PROCEDURA PER LA PREVENZIONE DELL OSTEONECROSI DELLA MASCELLA/MANDIBOLA DA BIFOSFONATI

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1 AZIENDA ASL ROMA 6 Borgo Garibaldi Albano Laziale Roma Tel Fax U.O.C. RISK MANAGEMENT Direttore Dott. V.A. Cicogna PROCEDURA PER LA PREVENZIONE DELL OSTEONECROSI DELLA MASCELLA/MANDIBOLA DA BIFOSFONATI I bifosfonati possono essere causa di osteonecrosi a carico della mascella/mandibola

2 UOC RISK MANAGEMENT PROCEDURA PER LA PREVENZIONE DELL OSTEONECROSI DELLA MASCELLA/MANDIBOLA DA BIFOSFONATI MARZO 2018 ED 1 / REV 0 Pag 18 TITOLO PREVENZIONE DELL OSTEONECROSI DELLA MASCELLA/MANDIBOLA DA BIFOSFONATI (I bifosfonati possono essere causa di osteonecrosi a carico della mascella/mandibola) DESTINATARI Tutti gli odontoiatri della ASL Roma 6 Tutti gli oncologi della ASL Roma 6 Tutti gli operatori sanitari coinvolti nel processo di cura dei pazienti oncologici sottoposti o che si sottoporranno a terapia con bifosfonati, in particolare a Medici di Medicina Generale, specialisti, infermieri, farmacisti, igienisti dentali della ASL Roma 6

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4 INDICE OBIETTIVO Pag 5 CAMPO DI APPLICAZIONE Pag 5 SIGLE E DEFINIZIONI Pag 5 PREMESSA Pag 6 INTRODUZIONE Pag 7 RAPPORTO RISCHIO BENEFICIO Pag 9 DESCRIZIONE DELLE ATTIVITA Pag 10 NOTIFICA COMPLICANZE Pag 11 MATRICE DELLE RESPONSABILITA Pag 12 FLOW CHART ATTIVITA Pag 13 DIFFUSIONE, ARCHIVIAZIONE Pag. 15 BIBLIOGRAFIA Pag 16 ALLEGATI Pag 18 4

5 OBIETTIVI Fornire indicazioni per la corretta gestione dei pazienti oncologici che devono iniziare o hanno già iniziato il trattamento con bifosfonati al fine di prevenire in particolare, il rischio di sviluppare osteonecrosi della mascella/mandibola nei pazienti sottoposti a terapia sottocutanea, orale e specialmente per via endovenosa. Aumentare la sicurezza dei pazienti, migliorare le condizioni di vita diminuendo le complicanze, a volte altamente invalidanti, derivanti dall uso dei Bifosfonati al fine di minimizzare il rischio di osteonecrosi della mascella/mandibola che rappresenta il più importante effetto indesiderato legato a tale terapia CAMPO DI APPLICAZIONE La procedura si applica in tutte le strutture ospedaliere e territoriali della ASL Roma 6 in cui vengono assistiti pazienti oncologici che hanno assunto, stanno assumendo o dovranno assumere bifosfonati. DEFINIZIONI Bifosfonati Osteonecrosi della mascella/mandibola SIPMO Farmaci derivati del pirofosfato, atti ad inibire il riassorbimento osseo. Reazione avversa farmaco-correlata, caratterizzata dalla progressiva distruzione e necrosi dell osso mandibolare e/o mascellare di soggetti esposti al trattamento con farmaci per cui sia accertato un aumentato rischio di malattia, in assenza di un pregresso trattamento radiante. Società Italiana di Patologia e Medicina Orale 5

6 PREMESSA L osteonecrosi della mascella/mandibola (ONM) da bifosfonati è una patologia ancora in fase di approfondimento. I dati riportati dalla letteratura scientifica nazionale ed internazionale indicano un incremento dei casi nell ultimo decennio. E necessario, pertanto, adottare tutte le misure idonee per prevenire e minimizzare tale effetto indesiderato. La Raccomandazione n. 10, settembre 2009 del Ministero della Salute 1, è rivolta a tutti gli operatori sanitari, si pone come supporto alla corretta gestione dei pazienti che necessitano di cure odontoiatriche e che hanno assunto, stanno assumendo o dovranno assumere bifosfonati in ambito oncologico. L osteonecrosi della mandibola è una patologia descritta per la prima volta in pazienti oncologici in terapia con bifosfonati; essa si manifesta con esposizione dell osso mandibolare (65%) e più raramente mascellare (25%), in pazienti in terapia o che hanno assunto bifosfonati negli anni precedenti 2. L esposizione di osso necrotico nel cavo orale in un paziente oncologico è stato associato per la prima volta al trattamento con bifosfonati da Marx e coll. nel Da allora sono stati riportati più di 2400 casi 4. In realtà il numero di casi accertati nella pratica clinica sembrerebbe decisamente superiore a quanto stimato 5 anche sul territorio italiano 6-7. L osteonecrosi è un evento avverso farmaco-correlato che può influenzare negativamente la qualità di vita dei pazienti affetti 8 La ragione della particolare distribuzione topografica e dei meccanismi biologici sono ancora sconosciuti; si presume che l effetto di inibizione del rimodellamento osseo dei bifosfonati, eventuali altre patologie e agenti infettivi situati a livello orale contribuirebbero con lo sviluppo dell osteonecrosi mandibolare 9. Da un ampia revisione sistematica della letteratura, comprendente 12 studi, con 2652 casi e controlli, è emerso che il rischio di sviluppare ONM in pazienti in terapia con bifosfonati è di 2,3 volte superiore rispetto a coloro che non assumono tali farmaci 10 In una revisione sistematica di 368 casi di ONM emersi tra il 1966 e il 31 gennaio 2006, la maggior parte (94%) è stata riscontrata in pazienti trattati con bifosfonati per via endovenosa 2 6

