CARATTERISTICHE E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE DEI NUOVI FARMACI ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA (DAAs)

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1 CARATTERISTICHE E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE DEI NUOVI FARMACI ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA (DAAs) Prof. Andrea Giacometti Dip. di Scienze Biomediche e Sanità Pubblica Università Politecnica delle Marche Dip. Gastroenterologico e dei Trapianti Azienda O.U. Ospedali Riuniti di Ancona

2 La struttura del virus Il ciclo vitale I bersagli dei farmaci ad azione diretta Gli attuali DAAs Le combinazioni terapeutiche Potenza, spettro, barriera genetica AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento Il problema delle interazioni farmacologiche Trattamento in caso di insufficienza renale Schemi terapeutici EASL Guidelines Il problema del ritrattamento EASL Guidelines

3 HCV: famiglia Flaviviridae Particella sferica Provvista di rivestimento esterno nm di diametro Genoma: RNA lineare ad elica singola polarità positiva circa 9,5 Kb

4 Struttura genetica di HCV Struttura genetica organizzata come un unico open reading frame che codifica una poliproteina di circa aminoacidi da cui vengono poi scisse per via enzimatica le singole componenti virali. Una porzione del genoma (regione C e regioni E1 ed E2) codifica per le proteine strutturali Un altra parte di esso (regioni NS2, NS3, NS4, NS5) è preposta alla produzione di proteine non strutturali.

5 La struttura del virus Il ciclo vitale I bersagli dei farmaci ad azione diretta Gli attuali DAAs Le combinazioni terapeutiche Potenza, spettro, barriera genetica AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento Il problema delle interazioni farmacologiche Trattamento in caso di insufficienza renale Schemi terapeutici EASL Guidelines Il problema del ritrattamento EASL Guidelines

6 È opportuno conoscere la funzione dei bersagli per comprendere l azione dei farmaci. Brevemente il ciclo vitale di HCV.

7 L entrata nella cellula ospite avviene attraverso complesse interazioni fra le proteine del virione e molecole poste sulla superficie cellulare: CD81, LDL receptor, SR-B1, DC-SIGN, Claudin-1 e Occludin.

8 Le molecole dell envelope virale si agganciano ai recettori cellulari

9 Il virione viene avvicinato alla superficie cellulare

10 Il suo envelope si fonde con la membrana citoplasmatica cellulare

11 L envelope virale è completamente fuso con la membrana e il nucleocapside viene liberato dai rivestimenti

12 Il nucleocapside si affaccia libero nel citoplasma

13 Il nucleocapside è formato dalle proteine del core

14 Le proteine del core si disaggregano: seguirà la liberazione del genoma virale

15 Il genoma virale, costituito da RNA lineare ad elica singola con polarità positiva di circa 9,5 Kb, viene liberato

16 un RNA(+) è in grado di funzionare come mrna, mentre un RNA(-) funziona da stampo per il (+) che funzionerà da mrna

17 Sfruttando la capacità di funzionare come RNAm, il genoma virale si avvicina alle unità ribosomiali della cellula

18 Inizia la traduzionedi questo RNAm virale in una unica lunga catena proteica di circa aminoacidi

19 L estremità 5' UTR del genoma virale ha un corrispettivo recettore sul ribosoma cellulare (IRES Internal ribosome entry site)

20 Il processo continua

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22 a questo punto intervengono dapprima le proteasi cellulari

23 e successivamente le proteasi virali

24 La poliproteina è scissa nei frammenti attivi

25 Le singole proteine cominciano a svolgere ognuna la propria specifica funzione

26 Le proteine Non Strutturali (NS) si avvicinano fra loro

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28 Si avvicina al complesso una proteina citoplasmatica chiamataciclofillina-a o FKBP12 (bersaglio della ciclosporina e dimostratasi essenziale nella replicazione di HCV)

29 Sta per formarsi il complesso trascrizionale

30 Complesso trascrizionale formato da NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B e ciclofillina-a

31 Si avvicina il filamento di RNA a polarità positiva

32 Viene trascritto in un filamento positivo ed in un filamento negativo

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35 Il filamento a polarità negativa torna verso il complesso trascrizionale

36 Anch esso viene trascritto in un filamento positivo ed in un filamento negativo

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39 Il filamento positivo interagisce con le glicoproteine strutturali E1 ed E2

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41 Comincia a prendere forma la parte più interna del virione

42 Arrivano sempre più numerose le proteine core del capside (proteina C)

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45 Comincia a prendere forma il nucleocapside

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47 Il nucleocapside è pronto per avvicinarsi alla superficie cellulare e rivestirsi dell involucro esterno

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51 Il virione perviene al lato interno della membrana citoplasmatica

52 Fuoriesce dalla cellula

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57 Ogni proteina ha una sua specifica funzione Glicoproteine dell Envelope Proteine Trans-Membrana Cofattori di NS3 RNA- Polimerasi RNA-dipendente Proteina Core RNA-Elicasi e Proteasi Proteina modulatrice, regolatoria e di resistenza all Interferone

