Terapia antitrombotica nelle SCA

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1 Centro Cuore Morgagni PEDARA - CT Terapia antitrombotica nelle SCA Dr. N. Messineo

2 La placca vulnerabile: elemento chiave nella fisiopatologia delle SCA Placca con stenosi non necessariamente severa Core lipidico bene rappresentato Cappuccio fibrotico sottile

3 Sindrome coronarica acuta Erosione dell endotelio endotelio Rottura del cappuccio fibroso

4 Dolore toracico Sindrome coronarica acuta No ST Elevation NSTEMI ST Elevation Angina instabile Infarto miocardico IMA non Q IMA Q

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6 TERAPIA ANTIPIASTRINICA Aspirina Tienopiridine Inibitori 2B/3A Ticlopidina Clopidogrel Tirofiban Abciximab Eptifibatide (Aggrastat) (Reopro) (Integrilin)

7 Farmaci antiaggreganti: aspirina Aspirina - meccanismo Acetila in modo irreversibile la cicloossigenasi Inibizione permane per ~10 giorni (emivita piastrinica) Aspirina - limiti Non inibisce l aggregazione l indotta da agenti che non utilizzano il metabolismo dell AA Ipersensibilità e resistenza Sanguinamenti gastrointestinali

8 Farmaci antiaggreganti: aspirina Classe I La terapia antiaggregante deve essere somministrata prontamente. L aspirina costituisce il farmaco di prima scelta, deve essere somministrata il prima possibile rispetto all inizio dei sintomi e deve essere assunta indefinitamente. (Livello di evidenza: A) Dose iniziale: 160 mg (livello di evidenza A) mg (livello di evidenza B), seguita da mg al giorno per via parenterale o enterale.

9 Farmaci antiaggreganti: Tienopiridine Ticlopidina e Clopidogrel Inibiscono in modo irreversibile e selettivo il P2Y, recettore piastrinico per l ADP Sono profarmaci (latenza d azione anche di più giorni)

10 Farmaci antiaggreganti: Tienopiridine Ticlopidina: indicazioni Prevenzione secondaria a lungo termine di eventi cardiovascolari in alternativa all ASA in caso di intolleranza a quest ultima Prevenzione di occlusione di by-pass e stent Ticlopidina: effetti collaterali Disturbi gastrointestinali Neutropenia 2,8% Neutropenia grave 0,8% Porpora trombotica trombocitopenica rara ma potenzialmente letale

11 Clopidogrel: Indicazaioni IMA recente,, stroke recente, arteriopatia periferica In questi Paz. il PLAVIX ha mostrato di ridurre la frequenza di nuovo stroke ischemico, nuovo IMA ed altre cause di morte vascolare. Sindrome coronarica acuta Nei pazienti con angina instabile/ed IMA non Q (sia( quelli trattati con solo terapia medica che in quelli sottoposti a PCI con o senza stenting,, e BAC) il PLAVIX ha mostrato di ridurre la frequenza di morte cardiovascolare,, IMA, stroke e di angina refrattaria 1. Clopidogrel Prescribing Information, US, January, 2003.

12 Farmaci antiaggreganti: Tienopiridine Clopidogrel: indicazioni In aggiunta all ASA nelle SCA non STE Prevenzione di occlusione di by-pass e stent Clopidogrel: effetti collaterali Disturbi gastrointestinali Disturbi della crasi ematica Sanguinamenti

13 Meccanismo d azione delle GP 2B-3A

14 Inibitori glicoprotenie 2/B 3/A differenze tra i vari farmaci Abciximab: anticorpo monoclonale diretto contro il complesso glicoproteico GP IIbIIIa Emivita breve ma forte legame con il recettore (settimane). Aggregazione piastrinica torna alla normalità dopo ore Eptifibatide: Antagonista peptidico della sequenza RGD del fibrinogeno. Azione rapida (5 min) - Emivita 2-3 h Recupero completo dell aggregazione a 4 h Fibani: Composti non peptiditici che inibiscono in modo competitivo il complesso GP IIbIIIa. Azione rapida (5 min) - Emivita 2-3 h Recupero completo dell aggregazione 4 h

15 Inibitori glicoproteine 2/B 3/A indicazioni delle linee guida IMA STE Class IIa E ragionevole iniziare il trattamento con abciximab precocemente prima di PCI primaria (con o senza stenting) in pazienti con STEMI. (Livello di evidenza: B) Class IIb La terapia con tirofiban o eptifibatide può essere considereta prima di PCI nei pazienti con STEMI. (Livello di evidenza: C)

16 Inibitori glicoproteine 2/B 3/A indicazioni secondo le linee guida SCA NSTE L Abciximab, in aggiunta ad ASA ed eparina, è indicato nei Paz.. in cui è stata pianificata una strategia invasiva nelle prime 24 ore e può essere somministrato poco prima della PCI. Classe I livello di evidenza A L Abiciximab non è indicato nei Paz.. non avviati ad una strategia invasiva. Classe III livello di evidenza A.