7 INTRODUZIONE I Bifosfonati (BF) sono farmaci che agiscono sul turnover osseo, principalmente attraverso un inibizione del riassorbimento osteoclastico. L utilizzo di questi farmaci è attualmente molto diffuso nel trattamento dell osteoporosi, del morbo di Paget, dell ipercalcemia e per la prevenzione di eventi scheletrici nei pazienti oncologici con localizzazioni ossee di malattia. L osteonecrosi della mascella/mandibola (ONM) da bifosfonati è una patologia associata al trattamento con questa classe di farmaci, di frequenza relativamente contenuta, ma di potenziale impatto sulla qualità di vita del paziente. I dati riportati dalla letteratura scientifica nazionale ed internazionale indicano un incremento dei casi. L incidenza complessiva dell osteonecrosi durante il trattamento con bifosfonati endovenosi varia nelle diverse casistiche da 1,6 % fino al 12 % dei casi L incidenza di ONM con l utilizzo dei bifosfonati orali (indicati nell osteoporosi) è nettamente inferiore La mandibola è più frequentemente interessata rispetto alla mascella (70 % vs 30 %). Poiché si tratta di patologia estremamente infrequente prima dell uso dei BF, essa può essere misconosciuta, diagnosticata tardivamente e quindi trattata in modo poco efficace. I fattori che si associano ad un maggiore rischio di osteonecrosi da bifosfonati sono le procedure chirurgiche invasive del cavo orale come l estrazione dentale, il posizionamento di impianti, la chirurgia periapicale e la chirurgia periodontale a carico di lesioni ossee. L impatto della prevenzione nel ridurre significativamente l incidenza di ONM nei pazienti oncologici trattati con bifosfonati è fondamentale ed è stata dimostrata l importanza sia della visita odontoiatrica di routine prima di iniziare la terapia, sia di una specifica sorveglianza durante il trattamento con tali farmaci. Inoltre, di recente sono stati descritti diversi casi di osteonecrosi delle ossa mascellari in pazienti oncologici in trattamento con farmaci a target biologico (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) in associazione o meno con aminobisfosfonati o anche con farmaci alternativi agli aminobisfofonati es. denosumab Ciò è evidenziato dalla scheda tecnica del farmaco approvata dall EMA che contiene indicazioni preventive per l ONM del tutto analoghe a quelle previste per i BF. Le attività presentate in questa procedura saranno pertanto applicate anche ai pazienti in trattamento con questi farmaci. In uno studio condotto 18 si denota come i pazienti con mieloma multiplo e carcinoma metastatico allo scheletro che assumono bifosfonati per via endovenosa siano più suscettibili a manifestare osteonecrosi della mascella. Nello specifico, la maggioranza dei casi di ONM è legata al trattamento con acido zoledronico per via endovenosa (35%) e pamidronato (31%); nei pazienti trattati con questi due farmaci il rischio di sviluppare ONM era dell 1% nel primo anno di trattamento, ma saliva al 15% a 4 anni, mentre il rischio nei trattamenti con altri bifosfonati era dello 0% durante il primo anno e solo del 5% a 4 anni 13 Sul territorio italiano dalla Rete Nazionale di Farmacovigilanza sono pervenute dal 2001 al segnalazioni di reazioni avverse correlate a bifosfonati, di cui 98 relative a manifestazione a carico dell apparato orale. L acido zoledronico si è rivelato il principio attivo maggiormente responsabile di osteonecrosi della mascella, causando 80 manifestazioni totali, di cui 60 relative ad acido zoledronico somministrato da solo e 18 in associazione con acido pamidronico 19. 7

8 Dati epidemiologici e prescrittivi della ASL Roma 6 Dall anno 2010 al 2014 sono pervenute 5 segnalazioni di reazioni avverse associate ai bifosfonati, di cui 2 segnalati come problemi dentari generici. Nel 2017 sono stati trattati nella nostra azienda 228 pazienti con bifosfonati endovena (classe ATC M05BA ed M05BA02). Dal 2015 ad oggi nessuna segnalazione di reazione avversa da bifosfonati è pervenuta all ufficio di farmacovigilanza aziendale. Aspetti clinici L osteonecrosi può rimanere asintomatica per lungo tempo e manifestarsi solo come un esposizione ossea; può inoltre verificarsi dopo mesi dall interruzione del trattamento con bifosfonati. Tipicamente, i pazienti, all inizio presentano un dolore oro-facciale, descritto come mal di denti, protesi dolente o trisma (contrattura spastica dei masseteri, muscoli della mandibola, con difficoltà o impossibilità ad aprire la bocca); in alcuni casi può essere descritto un senso di intorpidimento della mandibola o della mascella; raramente vi può essere una sinusite cronica dovuta ad una fistola oroantrale o fuoriuscita di materiale maleodorante da fistole cutanee. L aspetto clinico iniziale è quello di una perdita o di un riassorbimento osseo e successivamente si realizza un quadro di una osteonecrosi che può portare a sovra infezione batterica. Recentemente è stato dimostrato che un programma di implementazione per prevenire tale complicanza, è in grado di ridurre l incidenza di ONM; la possibilità, inoltre, che tale programma possa condurre ad una diagnosi precoce ha incrementato i casi risolvibili aumentando il tasso di guarigione. Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, i pazienti dovranno essere adeguatamente informati sui benefici della terapia e dei possibili rischi connessi, compresa la reale entità del rischio di osteonecrosi da bifosfonati; inoltre, essi dovrebbero essere sottoposti ad una visita odontoiatrica per la valutazione della salute orale, per l impostazione di un adeguato programma di prevenzione e l eventuale trattamento di patologie locali. Devono essere considerati a maggior rischio di sviluppare osteonecrosi da bifosfonati: I pazienti oncologici I pazienti con compromissione del sistema immunitario I pazienti a maggior rischio infettivo, (diabete mellito non controllato, sindrome da immunodeficienza acquisita o malattie ematologiche) I pazienti sottoposti a terapia immuno-soppressiva o corticosteroidea cronica I pazienti che fanno abuso cronico di alcool o fumo I pazienti con patologie a carico del metabolismo osseo L osteoporosi è una patologia caratterizzata da riduzione della massa ossea e da aumentata fragilità dello scheletro. I bifosfonati sono ampiamente prescritti per tale patologia. Tutti i bifosfonati che sono stati approvati per il trattamento dell osteoporosi hanno dimostrato la loro efficacia nella prevenzione delle fratture in studi di registrazione della durata da 3 a 4 anni. I bifosfonati costituiscono la terapia standard per la prevenzione e il trattamento delle metastasi ossee e delle loro complicanze, e della malattia di Paget dell osso. 8

9 Gli effetti gastrointestinali sono gli eventi avversi più comuni; occasionalmente possono verificarsi ulcerazioni esofagee e dolore osseo. L osteonecrosi della mandibola è invece un evento avverso raro ma particolarmente grave. Tutti i pazienti in terapia con bifosfonati dovrebbero rivalutare su base periodica la necessità di continuare la terapia. Per ottimizzare l efficacia dei bifosfonati nella riduzione del rischio di frattura, la decisione di continuare il trattamento deve essere basata sulla valutazione individuale dei rischi e dei benefici e sulle preferenze del paziente. I bifosfonati sono farmaci usati nella cura delle patologie associate al riassorbimento osseo come osteoporosi, mieloma multiplo, metastasi ossee, ipercalcemia e morbo di Paget. I bifosfonati sono farmaci in grado di modificare positivamente la storia naturale della malattia ossea determinando una riduzione degli eventi scheletrici e sono pertanto da considerarsi irrinunciabili nella pratica medica. In Italia, le condizioni di rischio per le quali e concessa la prescrizione di bifosfonati a carico del SSN sono definite dalle nota AIFA 42 e 79. La nota 79 prevede il trattamento farmacologico dell osteoporosi a carico del SSN per pazienti con rischio di frattura sufficientemente elevato da giustificare gli inevitabili rischi connessi a trattamenti di lungo termine. Soggetti con pregresse lesioni osteoporotiche sono quelli più a rischio di ulteriori fratture (>20% a 10 anni). La nota 79 riguarda la prescrizione di acido risendronico, acido ibandronico, acido alendronico, acido alendronico + vitamina D3 e di altri farmaci per l osteoporosi. La nota 42 afferma che la prescrizione di acido etidronico e acido clodronico a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: morbo di Paget e trattamento delle lesioni osteolitiche da metastasi ossee e del mieloma multiplo. Dal Rapporto Nazionale sull uso dei farmaci in Italia riferito all anno , il consumo di bifosfonati in dosi unitarie (DDD) per 1000 abitanti die era di 10,1, l 85% di tutti i farmaci per l osteoporosi. I principi attivi maggiormente prescritti erano acido alendronico e acido risedronico. Tra il 2001 e il 2012 vi e stato un aumento significativo del numero di persone affette da patologie a carico del sistema muscolo-scheletrico, come ad esempio l osteoporosi; la prevalenza d uso dei farmaci per il trattamento della malattia, come i bifosfonati, ha subito conseguentemente un incremento dallo 0,3% nel 2001 all 1,6% nel 2011, con un rialzo medio annuale del 18,4%. Sempre nel 2013, la spesa per i farmaci dell apparato muscolo-scheletrico si collocava al nono posto in termini di spesa farmaceutica complessiva con 1291 milioni di euro; i bifosfonati rispondevano di circa 188 milioni di euro. Le linee guida per la cura dell osteoporosi della World Health Organization e delle americane National Institutes of Health e National Osteoporosis Foundation indicano i bifosfonati come terapia di prima linea Rapporto rischio/beneficio 23 I bifosfonati sono farmaci di prima scelta utilizzati per trattare e prevenire patologie ossee di natura eterogenea. La loro provata e documentata efficacia a oggi li rende difficilmente sostituibili in determinati quadri patologici e indispensabili per migliorare la qualità di vita dei pazienti. In particolar modo nella cura dell osteoporosi, i bifosfonati si sono rivelati una valida alternativa alle terapie preesistenti, fornendo dati di maggior efficacia e manifestando genericamente effetti collaterali di più facile gestione. Nel corso degli anni sono state segnalate diverse tipologie di reazioni avverse, annoverando sia manifestazioni lievi, come malattia simil-influenzali e dolori ossei, sia gravi, come osteonecrosi della mandibola, fratture ossee, disturbi visivi e renali e problematiche a livello cardiaco. Il farmaco, la dose, la via di somministrazione e la durata della terapia sono altamente correlate alla tipologia di reazione avversa sviluppata e alla gravità della condizione patologica instaurata. 9