58 NS3, NS4, NS5A e NS5B sono i bersagli degli attuali DAAs

59 La struttura del virus Il ciclo vitale I bersagli dei farmaci ad azione diretta Gli attuali DAAs Le combinazioni terapeutiche Potenza, spettro, barriera genetica AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento Il problema delle interazioni farmacologiche Trattamento in caso di insufficienza renale Schemi terapeutici EASL Guidelines Il problema del ritrattamento EASL Guidelines

60 Questi sono i DAAs attualmente a nostra disposizione Velpatasvir

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63 Quali combinazioni possiamo utilizzare? Velpatasvir

64 Sofosbuvir (inibitore NS5B polimerasi virale) + Ledipasvir (inibitore NS5A) Velpatasvir

65 Sofosbuvir (inibitore NS5B polimerasi virale) + Daclatasvir (inibitore NS5A) Velpatasvir

66 Paritaprevir/r (inibitore NS3/NS4A) + Ombitasvir (inibitore NS5A) + / Dasabuvir (inibitore NS5B polimerasi virale) Velpatasvir

67 Grazoprevir (inibitore NS3/NS4A) + Elbasvir (inibitore NS5A) Velpatasvir

68 Di prossima introduzione: Sofosbuvir (inibitore NS5B polimerasi virale) + Velpatasvir (inibitore NS5A) Velpatasvir

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70 Potenza Spettro d azione Barriera genetica Simeprevir Paritaprevir Grazoprevir Sofosbuvir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Velpatasvir Elbasvir Dasabuvir

71 La struttura del virus Il ciclo vitale I bersagli dei farmaci ad azione diretta Gli attuali DAAs Le combinazioni terapeutiche Potenza, spettro, barriera genetica AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento Il problema delle interazioni farmacologiche Trattamento in caso di insufficienza renale Schemi terapeutici EASL Guidelines Il problema del ritrattamento EASL Guidelines

72 Tabella riassuntiva dei registri AIFA REGISTRO Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir /Sofosbuvir Ombitasvir /Paritaprevir /RTV /Dasabuvir Elbasvir /Grazoprevir

73 I nuovi criteri AIFA Criterio 1: Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi. Criterio 2: Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione. Criterio 3: Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale). Criterio 4: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak). Criterio 5: In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in lista di almeno 2 mesi. Criterio 6: Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione. Criterio 7: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index 30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite]. Criterio 8: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index 30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite]. Criterio 9: Operatori sanitari infetti. Criterio 10: Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico. Criterio 11: Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

74 La struttura del virus Il ciclo vitale I bersagli dei farmaci ad azione diretta Gli attuali DAAs Le combinazioni terapeutiche Potenza, spettro, barriera genetica AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento Il problema delle interazioni farmacologiche Trattamento in caso di insufficienza renale Schemi terapeutici EASL Guidelines Il problema del ritrattamento EASL Guidelines

75 Il problema delle interazioni

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80 La struttura del virus Il ciclo vitale I bersagli dei farmaci ad azione diretta Gli attuali DAAs Le combinazioni terapeutiche Potenza, spettro, barriera genetica AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento Il problema delle interazioni farmacologiche Trattamento in caso di insufficienza renale Schemi terapeutici EASL Guidelines Il problema del ritrattamento EASL Guidelines

81 Trattamento pazienti con insufficienza renale (GFR < 30 ml/min) (EASL 2016) Genotipo 1a Genotipo 1b Genotipo 2 Genotipo 3 Genotipo 4 Sofosbuvir /Ledipasvir Daclatasvir /Sofosbuvir Sofosbuvir /Velpatasvir 12 sett. Senza RIBA 12 sett. Senza RIBA 12 sett. + RIBA se Hb >10 12 sett. + RIBA se Hb >10 Ombitasvir /Paritaprevir /RTV 12 sett. + RIBA se Hb >10 Ombitasvir /Paritaprevir /RTV /Dasabuvir 12 sett. + RIBA se Hb >10 12 sett. Senza RIBA Elbasvir /Grazoprevir 12 sett. + RIBA se Hb >10 12 sett. Senza RIBA 12 sett. Senza RIBA In ogni caso ribavirina a dose ridotta di 200 mg die. Prolungare la terapia a 24 settimane se il paziente non tollera la ribavirina.

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85 La struttura del virus Il ciclo vitale I bersagli dei farmaci ad azione diretta Gli attuali DAAs Le combinazioni terapeutiche Potenza, spettro, barriera genetica AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento Il problema delle interazioni farmacologiche Trattamento in caso di insufficienza renale Schemi terapeutici EASL Guidelines Il problema del ritrattamento EASL Guidelines

86 Il problema del ritrattamento

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90 Ongoing studies per fallimenti DAAs GENOTIPO Fallimento a Sofosbuvir /Ledipasvir Fallimento a Grazoprevir /Elbasvir Qualsiasi inibitore si NS5A 1a MK Grazoprevir + MK sett. con RBV o 24 sett. Senza RBV 1b MK Grazoprevir + MK sett. con RBV o 24 sett. Senza RBV MK Grazoprevir + MK sett. con RBV o 24 sett. Senza RBV MK Grazoprevir + MK sett. con RBV o 24 sett. Senza RBV Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir per 12 sett. Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir per 12 sett. 2 Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir per 12 sett. 3 Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir per 12 sett. 4 Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir per 12 sett. 5 Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir per 12 sett. 6 Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir per 12 sett.

91 Riassumendo: