano il fattore X attivato; Dabigatran blocca la trombina (fattore II). L'opzione di utilizzarli poggia su due ordini di considerazioni: 1. rischio embolico ed emorragico; 2. controindicazioni o mancati risultati ottenuti o ottenibili con gli anticoagulanti tradizionali. La valutazione del rischio embolico ed emorragico si avvale oggi della disponibilità di scale di stratificazione del rischio che vanno sotto il nome di CHA2DS2-Vasc e HAS-BLED rispettivamente (entrambe sono consultabili sul nostro sito). Il trattamento va instaurato quando il CHA2DS2-Vasc score è 2, qualora il rischio emorragico non sia tale da sconsigliarne l'impiego. Le controindicazioni sono: Gravidanza e allattamento; Ipersensibilità documentata al primcipio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti; Emorragie clinicamente significative in atto; Condizioni di rischio significativo di sanguinamento maggiore (ulcera gastrica in corso o recente, 1

2 neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente trauma spinale o cerebrale, intervento chirurgico cerebrale, spinale, oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale); Patologie epatiche attive associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente signidicativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C; Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, tranne nel caso di cambiamento di terapia o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie a mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso. Quando preferire i vecchi anticoagulanti? 1. nella fibrillazione atriale valvolare o in presenza di protesi valvolare meccanica; 2. nei pazienti già in trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) che hanno un livello accettabile di anticoagulazione, esprimibile con il cosiddetto TTR (Time in Therapeutic Range), inteso o come tempo in range terapeutico dell'inr, considerato buono se >60% negli ultimi 6 mesi, oppure come percentuale dei controlli in range, buona se >50%; 3. nei pazienti in doppia antiaggregazione; 4. nei pazientii pazienti con pregressa emorragia maggiore gastrointestinale; 5. nei pazienti in trattamento con farmaci che interferiscono con i NAO (vedi); 6. nei pazienti per i quali sia prevedibile una scarsa compliance; 7. nei pazienti con più di 80 anni (mancano studi conclusivi a riguardo). Quando proporre i NAO? 1. Nei pazienti in trattamento con AVK e scarso livello di anticoagulazione (espresso attraverso il TTR) o con oggettive difficoltà organizzative ad eseguire correttamente l'inr; 2

3 2. Nei pazienti a rischio elevato di assumere farmaci che interferiscono con gli AVK; 3. Nei pazienti con pregressa emorragia intracranica o condizioni di elevato rischio di sanguinamento intracranico (micro sanguinamenti alla RMN) e che comunque richiedono una terapia anticoagulante per l'alto rischio embolico. Quando non proporli? 1. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (VFG < 30 ml/m'); 2. Nei pazienti con Fibrillazione atriale valvolare o protesi valvolare meccanica; 3. Nei pazienti per i quali si preveda una scarsa aderenza al trattamento. Vantaggi dei NAO rispetto agli AVK Rapida insorgenza d'azione: picco in 1-4 ore, contro 3-6 giorni degli AVK; Non necessità di monitoraggio; Breve emivita: 7-15 ore contro 40, con indubbio vantaggio in caso di emorragia e di intervento chirurgico (non necessaria la terapia ponte ); Via di eliminazione: renale per l'80% nel caso del dabigatran, 27% renale per apixaban e 33% per rivaroxaban, cosa che consente una scelta consapevole in presenza di comorbilità; Minor incidenza di emorragie maggiori. Limiti L'emivita breve può essere pericolosa in caso di scarsa compliance; La non necessità di monitoraggio potrebbe favorire una scarsa compliance; Non sono attualmente disponibili test di coagulazione specifici; Non sono disponibili antidoti; 3

4 Aumento del rischio emorragico in caso di insorgenza di insufficienza renale ed epatica (per dabigatran si raccomanda valutazione della funzione renale prima di iniziare il trattamento e poi ogni 6 mesi); Costo più elevato: per gli AVK è stimato un costo complessivo della terapia di circa 190 Euro per paziente per anno, mentre per i NAO si sale a circa 800 Euro. Dosaggi ed errori nell'assunzione Dabigatran (capsule da 110 e 150 mg): dose standard 150 mg x 2 Rivaroxaban (compresse da 20 e 15 mg): dose standard 20 mg/die Apixaban (compresse da 2,5 e 5 mg): dose standard 5 mg x 2 Nel paziente con insufficienza renale cronica va considerato che il dabigatran viene eliminato in massima parte per via renale, mentre gli altri nuovi anticoagulanti hanno un'eliminazione renale che va dal 25 al 50%. Per tale motivo il dabigatran si può usare con clearance della creatinina 30 ml/min, apixaban e rivaroxaban per valori 15 ml/min. Le dosi variano a seconda del valore di creatinina clearance: - dabigatran: 110 mg x 2/die con valori < 50 ml/min; - apixaban: 2,5 mg x 2/die con valori < 30 ml/min; - rivaroxaban: 15 mg/die con valori < 50 ml/min. Nei pazienti in dialisi viene consigliato il warfarin, non essendovi per ora dati sui NAO. Nel caso di dimenticanza di una dose, questa può essere assunta se è trascorso metà del tempo che intercorre tra due dosi, altrimenti va saltata. Se il paziente, per errore, dovesse assumere due dosi, la successiva va saltata. Se si sospetta o vi è stato un sovradosaggio, si consiglia il carbone attivo per ridurre l'assorbimento del farmaco. Controlli prima e durante la terapia Quali esami chiedere prima di iniziare la terapia? - emocromo: 4