10 Nel 2011 il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell EMA ha eseguito una revisione dei medicinali contenenti bifosfonati a seguito dell aumento delle segnalazioni di insorgenza di fratture femorali correlate alla loro assunzione, concludendo che i benefici di tali farmaci nel trattamento e nella prevenzione delle malattie delle ossa continuano a superare i rischi, ma che un avvertenza del rischio di fratture atipiche del femore deve essere aggiunta alle informazioni del prodotto di tutti i medicinali che li contengono 24. Più recentemente, l EMA, ha completato la revisione periodica di uno dei medicinali a base di bifosfonati con un rischio noto di osteonecrosi della mandibola/mascella, l acido zoledronico (25). L Agenzia ha concluso che il rischio di osteonecrosi nella mandibola/mascella rimane molto basso, ma ha raccomandato una serie di misure per ridurre ulteriormente il rischio, tra cui un aggiornamento delle informazioni del prodotto e l introduzione di una carta di promemoria per il paziente. Il successo terapeutico non e dato solamente dall efficacia dalla molecola in se, ma anche da una serie di fattori dipendenti dal paziente. L aderenza al trattamento è uno dei punti cardine della terapia: circa il 50% dei pazienti abbandona la cura nel primo anno dall inizio del trattamento, senza ottenere alcun beneficio in termini di riduzione dell incidenza di nuove fratture ossee. Il medico prescrittore è tenuto ad interessarsi delle preferenze e delle abitudini di vita del malato, al fine di ideare una strategia terapeutica efficace dal punto di vista clinico, ma anche ben tollerata. A questo scopo la ricerca farmaceutica ha elaborato nuove proposte terapeutiche per migliorare e semplificare la gestione della terapia e ridurre l incidenza di quegli effetti collaterali la cui insorgenza e causata da un inosservanza delle corrette modalità d assunzione. DESCRIZIONE DELLE ATTIVITA 1- Pazienti che non hanno ancora iniziato il trattamento con bifosfonati Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, i pazienti, adeguatamente informati, devono effettuare una visita odontoiatrica per la valutazione della salute orale, per l impostazione di un adeguato programma di prevenzione e l eventuale trattamento di patologie locali. Il medico specialista oncologo gestisce l iter del consenso informato (informa adeguatamente il paziente, gli consegna l informativa scritta in tempo adeguato a permettergli adeguata riflessione) e indirizza tutti i malati che devono iniziare la terapia farmacologica ad una visita odontoiatrica. Nei pazienti non oncologici, se possibile, la visita odontoiatrica va effettuata sei mesi prima dell inizio della terapia. Lo specialista odontoiatra del SSN (o eventualmente l odontoiatra di fiducia del paziente) prende in carico il malato ed, in accordo con il medico specialista oncologo, identifica il trattamento terapeutico di cui necessita; se il paziente deve subire interventi chirurgici relativi al cavo orale è opportuno che la terapia con bifosfonati venga posticipata di almeno un mese e, comunque fino al completo ristabilimento della continuità della mucosa gengivale sovrastante la breccia chirurgica. Sono comunque sconsigliati interventi di implantologia orale; è necessario, inoltre, rendere meno traumatici i manufatti protesici rimovibili. 10

11 L odontoiatra sensibilizza il paziente nei confronti del potenziale effetto collaterale specifico, invitandolo anche a segnalare precocemente qualsiasi segno clinico o sintomo e a controlli periodici per un corretto mantenimento della salute orale. 2 - Pazienti che hanno già iniziato la terapia con bifosfonati Nei pazienti asintomatici che assumono bifosfonati, il medico specialista non dovrebbe far sospendere tale terapia ma, previa richiesta di ortopantomografia, indirizzare il paziente all odontoiatra, che effettuerà un attenta valutazione clinica evidenziando e trattando i problemi di salute orale. Egli potrà ricorrere a metodiche non invasive, prevedendo un monitoraggio con i controlli del caso. Nel caso di interventi chirurgici orali indispensabili per il trattamento dell'infezione e del dolore, l'odontoiatra valuta, in accordo con il medico specialista, il possibile rischio di osteonecrosi, e adotta protocolli di trattamento specifici, con la massima cura e diligenza in considerazione dei potenziali rischi iatrogeni. Anche in questo caso, saranno fondamentali il mantenimento di livelli ottimali di igiene orale e la sensibilizzazione del paziente. Il medico specialista e il medico di medicina generale devono inviare all odontoiatra il paziente che presenta segni clinici o sintomi riconducibili all insorgenza di ONM, considerato anche il possibile instaurarsi subdolo ed aspecifico della patologia. L odontoiatra effettuerà una valutazione dettagliata della situazione, provvederà ad alleviare la sintomatologia dolorosa con terapie mirate e non invasive, imposterà una eventuale terapia antibiotica ed un programma di controlli frequenti per seguire l evoluzione della lesione nonché per raggiungere e mantenere un adeguato livello di salute orale e provvederà ad eventuali indispensabili interventi chirurgici. La sospensione della terapia dovrebbe essere decisa in collaborazione tra il medico specialista e l odontoiatra, valutando attentamente, per ogni singolo paziente, i rischi e i possibili vantaggi derivanti da una eventuale sospensione della terapia con bifosfonati. Il medico specialista oncologo deve sorvegliare la salute del cavo orale del paziente, con particolare riferimento alla componente mucosale ed ossea, ed inviare all odontoiatra il paziente che presenta segni o sintomi riconducibili all eventuale insorgenza di ONM, considerato anche il possibile instaurarsi subdolo della condizione. NOTIFICA COMPLICANZE Segnalazione complicanze: In linea a quanto previsto per la segnalazione degli eventi avversi, il medico che riscontra o viene a conoscenza della comparsa di ONM da uso di bifosfonati ne deve dare comunicazione alla U.O.C. Risk Management con l apposito modulo di segnalazione evento avverso. Inoltre tutte le reazioni avverse a farmaci (ADR) vanno segnalate dal medico al Responsabile della Farmacovigilanza Aziendale utilizzando l apposita scheda AIFA. 11

12 MATRICE DELLE RESPONSABILITA ATTIVITA Odontoiatra Direttore distretto RACCOLTA DEL CONSENSO INFORMATO ALLA TERAPIA CON BIFOSFONATI RESPONSABILITA MMG C R R Oncologo Responsabil e farmacovigil anza Risk Manager INDIVIDUAZIONE PAZIENTI A RISCHIO Informa il paziente sui rischi legati ai farmaci ONMassociati INDIVIDUAZIONE PAZIENTI ASINTOMATICI IN TERAPIA INDIVIDUAZIONE PAZIENTI SINTOMATICI IN TERAPIA Avvisa il paziente della necessità di eseguire una visita odontoiatrica prima di iniziare il trattamento con farmaci ONM-associati Completa valutazione clinicoradiografica del paziente SEGNALAZIONE EVENTO AVVERSO SEGNALAZIONE AIFA DIFFUSIONE TERRITORIALE R R R R R R R R R R R R C R R R C C R R R I C C C R I R I I C R = Responsabile; C = Coinvolto; I= Informato 12

13 Flow chart Pazienti oncologici che non hanno ancora iniziato il trattamento con bifosfonati Pazienti che non hanno ancora iniziato il trattamento con bifosfonati Visita odontoiatrica + OPT (Valutazione delle condizioni di salute orale prima di iniziare il farmaco) Esame clinico e radiologico Valutazione delle condizioni dentali, parodontali SI Salute orale NO FOLLOW-UP (ogni 4 mesi) Esame clinico con eventuali RX. Valutazione delle condizioni dentali, parodontali e mucose, ed esecuzione di procedure terapeutiche se necessarie. Valutazione della congruità di eventuali protesi rimovibili presenti, e modificare ove necessario. Mantenimento dell igiene orale Procedure preventive e terapeutiche a) NON INVASIVE Igiene Fluoriprofilassi topica Terapie parodontali di supporto Conservativa Endodonzia b) INVASIVE Chirurgia dento-alveolare endodontica e parodontale INDICATE Procedure di elezione a) NON INVASIVE Protesi Ortodonzia POSSIBILI b) INVASIVE Implantologia Chirurgia preimplantare CONTROINDICATE 13

14 Flow chart Pazienti oncologici che hanno già iniziato la terapia con bifosfonati Pazienti in terapia con bifosfonati VISITA ODONTOIATRICA + OPT (Valutazione delle condizioni di salute orale) Esame clinico e radiologico Valutazione delle condizioni dentali, parodontali, delle mucose e di protesi rimovibili SI Salute orale NO PREVENZIONE SECONDARIA FOLLOW-UP (ogni 4 mesi) Esame clinico con eventuali RX Valutazione delle condizioni dentali, parodontali e mucose, ed esecuzione di procedure terapeutiche se necessarie. Valutazione della congruità di eventuali protesi rimovibili presenti, e modificare ove necessario Mantenimento dell igiene orale Procedure preventive e terapeutiche a) NON INVASIVE Protesi Igiene Protesi Fluoriprofilassi topica Terapie parodontali di supporto Conservativa e/o endodonzia INDICATE b) INVASIVE Chirurgia dentoalveolare e parodontale Procedure di elezione a) NON INVASIVE Protesi Ortodonzia POSSIBILI CON CAUTELA: RISCHIO NON DEFINIBILE b) INVASIVE Implantologia Chirurgia preimplantare CONTROINDICATA INDICATE CON CAUTELA: RISCHIO NON DEFINIBILE

15 ARCHIVIAZIONE- DIFFUSIONE La presente procedura è custodita presso la UOC Risk Management. La diffusione della procedura verrà assicurata dalla UOC Risk Management mediante la trasmissione alle direzioni dei Dipartimenti, al Responsabile UOC Oncologia, ai Direttori dei Distretti per il coinvolgimento degli odontoiatri. Verranno diffuse delle brochure informative ai MMG tramite i Distretti Territoriali ed ai pazienti nei reparti di oncologia, medicina e ambulatori odontoiatrici Aziendali. La procedura verrà inoltre pubblicata sul sito aziendale nella sezione del Risk Management per consentirne la consultazione a chiunque ne fosse interessato. Il documento verrà trasmesso al Centro Regionale Rischio Clinico per la pubblicazione e condivisione sulla piattaforma regionale dedicata al Risk Management e concorre ad integrare gli adempimenti previsti dalla griglia LEA relativamente alla implementazione delle Raccomandazioni Ministeriali. 15

16 BIBLIOGRAFIA 1) Ministero della Salute. Raccomandazione N 10 sulla prevenzione della osteonecrosi della mascella/mandibola. Settembre ) Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Annals of internal medicine. May ;144(10): ) Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003, 61: ) Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a review of 2,400 patient cases. J Cancer Res Clin Oncol Aug;136(8): Filleul O 1, Crompot E, Saussez S. 5) Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw update. J Oral Maxillofac Surg. 2009; 67 (Suppl.5): ) Sottosanti L. Le segnalazioni all AIFA. I dati della Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) su bifosfonati e ONJ. 23 giugno ) Vescovi, P. and S. Nammour (2010). "Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ) therapy. A critical review." Minerva Stomatol 59(4): , ) (Ministero del Lavoro 2009; Miksad,Lai et al. 2011). 9) Assouline-Dayan Y, Chang C, Greenspan A, Shoenfeld Y, Gershwin ME. Pathogenesis and natural history of osteonecrosis. Seminars in arthritis and rheumatism. Oct 2002;32(2): ) Lee SH, Chang SS, Lee M, Chan RC, Lee CC. Risk of osteonecrosis in patients taking bisphosphonates for prevention of osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. Mar 2014;25(3): ) Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005; 23(34): ) Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bi-sphosphonates N Engl J Med 2005; 353(1): ) Pazianas M, Miller P, Blumentals WA, Bernal M, Kothawala P. A review of the literature on osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis treated with oral bisphosphonates: prevalence, risk factors, and clinical characteristics. Clinical therapeutics. Aug 2007;29(8): ) Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw--do bisphosphonates pose a risk? The New England journal of medicine. Nov ;355(22): ) Nota informativa AIFA 4 settembre 2014 comunicazione agli operatori sanitari per minimizzare il rischio di osteonecrosi della mascella/mandibola e di ipocalcemia con Prolia e Xgeva 16) Comunicazione EMA 27/03/2015 sui medicinali a base di bifosfonati.nota informativa AIFA 3 agosto 2015 denosumab e rischio di osteonecrosi della mascella/mandibola; nuova controindicazione e introduzione della scheda promemoria per il paziente per ridurre il rischio 16

