Le E.B.P.M. e la loro prescrivibilità

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1 La Terapia Anticoagulante tra passato, presente e futuro Le E.B.P.M. e la loro prescrivibilità Massimo Marci U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale San Giovanni Evangelista - Tivoli A.S.L. Roma G Tivoli Terme, 11 aprile 2015

2 Covegno Nazionale «La terapia anticoagulante tra passato, presente e futuro» Tivoli Terme: Hotel Duca D Este, 11 aprile 2015 Il sottoscritto Dott. Massimo Marci ai sensi dell art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario.

3 Appropriatezza In ambito farmacologico, l appropriatezza prescrittiva dei farmaci si verifica quando essi sono prescritti per patologie per le quali esiste l'indicazione terapeutica nella scheda tecnica. L'utilizzo del farmaco in casi, dosaggi e modalità di somministrazione non indicati prende il nome di Off-Label. L indicazione in scheda tecnica vuol dire che quel farmaco è stato studiato, in quelle particolari indicazioni terapeutiche per le quali ha ottenuto il riconoscimento della comunità scientifica e quindi l'immissione in commercio attraverso le agenzie nazionali o comunitarie del farmaco, come FDA, EMA e AIFA.

4 Eparina non frazionata Pietra miliare nella gestione delle malattie tromboemboliche E somministrata per via endovenosa Il grado di scoagulazione è indicato con l aptt Antidoto: solfato di protamina

5 Cascata coagulativa Via intrinseca (contatto superficie) Via estrinseca (danno tissutale) XII XIIa Fattore tissutale XI XIa IX IXa VIIa VII VIII VIIIa X Xa ENF V Va II IIa Trombina Fibrinogeno Fibrina

6 Eparina non frazionata Indicazioni in scheda tecnica Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa.

7 Eparina calcica Indicazioni in scheda tecnica Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa. Stesse caratteristiche della ENF ma con emivita più lunga

8 Dall eparina alle EBPM Hirsh J. Chest 2008; 133: 141S

9 Cascata coagulativa Via intrinseca (contatto superficie) Via estrinseca (danno tissutale) XII XIIa Fattore tissutale XI XIa IX IXa VIIa VII VIII VIIIa X Xa EBPM V Va II IIa Trombina Wood AJJ. N Engl J Med 1997;337:688 Fibrinogeno Fibrina

10 Dall ENF alle EBPM Miscele eterogenee di polisaccaridi lineari solforati (PM ) Hanno un azione prevalente sul fattore Xa Ottenute da eparina tramite processo di depolimerizzazione EBPM disponibili in Italia: Bemiparina, Dalteparina, Enoxaparina, Nadroparina, Parnaparina, Reviparina Altre EBPM non disponibili in Italia: Ardeparina, Certoparina, Tinzaparina

11 Eparine a basso peso molecolare ( EBPM ) Sono somministrate per via sottocutanea. Hanno un emivita più lunga rispetto all eparina non frazionata. Non necessitano di monitoraggio dell aptt.

12 EBPM versus ENF Migliore biodisponibilità. Attività più prevedibile con correlazione lineare tra dosi somministrate e livelli plasmatici. Un emivita più lunga che ne permette la somministrazione giornaliera singola o duplice. Minore tendenza ad inibire l aggregazione piastrinica e quindi minor rischio di causare emorragie.

13 EBPM vs ENF ENF EBPM Attività anti-f-xa Elevata Elevata Attività anti-f-iia Elevata Bassa Biodisponibilità Bassa Elevata Emivita plasmatica Breve Lunga Relazione dose-risposta Poco prevedibile Prevedibile Legame a proteine plasmatiche Elevata Bassa Legame a endotelio e cellule ematiche Elevata Bassa Necessità di monitoraggio terapeutico Sì No

14 EBPM vs eparina NF: eventi avversi EVENTI AVVERSI POTENZIALMENTE GRAVI Emorragia Anafilassi Trombocitopenia di tipo II (meccanismo immunitario) o eparino-indotta (HIT) EVENTI AVVERSI GENERALMENTE MODERATI-LIEVI Trombocitopenia di tipo I (meccanismo non immunitario) Osteoporosi Reazioni cutanee (orticaria, necrosi) Disfunzione epatica (aumento transaminasi) Eosinofilia Alopecia Rischio generalmente più basso con EBPM rispetto a ENF Gouin-Thibault I, et al. Drug Safety 2005;28:333

15 EBPM: farmacocinetica clinica (1) Assorbimento Rapido e completo per via s.c. Relazione lineare fra dose e assorbimento Elevata: (>90%) (scarsa interazione con endotelio e proteine plasmatiche). Biodisponibilità Picco di attività anti Xa a 3-4 ore, con rapporto lineare rispetto alla dose. Attività anti-iia rilevabile solo dopo somministrazione di alte dosi, con un emivita di eliminazione molto più rapida rispetto all attività anti-xa.

16 EBPM: farmacocinetica clinica (2) Emivita: 2,5-4,5 ore Emivita ed eliminazione Limitata biotrasformazione epatica (depolimerizzazione e desolfatazione) Escrezione a livello renale, prevalentemente come farmaco immodificato (escrezione renale non saturabile) Durata d azione Particolarmente protratta. Si rileva attività anti-xa anche a 24 ore dalla somministrazione

17 Prestare attenzione alla terapia con EBPM Studi clinici hanno generalmente escluso diverse tipologie di pazienti: insufficienza renale severa con Cl/cre < 30 ml/min grandi obesi grave sottopeso grande vecchio

18 Monitoraggio attività anticoagulante EBPM L utilizzo di un monitoraggio di laboratorio mediante il dosaggio dell attività anti Xa non è ritenuto necessario; non è stata evidenziata una correlazione tra attività anti-xa ed eventi avversi come il sanguinamento e la retrombosi. Hirsh J and Raschke R. Chest 2004; 126: 188S 203S

19 EBPM e schede tecniche Consultando la scheda tecnica delle varie EBPM in commercio in Italia, si evidenziano notevoli differenze. Le EBPM sono tutte uguali dal punto di vista clinico o esistono differenze? Perché le EBPM hanno indicazioni così diverse tra di loro, spesso in disaccordo con i dati della letteratura?

20 Indicazioni EBPM e schede tecniche Per le diverse EBPM, esistono differenze anche rilevanti sia nelle indicazioni registrate in scheda tecnica sia nella posologia. Non è possibile estendere le indicazioni cliniche di una molecola all intera classe.

21 Indicazioni delle ENF e delle EBPM approvate in Italia Prevenzione eventi acuti in PTCA Profilassi della TVP in CH Generale E.N.F Bemiparina Enoxaparina Parnaparina Reviparina Nadroparina Dalteparina X X X X X X X X Profilassi della TVP X X X X X X X in Ortopedia Profilassi TVP in X X X X paz. non chirurgici Terapia della TVP X X X X X X X Terapia della E.P. X X X Angina instabile e/o IM non Q + ASA Angina instabile e IM non Q Prev. coagulazione in emodialisi X X X X X X X X

22 Eterogeneità delle EBPM ETEROGENEITÀ MOLECOLARE ETEROGENEITÀ FARMACOLOGICA ETEROGENEITÀ CLINICA? Equivalenza terapeutica?

23 Caratteristiche EBPM nella I.R. *Bemiparina: non vi sono dati sufficienti a raccomandare un aggiustamento del dosaggio. *Dalteparina: non vi sono indicazioni specifiche in scheda tecnica. *Enoxaparina: aggiustamento della dose non raccomandato ma necessario attento monitoraggio. *Nadroparina: ridurre il dosaggio in misura variabile dal 25% al 33%. *Parnaparina: utilizzare con cautela in caso di insufficienza renale. *Reviparina: utilizzare con precauzione in caso di I.R. 23

24 TEV ed età TVP EP!!! Stein PD Arch Intern Med 2004

25 TVP + EP = MTEV

26 Le patologie internistiche come fattore di rischio di TEV Scompenso cardiaco 14,6 Insufficienza respiratoria 13,1 Patologia infettiva 15,5 Infezione + insuff. respiratoria 16,5 Patologia reumatica 20, Incidenza di TEV (%)

27 Raccomandazioni ACCP per pazienti con patologie mediche acute *Per i pazienti con patologie mediche acute ammessi in ospedale e aumentato rischio di trombosi, si raccomanda la profilassi con: * EBPM [Grado 1B] * ENF a basso dosaggio [Grado 1B] * Fondaparinux [Grado 1B] Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Kearon C et al. Chest 2012; 141 Suppl 2: e419s-e494s

28 Raccomandazioni ACCP per pazienti con patologie mediche acute *Per i pazienti con patologie mediche acute ammessi in ospedale e basso rischio di trombosi, non si raccomanda la profilassi farmacologica o meccanica [Grado 1B] *Per i pazienti con patologie mediche acute ammessi in ospedale con sanguinamento attivo o a elevato rischio emorragico non si raccomanda la profilassi [Grado 1B] Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Kearon C et al. Chest 2012; 141 Suppl 2: e419s-e494s

29 Score di rischio ASL Roma/G Ospedale San Giovanni Evangelista - Tivoli U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Direttore: Dott. Massimo Marci NOME. COGNOME. LETTO N. PADUA PREDICTION SCORE FATTORE DI RISCHIO PUNTEGGIO Cancro attivo * 3 TEV precedente ** 3 Ipomobilità *** 3 Trombofilia nota**** 3 Trauma e/o chirurgia recente (< 1 mese) 2 ETA 70 anni 1 Insufficienza cardiaca e/o respiratoria 1 Sindrome coronarica acuta o Stroke 1 Infezione acuta e/o Patologia reumatica 1 Obesità (BMI ³ > 30) 1 Trattamento ormonale in atto 1 SCORE TOTALE < 4 BASSO RISCHIO DI TEV 4ALTO RISCHIO DI TEV * metastasi locali o distanti e/o CT o RT effettuata negli ultimi 6 mesi ** escluse le trombosi venose superficiali *** allettamento o possibilità di accedere solo al bagno (per le limitazioni della patologia che per ordine medico) per almeno 3 giorni **** difetti di ATIII, Proteina C o S, Fattore V Leiden, Variante protrombinica 20210, LAC/APA Bibliografia: Barbar S., Noventa F., Rossetto V. et al. J Thromb Haemost. 2010; 8:

30 Score di rischio IMPROVE SCORE Calcolo del rischio di sanguinamento POINTS Insufficienza renale moderata, GFR vs 60 ml/min/m 2 1 Uomo verso donna 1 Età, anni verso < 40 anni 1.5 Cancro attivo 2 Patologia reumatica 2 Catetere venoso centrale 2 Ricovero in Unità di Terapia Intensiva/Critica 2.5 Insufficienza renale grave, GFR <30 vs 60 ml/min/m Insufficienza epatica (INR > 1.5) 2.5 Età, 85 anni verso < 40 anni 3.5 Conta piastrinica <50 x 10 9 cells/l 4 Sanguinamento nei 3 mesi precedenti il ricovero 4 Ulcera gastroduodenale attiva 4.5 SCORE TOTALE < 7 BASSO RISCHIO DI SANGUINAMENTO >7 ALTO RISCHIO DI SANGUINAMENTO Bibliografia: Decousus H. et al. C 2011; 139: Filtrato Glomerulare Formula MDRD abbreviata: 186 x (Cr) x (età) x (0.742 se donna) x (1.210 se razza negra) Il calcolo è complesso e richiede un supporto informatico. Accuratezza paragonabile alla Equation 7 nelle persone con età < 65 anni 30

31 Categorie di rischio e profilassi Azienda USL 8 Arezzo

32 Dalte 5000 U Enoxa 4000 U Parna 4250 U Revi 4200 U Bemi 5000 U Nadro 3800 U

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34 EBPM: equivalenza terapeutica? (1) Le differenze nel peso molecolare e nell attività anticoagulante osservate fra le diverse EBPM in vitro sono probabilmente di minor rilevanza in vivo Le attività anticoagulanti dei vari prodotti sono probabilmente molto più simili di quanto potremmo attenderci dalle loro proprietà in vitro Baglin et al, Br J Haematol. 2006; 133: 19-34

35 EBPM: equivalenza terapeutica? (2) Scarsa disponibilità di studi clinici comparativi diretti tra EBPM. Differenti caratteristiche dei pazienti arruolati negli studi clinici. Revisioni di dati clinici pubblicati: conclusioni discordanti.

36 Per la scelta del regime terapeutico ci si deve basare: sulla stratificazione del rischio per il TEV, riferendosi a modelli semplificati come quello proposto ormai da anni dalle Linee Guida dell ACCP ( American College of Chest Physicians ); sulle indicazioni di dosaggio ottimale dell ENF e delle EBPM che varia a secondo se si tratti di un paziente a Rischio Moderato di TEV o un paziente ad Alto Rischio di TEV; sulle indicazioni di durata della terapia che variano a seconda dell intensità del rischio per le differenti patologie; nella scelta della singola molecola da utilizzare, a parità di indicazione in scheda tecnica, si deve tener conto anche dei relativi costi attuali per il SSN.

37 Indicazioni delle EBPM Molte Linee Guida di autorevoli Società Scientifiche consigliano le EBPM: profilassi e nel trattamento della TVP e EP (ACCP); profilassi del cardioembolismo in presenza di F.A. permanente (AHA-ACC, SPREAD); trattamento della microtrombosi nella CLI (SIAPAV); trattamento dissecazione vasi cerebroafferenti (SPREAD); trattamento trombosi seni venosi cerebrali (SPREAD) brinding therapy (FCSA). senza indicare il tipo di molecola, considerandole quindi come classe, ma raccomandano tuttavia che ognuna di esse sia utilizzata secondo il dosaggio indicato dalla casa produttrice.

38 Problematiche sulle indicazioni Le recenti Linee Guida dell ACCP consigliano le EBPM per il trattamento della EP non massiva senza indicare il tipo. Non esiste nessun documento in cui le EBPM abbiano indicazioni diverse tra di loro, ma sono considerate, dal punto di vista dell'efficacia clinica, come un insieme. Altra indicazione prevista da Linee Guida e Società Scientifiche (ACCP, AIAC, FCSA), ma non presente in scheda tecnica è la Bridging Therapy ovvero il passaggio temporaneo a EBPM per pazienti in TAO che devono essere sottoposti a manovre invasive. Tuttavia si tratta di un uso che attualmente non è previsto in scheda tecnica per nessuna delle EBPM, quindi la prescrizione deve essere considerata off label con tutto quello che questo comporta.

39 Conclusioni Dubbi? Tanti.! EBPM sono tutte uguali? Seguire le linee guida o le schede tecniche? Problema «off-label»! Costi!!! Aggiornamento schede tecniche

40 Spero di aver risolto qualche piccolo dubbio ma purtroppo credo di averne creati tanti altri. Grazie per l attenzione Massimo Marci U.O.C. di Medicina Interna e Geriatria Ospedale S. Giovanni Evangelista - Tivoli A.S.L. Roma G Tivoli Terme, 11 aprile 2015