LA TERAPIA CON SIMEPREVIR PER IL TRATTAMENTO DELL EPATITE C ASSOCIAZIONE EPAC ONLUS. Associazione EpaC onlus Tel. 06/

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1 copertina_layout 1 11/01/ :45 Pagina 1 In Italia l'epatite C è la causa prevalente delle epatiti virali croniche, cirrosi, tumori del fegato e trapianto di fegato. Di fatto, è anche la causa principale di decessi per malattie infettive trasmissibili. I malati sono centinaia di migliaia e molti cittadini sono ancora completamente all oscuro della propria condizione di portatore dell infezione. L epatite C spesso decorre del tutto asintomatica ed è facilmente comprensibile che l informazione e la prevenzione rivestono un ruolo fondamentale in una pluralità di ambiti: favorire la diagnosi precoce, evitare nuove infezioni, discriminazioni, inutili allarmismi o scarsa importanza di eventi a rischio. La buona notizia è che si può guarire, grazie anche a nuovi e potenti farmaci. Il presente fascicolo si propone di descrivere l utilizzo proprio di uno di questi ritrovati, il SIMEPREVIR EpaC onlus è da 16 anni al servizio della comunità per aiutare chiunque a informarsi, capire, comprendere, e dare indicazioni utili per avere una qualità di vita migliore e riuscire a guarire. Associazione EpaC onlus Tel. 06/ info@epac.it LA TERAPIA CON SIMEPREVIR PER IL TRATTAMENTO DELL EPATITE C ASSOCIAZIONE EPAC ONLUS

2 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 1 Una guida pensata, curata e realizzata dall Associazione EpaC onlus la terapia con SIMEPREVIR

3 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 2 Hanno collaborato: Ivan Gardini, Massimiliano Conforti, Rosanna Fontana - Associazione Epac onlus Dott. Mauro Viganò - Ospedale San Giuseppe, Milano Progetto grafico: Weblicity - Fonti informative: Studi registrativi SIMEPREVIR Scheda tecnica SIMEPREVIR Note prescrittive AIFA Copyright 2015: EpaC Onlus - Tutti i diritti sono riservati a norma di legge. Nessuna parte di questo libro può essere riprodotta con sistemi elettronici, meccanici o altri, senza l autorizzazione scritta dell Associazione Epac onlus. Finito di stampare in dicembre 2015

4 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 3 Sommario L epatite C le fasi di infezione Informazioni importanti per il paziente Cos e il simeprevir Indicazioni Gruppi particolari di pazienti Controindicazioni Efficacia terapeutica Associazione con altri antivirali Durata del trattamento e schema terapeutico Modalità di assunzione L importanza dell' aderenza alla terapia Alimentazione in terapia Effetti collaterali Peg-INF e Rbv Intrazione con altri farmaci Sviluppo di resistenze o ceppi resistenti Domande frequenti Glossario Testimonianze L associazione pag. 1 pag. 2 pag. 3 pag. 4 pag. 7 pag. 9 pag. 11 pag. 15 pag. 18 pag. 23 pag. 25 pag. 25 pag. 25 pag. 27 pag. 28 pag. 30 pag. 33 pag. 34 pag. 36

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6 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 5 L epatite C L epatite è definita come un infiammazione a carico del fegato, un organo di fondamentale importanza per il corretto funzionamento del nostro organismo. Nello specifico, l epatite cronica C non è altro che l infiammazione cronica del fegato causata dal virus dell epatite C (HCV). Le fasi dell infezione Quando si contrae il virus dell epatite C, il virus entra nel torrente sanguigno e va a localizzarsi prevalentemente a livello del fegato, dove inizia a moltiplicarsi. Il sistema immunitario, ovvero il sistema di difesa dell organismo, individua le cellule infettate e cerca di combattere il virus stesso distruggendo le cellule che lo contengono. Questo momento rappresenta la fase acuta dell infezione e può durare fino a 6 mesi. Nella maggior parte dei casi l infezione acuta decorre in maniera asintomatica, se non per la presenza di astenia (stanchezza) e una sensazione di malessere generale simil influenzale. Solo un esigua percentuale di pazienti manifesta dei segni clinicamente evidenti quali: colorazione giallastra della cute e delle sclere (ittero), feci chiare, urine scure. Durante la fase acuta circa il 20-30% dei pazienti riesce a debellare il virus e quindi guarisce, mentre la restante parte va incontro alla cronicizzazione dell infezione. Tutti i pazienti che sono entrati in contatto con il virus sviluppano gli anticorpi specifici per l epatite C (HCV-Ab). La positività di tali anticorpi non permette però di distinguere tra chi ha debellato il virus e chi invece mantiene un infezione attiva. L identificazione diretta del virus (HCV-RNA) nel sangue caratterizza l infezione attiva. Anche nella fase cronica della malattia gran parte dei pazienti rimangono asintomatici e solo alcuni possono lamentare stanchezza e dolori muscolari. Con il persistere dell infezione cronica si assiste alla progressiva 1