17 17) Scheda segnalazione reazioni avverse e guida per la compilazione: 18) Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Annals of internal medicine.may ;144(10): ) AIFA. Analisi dei segnali: i bifosfonati. BIF. 2006; XIII(2): ) AIFA, Rapporto Osmed, ) Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA.Oct 2014;25(10): ) WHO scientific group on the assessment of osteoporosis at primary health care level ) Giornale Italiano di Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione 2015; 7 (2): ) EMA. European Medicines Agency concludes class review of bisphosphonates and atypical fractures ) EMA. Further measures to minimise risk of osteonecrosis of the jaw with bisphosphonate medicine

18 ALLEGATI 1) BROCHURE INFORMATIVA PER GLI OPERATORI DA DISTRIBUIRE AI REPARTI DI ONCOLOGIA, AMBULATORI ODONTOIATRICI, REPARTI DI MEDICINA ED AI DIRETTORI DEI DISTRETTI PER LA DIFFUSIONE AI MMG E STUDI ODONTOIATRICI 2) BROCHURE INFORMATIVA PER I PAZIENTI 18

19 OSTEONECROSI DELLE OSSA MASCELLARI/MANDIBOLARI DA BIFOSFONATI INFORMATIVA PER GLI OPERATORI U.O.C. Risk Management Direttore Dott. V.A. Cicogna A cura di: Dott. V.A. Cicogna Dott.ssa P.Mangiacapra Dott. B. Alfonsi

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21 INDICE RACCOMANDAZIONE N 10 Pag 2 FARMACI ASSOCIATI A ONM Pag 3 DIAGNOSI Pag 5 SEGNI E SINTOMI Pag 7 PREVENZIONE Pag 8 SCHEDA PAZIENTE Pag 11 SITOGRAFIA Pag 12 1

22 Raccomandazione n. 10 Ministero della Salute RACCOMANDAZIONE PER LA PREVENZIONE DELL OSTEONECROSI DELLA MASCELLA/MANDIBOLA DA BIFOSFONATI I bifosfonati possono essere causa di osteonecrosi a carico della mascella/mandibola. L osteonecrosi della mascella/mandibola da bifosfonati è una patologia ancora in fase di approfondimento. I dati riportati dalla letteratura scientifica nazionale ed internazionale indicano un incremento dei casi nell ultimo decennio. E necessario, pertanto, adottare tutte le misure idonee per prevenire e minimizzare tale effetto indesiderato. La presente Raccomandazione, si pone come supporto alla corretta gestione dei pazienti che necessitano di cure odontoiatriche e che hanno assunto, stanno assumendo o dovranno assumere bifosfonati in ambito oncologico. 2

23 Principio attivo Farmaci anti-riassorbitivi associati a ONM Amino-bisfosfonati via di somministrazione Acido alendronico (alendronato) Acido alendronico (alendronato) + colecalciferolo Acido ibandronico (ibandronato) Acido neridronico (neridronato) Acido pamidronico (pamidronato) Acido risedronico (risedronato) Acido zoledronico (zoledronato) os os os/ev ev/im ev os im/ev Non amino-bisfosfonati Acido etidronico Acido clodronico os os/im/ev Inibitore di RANK-L Denosumab im Legenda. os: via orale; ev: via endovenosa; im: via intramuscolare 3

24 Farmaci con attività anti-angiogenetica associati a ONM Principio attivo Sunitinib Sorafenib Cabozantinib Bevacizumab Aflibercept Everolimus Temsirolimus Via di somministrazione os os os ev ev os ev Legenda. os: via orale; ev: via endovenosa; im: via intramuscolare 4

25 DIAGNOSI di OSTEONECROSI DELLE OSSA MASCELLARI 5

26 La diagnosi si effettua nella maggior parte dei casi attraverso una semplice visita del cavo orale. Le indagini radiologiche sono tuttavia necessarie per completare il percorso diagnostico. Pertanto potrebbero essere necessarie una o più tra le seguenti indagini: Ortopantomografia RX endorali CONE-BEAM TC del massiccio facciale RM oro-facciale 6

27 SEGNI / SINTOMI DELL OSTEONECROSI DELLE OSSA MASCELLARI Sanguinamento, gonfiore o infezione delle gengive Dolore localizzato alla mascella o alla mandibola, in genere resistente ai comuni antiinfiammatori Gonfiore dei tessuti molli e del volto Fistole intra ed extraorali drenanti pus Mobilità e/o perdita dei denti Alitosi Difficoltà nella comune igiene orale e nella alimentazione Calo ponderale (spesso importante) Disabilità funzionale, difficoltà nel parlare, nell alimentarsi, nell aprire la bocca Sensazione di intorpidimento o pesantezza della mandibola Fratture e perdita di piccole parti di osso Ferite delle gengive che non guariscono Esposizione dell osso della mandibola e/o della mascella 7