5 - funzionalità renale ed epatica. Dopo un mese si può fare una valutazione clinica, volta a valutare: - la compliance; - la comparsa di eventi trombotici/emorragici e di effetti collaterali; - l'eventuale assunzione di farmaci OTC che potrebbero interferire con l'anticoagulante; Una volta l'anno è opportuno controllare la funzionalità renale/epatica e l'emocromo (per il Dabigatran si raccomanda un controllo della funzionalità renale ogni sei mesi). Per i pazienti con insufficienza renale cronica, la funzione renale va controllata semestralmente per valori di clearance della creatinina compresi tra 30 e 60 ml/m' e trimestralmente per valori inferiori. Anche negli anziani (oltre i 75 anni) la funzionalità renale va controllata ogni 6 mesi. Un controllo è consigliato anche in corso di una malattia acuta. Modalità di sospensione in caso di intervento chirurgico In caso di intervento chirurgico urgente l'anticoagulante va sospeso subito. In caso di intervento programmato, va considerato il rischio di sanguinamento: - In caso di intervento chirurgico con basso rischio emorragico (estrazione dentaria, cataratta e glaucoma, endoscopie, biopsie prostatiche, coronarografia, ablazione transcatetere, impianto di pacemaker) sospensione 24 ore prima della procedura (con dabigatran 36 ore se VFG <80 ml/m', 48 ore se VFG <50 ml/m'; con apixaban e rivaroxaban 36 ore se VFG tra 15 e 30 ml/m'). Il farmaco può essere ripreso dopo 6-8 ore dal termine della procedura. - In caso di intervento chirurgico con elevato rischio emorragico (anestesia epidurale, puntura lombare, polipectomia endoscopica, chirurgia toraco-addominale, chirurgia ortopedica maggiore, biopsia epatica e renale, resezione prostatica trans-uretrale) va discusso il singolo caso, non essendo possibile, allo stato attuale, formulare una linea guida condivisa (si stima che la sospensione debba oscillare tra i 2 e i 5 giorni precedenti l'intervento). Non viene considerata la terapia ponte con eparina, non essendovi studi a riguardo. Se vi è rischio di tromboembolismo venoso (ad esempio interventi che comportano immobilizzazione), è opportuno somministrare un'eparina a basso peso molecolare dopo circa 8 ore dall'intervento e iniziare l'anticoagulante dopo 2-3 giorni. Nel paziente in fibrillazione atriale in previsione di cardioversione, l'anticoagulante va prescritto almeno 3 settimane prima della procedura e continuato per almeno un mese dopo. E' raccomandata l'esecuzione di un ecocardiogramma trans-esofageo per escludere la 5

6 presenza di trombi intracavitari. Passaggio da un anticoagulante ad un altro Nel paziente in terapia con warfarin si sospende il warfarin e si inizia il dabigatran o l'apixaban non appena l'inr è inferiore a 2, il rivaroxaban non appena è inferiore a 3. Nel caso opposto (paziente in terapia con NAO), il warfarin va somministrato 3 giorni ( 2 giorni se clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/m') prima della sospensione della terapia precedente: in pratica si somministrano sia warfarin che NAO per 3 giorni (2 se insufficienza renale) e poi si sospende il NAO. Nel caso di passaggio a NAO dall'eparina o dal fondaparinux, il NAO va dato 2 ore prima dell'ultima dose di eparina o fondaparinux. Nel caso di passaggio da NAO ad eparina o fondaparinux, questi ultimi vanno assunti 24 ore dopo l'ultima dose del farmaco che si vuol sospendere. Ovviamente durante il passaggio da un regime all'altro è opportuno controllare frequentemente l'inr. Interazioni farmacologiche Inibitori della glicoproteina-p e del CYP3A4: possono aumentare i livelli ematici dell'anticoagulante. Rientrano nel gruppo l'amiodarone, il verapamil, il ketoconazolo, l'itraconazolo, la claritromicina, la ciclosporina); Induttori della glicoproteina-p e del CYP3A4: possono diminuire i livelli ematici. Rientrano in questo gruppo il desametasone, la carbamazepina, il fenobarbital, la rifampicina; Antiinfiammatori e antiaggreganti piastrinici: aumentano il rischio di sanguinamento. Fanno parte di questo gruppo l'asa, le eparine, la ticlopidina, i FANS. Trattandosi comunque di un argomento ancora oggetto di studio, è buona norma, in caso di politerapia, consultare sempre la scheda tecnica dell'anticoagulante. Modalità di prescrizione La prescrizione dei NAO è per ora limitata ad alcune categorie di specialisti (cardiologi, neurologi, ematologi, internisti) con un piano terapeutico on-line da rinnovarsi annualmente. Il MMG in questa fase si limita ad individuare i pazienti candidabili da proporre per la terapia con i NAO (vedi proposta di schema di invio allo specialista). 6

7 Paziente oncologico I pazienti con neoplasia in fase attiva sono stati esclusi dagli studi con i NAO, dunque se uno di essi fosse in fibrillazione atriale è opportuno optare per l'eparina oppure per il warfarin. Nel caso di un paziente già trattato con NAO, nel quale si ponga diagnosi di neoplasia, la terapia può essere continuata (riduzioni di dose o sospensione vanno presi in considerazione se concomita una terapia soppressiva dell'attività midollare), con l'avvertenza di un monitoraggio attento dell'emocromo e della funzionalità renale/epatica. 7