17 Inibitori glicoproteine 2/B 3/A indicazioni secondo le linee guida SCA NSTE Class IIa Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA ed Eparina, sono indicati, nei Paz. ad alto rischio che NON seguono una strategia invasiva (Livello di evidenza: A) Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA, Eparina e Clopidogrel, sono indicati, nei Paz. che seguono una strategia invasiva (Level of Evidence: B) Classe IIB Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA, Eparina, sono indicati, nei Paz. che non sono ad alto rischio e che NON seguono una strategia invasiva (Livello di evidenza: A)

18 Stratificazione del rischio nelle SCA NSTE Linee guida ESC Pazienti giudicati ad alto rischio di progressione a IM o morte Rischio acuto Marker clinici Età Anamnesi positiva per precedente IM, BAC, diabete, scompenso, ipertensione Marker biochimici PCR, fibrinogeno, IL-6, BNP Marker angiografici Estensione della malattia coronarica Placca ulcerata

19 Stratificazione del rischio nelle SCA NSTE Linee guida ESC Pazienti giudicati ad alto rischio di progessione a IM o morte Rischio acuto Alterazioni dinamiche del tratto ST Aumento troponina Paziente con ischemia ricorrente Dolore toracico ricorrente Angina post-ima Instabilità emodinamica Aritmie maggiori Diabete

20 TIMI Risk Score UA/NSTEMI Rischio di morte o di IMA a 14 giorni Età > 65 a. > 3 Fattori di rischio CV Stenosi coronarica > 50 % Modifiche ST > 2 episodi di angina < 24 h ASA nei precedenti 7 giorni Troponina positiva Punteggio Timi Risk Probabilità di eventi 0-1 3% 2 3% 3 5% 4 7% 5 12% %

21 Precauzioni nell uso degli anti 2B/3A Piastrinopenia: : evento molto grave specie in corso di terapia con abciximab. Necessita di monitoraggio della conta piastrinica a ore. Interrompere l infusione se piastrine < IRC se grave controndicazione,, se moderata ridurre i dosaggi

22 Terapia antitrombotica nelle sindromi coronariche acute Eparine non frazionate (ENF) 1. Eparina sodica 5000 U/ml uso ev 2. Eparina calcica (Calciparina 0,2 ml (5000 U) 0,5 ml ( U) Eparine a basso peso molecolare (EBPM) 1. Enoxaparina (Clexane U) 2. Dalteparina (Fragmin UI axa) 3. Nadroparina (Fraxiparina - Seleparina 0,3 0,4 0,6-0,8 1 ml) 4. Reviparina (Clivarina 1750 U U 6300 U) 5. Bemiparina (Ivor U) 6. Parnaparina (Fluxum U)

23 Meccanismo di azione delle eparine Legame con antitrombina III Accelerazione dell azione dell antitrombina III Inattivazione del fattore IIa (trombina) (Azione anticoagulante) Inattivazione fattore IXa e fattore Xa (Azione antitrombotica) Nessuna azione litica sul trombo già formato

24 Meccanismo di azione dell eparina non frazionata

25 Meccanismo di azione dell eparina a basso peso molecolare

26 Principali differenze tra ENF e EBPM Caratteristiche ENF EBPM Peso molecolare Unità saccaridiche 40/50 13/22 Attività antixa/antiiia antiiia 1/1 2-4/12 Legame proteine plasm.. marcato minimo o nullo Legame con l endotelio l marcato minimo o nullo Interazione funzione piastrinica Monitoraggio aptt necessario non necessario Prevedibilità dell effetto effetto no si Antidoto protamina ++ +

27 Principali differenze tra ENF e EBPM Nuove Eparine: vantaggi Manegevolezza Maggiore prevedibilità dell azione terapeutica Minore incidenza di piastrinopenia Rispetto all UFH maggiore efficacia senza maggiore incidenza di sanguinamenti dimostrato nel trattamento delle SCA non STE e del TEV

28 STEMI Linee guida ACC/AHA Terapia eparinica in associazione alla terapia riperfusiva Classe I 1. I Pazienti che vengono avviati a rivascolarizzazione percutanea o chirurgica dovrebbero ricevere ENF. (Level of Evidence: C) 2. ENF dovrebbe essere somministrata per via venosa ai Pazienti sottoposti a terapia riperfusiva con alteplase, reteplase, o tenecteplase con le seguenti dosi: bolo di 60 U/kg (massimo 4000 U) seguiti da infusione di 12 U/kg/hr (massimo 1000 U) mentenendo aptt volte il controllo (da 50 a 70 sec). (Level of Evidence: C) 3. ENF dovrebbe essere somministrata a pazienti trattati con fibrinolitici non selettivi (streptokinasi, urokinasi) e che hanno un alto rischio di emboli sistemici (IMA anteriore esteso, fibrillazione atriale, pregressi emboli, trombosi LV). (Level of Evidence: B) 4. La conta piastrinica deve essere monitorata ogni giorno nei pazienti che ricevono UFH. (Level of Evidence: C) Class IIb E ragionevole somministrare UFH e.v. ai Pazienti che sono stati riperfusi con streptokinase. (Level of Evidence: B)

29 STEMI Linee guida ACC/AHA Eparine a basso peso molecolare Class IIb L uso di EBPM può essere considerato una accettabile alternativa all ENF nei pazienti di età inferiore a 75 anni trattati con fibrinolitici, dopo aver escluso significativa insufficienza renale (creatinina > 2.5 mg/dl nell uomo o > 2.0 mg/dl nelle donne). Enoxaparina (30 mg IV bolus seguita da 1.0 mg/kg SC ogni 12 ore fino alla dimissione) in combinazione con dose piena di tenecteplase (Levello di Evidenza: B) Class III 1. EBPM non dovrebbero essere usate come alternativa all ENF in pazienti oltre 75 anni trattati con trombolisi. (Levello di Evidenza: B) 2. EBPM non dovrebbero essere usate come alternativa all ENF in pazienti < 75 anni trattati con trombolisi che hanno significativa disfunzione renale (Levello di Evidenza: B)

30 Classe I ENF e.v (bolo di 60 U/kg, max U IV; infusione di 12 U/kg/h, max U/h) o EBPM dovrebbero essere usate nei pazienti dopo IMA che sono ad alto rischio di embolia sistemica (IMA anteriore esteso, AF, precedenti embolie, trombo in VS, shock cardiogeno). (Level of Evidence: C) Classe IIa E ragionevole trattare i Pazienti con STEMI, non avviati a terapia riperfusiva e che non hanno controindicazioni agli anticoagulanti, con UFH or con LMWH per almeno 48 ore. Nei pazienti che hanno condizioni cliniche che necessitano di prolungato allettamento è ragionevole che il trattamento vada continuato fino alla completa mobilizzazione. (Level of Evidence: C) Classe IIb STEMI Linee guida ACC/AHA Eparine in assenza di terapia riperfusiva La profilassi DVT con LMWH or con UFH s.c. ( U x 2) fino alla completa mobilizzazione può essere utile ma l efficacia di questa strategia non è stata completamente dimostrata in quest era di uso sistematico di aspirina e di precoce mobilizzazione. (Level of Evidence: C)

31 Eparine e SCA senza ST sopra Linee guida ESC Le LMWH rispetto al placebo determinano una riduzione a breve termine e a lungo termine dei sintomi ischemici e dell endpoint composito di morte/ami (livello di evidenza A) Le LMWH rispetto l UFH determinano un riduzione dell endpoint composito di morte/ami senza un incremento degli effetti collaterali (sanguinamento) (livello di evidenza A)

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33 Enoxaparin vs Unfractionated Heparin in ACS Meta-Analysis: No Pre-Treatment Trial INTERACT ESSENCE TIMI-11B A to Z SYNERGY Death/MI at 30 Days Risk Ratio & 95% CI Favors Enoxaparin Favors UFH

34 EPARINE in SCA non STE linee guida ESC Riduzione a breve termine di ischemia Prevenzione a breve termine di morte/ima Mantenimento dei benefici iniziali Prevenzione a lungo termine di morte/ima Raccomada zione UFH C B - - I LMWH A A A C I

35 Effetti indesiderati delle eparine Sanguinamenti minori Sanguinamenti maggiori Piastrinopenia Necrosi cutanee nel sito di iniezione Reazioni allergiche Aumento delle transaminasi Osteoporosi

36 Piastrinopenia da Eparine

37 COME FARE LA DIAGNOSI? Emocromo + PTT, INR, D-dimero, ATIII, fibrinogeno e striscio di sangue periferico. Test antigenici per la ricerca di anticorpi anti complesso eparina-fp4

38 Conclusioni La trombosi intracoronarica è la causa principale delle SCA La combinazione di terapia antiaggregante ed antitrombotica permette di ridurre la mortalità ed il numero di eventi cardiovascolari I migliori risultati si ottengono quando la terapia medica è associata ad una strategia invasiva È auspicabile che la ricerca fornisca dei farmaci che abbiano un miglior profilo di tollerabilità e di sicurezza