28 RACCOMANDAZIONI PER LA PREVENZIONE Visita preventiva odontoiatrica Attenta igiene del cavo orale In previsione di interventi chirurgici odontoiatrici valutare l indicazione all uso di questi farmaci Assumere regolarmente calcio e vitamina D se indicato Valutare con rapidità eventuali disturbi del cavo orale Invitare il paziente a smettere di fumare e di consumare alcolici solo con moderazione Invitare il paziente a sottoporsi regolarmente a visite odontoiatriche e ad eventuali esami richiesti Raccogliere l anamnesi sull uso di altri farmaci (esempio cortisonici, chemioterapici, etc) o eventuali malattie (esempio diabete) che possono favorire l evento Controllare protesi mobili e fisse 8

29 SE IL PAZIENTE STA ASSUMENDO O HA ASSUNTO IN PASSATO I FARMACI A RISCHIO DI OSTEONECROSI Invia il paziente a visita di controllo odontoiatrica Se l odontoiatra riterrà opportuno effettuare delle estrazioni dentarie o trattamenti parodontali, dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di sospendere la cura con questi farmaci nei tempi e nei modi da concordare con il medico prescrittore Tutti gli altri trattamenti odontoiatrici che non coinvolgono direttamente il tessuto osseo (es. cura delle lesioni cariose, trattamenti canalari, trattamenti protesici fissi ma non implantoprotesi, etc.) potranno essere eseguiti 9

30 L ODONTOIATRA O IL MEDICO CURANTE DEVONO SEGNALARE ALL UFFICIO FARMACOVIGILANZA DELLA ASL LA REAZIONE AVVERSA DI OSTEONECROSI DA BIFOSFONATI PER LA NOTIFICA ALL AIFA NOTA BENE IN CASO DI NECESSITÀ DI TRATTAMENTI ODONTOIATRICI INVASIVI, L ODONTOIATRA E IL MEDICO CURANTE DEVONO METTERSI IN CONTATTO 10

31 DA CONSEGNARE AL PAZIENTE Porti con se questo foglio dall odontoiatra così renderà più sicuro il suo lavoro. Cognome Nome Malattia di base Terapia con Bifosfonati Via di somministrazione Data inizio Terapia Medico di Riferimento 11

32 Sono presenti sul Territorio Nazionale Strutture Sanitarie Pubbliche per la diagnosi e la cura dell Osteonecrosi delle Ossa Mascellari/Mandibolari da farmaci Link: Società Italiana di Medicina e Patologia Orale uploads/2016/05/strutture-sanitarie-2016.pdf 12

33 PREVENZIONE DELL OSTEONECROSI DELLA MASCELLA/MANDIBOLA DA FARMACI INFORMAZIONI PER I PAZIENTI U.O.C. RISK MANAGEMENT Direttore Dott. V.A. Cicogna

34 Se stai per iniziare o hai già iniziato un trattamento terapeutico con bisfosfonati (farmaci contro l osteoporosi in ambito oncologico), è opportuno eseguire una visita odontoiatrica, al fine di valutare lo stato di salute della tua bocca. Nel caso in cui ti rivolgessi al tuo dentista di fiducia, o stai già effettuando delle cure presso di lui, è importante comunicargli che stai assumendo questi farmaci, oppure che li hai assunti in passato. La diagnosi di OSTEONECROSI DELLE OSSA MASCELLARI si effettua nella maggior parte dei casi attraverso una semplice visita del cavo orale.

35 SEGNI / SINTOMI dell OSTEONECROSI delle ossa mascellari Sanguinamento, gonfiore o infezione delle gengive Dolore localizzato alla mascella o alla mandibola, in genere resistente ai comuni anti-infiammatori Mobilità e/o perdita dei denti Difficoltà nel parlare, nell alimentarsi, nell aprire la bocca Sensazione di intorpidimento o pesantezza della mandibola Ferite delle gengive che non guariscono SEGNALA IMMEDIATAMENTE AL MEDICO CURANTE O ALL ODONTOIATRA LA PRESENZA DI UNO O PIÙ DISTURBI SOPRAINDICATI, OPPURE LA COMPARSA DI QUALSIASI CAMBIAMENTO ALLE MUCOSE ORALI, ALLE GENGIVE, AI DENTI O ALLA MANDIBOLA

36 Come Prevenire l osteonecrosi SE STAI ASSUMENDO O HAI ASSUNTO IN PASSATO I FARMACI A RISCHIO DI OSTEONECROSI INFORMA IL TUO DENTISTA EFFETTUA UNA ACCURATA IGIENE ORALE EFFETTUA REGOLARI CONTROLLI DAL TUO DENTISTA NOTA BENE IN CASO DI NECESSITÀ DI TRATTAMENTI ODONTOIATRICI METTI IN CONTATTO IL TUO DENTISTA CON IL MEDICO CURANTE A CURA DI: DOTT. V.A. CICOGNA DOTT.SSA P. MANGIACAPRA DOTT. B. ALFONSI