7 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 6 ma generalmente lenta distruzione delle cellule epatiche per opera del sistema immunitario. Il fegato cerca di auto-ripararsi producendo del tessuto cicatriziale (la fibrosi) al posto del tessuto sano.tanto maggiore è la fibrosi tanto più grave è la malattia del fegato, fino al raggiungimento del quadro tipico della cirrosi in cui la distorsione strutturale, rappresentata dalla presenza di noduli, comporta anche l alterazione della normale circolazione sanguigna nel fegato e la riduzione della funzione epatica. Anche la fase iniziale della cirrosi può decorrere in maniera asintomatica e manifestarsi solo quando si sviluppano le complicanze tardive della malattia, quali: ascite, ittero, sanguinamento gastro-enterico, encefalopatia, tumore del fegato. Per tale ragione se già presente, la cirrosi deve essere prontamente diagnosticata e curata. Nei casi di cirrosi avanzata o in alcuni casi di tumore epatico, il trapianto di fegato è l unica scelta terapeutica risolutiva. La rapidità con cui l epatopatia progredisce è molto variabile e non è prevedibile in anticipo. Molti soggetti presentano alterazioni minime anche a distanza di 30 anni dal contagio, mentre altri sviluppano cirrosi in meno di 10 anni. La velocità di progressione dell epatopatia non dipende dal genotipo virale o dalla quantità di virus presente nel sangue, ma è influenzata dallo stile di vita del paziente e dalla presenza dei cosiddetti co-fattori, quali: consumo di alcolici, diabete, obesità o altre infezioni virali. Informazioni importanti per il paziente Scoprire di avere un infezione cronica da HCV potrebbe avere un notevole impatto emotivo. Bisogna essere consapevoli del fatto che la presenza dell infezione può condizionare fortemente la qualità di vita. Per migliorare lo stato di salute è fondamentale l intervento dello specialista, che saprà gestire tutto quanto concerne la malattia e le sue possibili complicanze. Ma soprattutto sarà il medico che deciderà l avvio dei trattamenti antivirali. Le terapie farmacologiche oggi disponibili, correttamente somministrate, consentono nella maggior parte dei casi di eliminare completamente il virus dal sangue ottenendo così la guarigione definitiva dall infezione ed arrestando la progressione della malattia. In quest opuscolo troverai alcune informazioni molto utili per seguire in modo ottimale il trattamento che ti è stato prescritto. 2

8 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 7 Cos e il simeprevir Simeprevir è un farmaco antivirale che inibisce la serina proteasi (NS3/4A), essenziale per la replicazione del virus dell epatite C (HCV). Simeprevir è il nome del principio attivo, mentre il nome commerciale è OLYSIO ed è disponibile sotto forma di capsule rigide. Può essere utilizzato esclusivamente per il trattamento dell epatite C cronica nei pazienti adulti. La differenza sostanziale tra simeprevir e gli altri farmaci usati per eliminare HCV (come interferone peghilato e ribavirina) sta nel fatto che questo nuovo farmaco agisce direttamente contro il virus, bloccandone il processo di replicazione. L interferone (IFN) invece stimola la risposta del sistema immunitario contro il virus mentre la ribavirina (Rbv) interferisce indirettamente con la replicazione virale. Simeprevir non può essere assunto da solo, ma deve essere somministrato con l IFN peghilato (Peg-IFN) e la Rbv, o con un altro antivirale ad azione diretta (DAA) sin dal primo giorno di trattamento, formando così una triplice terapia o una duplice. L assunzione combinata di questi farmaci incrementa infatti la possibilità di eradicazione definitiva del virus. Quando si prende in considerazione il trattamento con simeprevir in associazione a Peg-IFN e Rbv nei pazienti con HCV di genotipo 1a, è fortemente raccomandato, prima di iniziare il trattamento, l esecuzione del test per valutare la presenza del virus con polimorfismo NS3 Q80K. Durante il trattamento la dose di simeprevir non deve essere ridotta. La scelta di quale tipo di Peg-IFN (alfa 2a o alfa 2b) da associare a simeprevir e Rbv sarà indicata dal centro specialistico. Azione diretta del farmaco contro il meccanismo replicativo del virus 3

9 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 8 Indicazioni L approvazione Europea La Commissione Europea (EC) ha concesso l autorizzazione nel maggio 2014 per la commercializzazione del simeprevir da usare in combinazione con altri medicinali per il trattamento dei pazienti adulti con Epatite cronica C di genotipo 1 o 4. Indicazioni Pazienti adulti di genotipo 1 o 4 con epatopatia compensata (inclusa la cirrosi), mai sottoposti al trattamento (Naive) oppure che sono stati sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con IFN alfa (peghilato o non peghilato) singolarmente o in combinazione con Rbv, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), una risposta parziale (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder). Inoltre, per pazienti di genotipo 1 o 4 che sono intolleranti o non idonei al trattamento con IFN, simeprevir potrà essere usato come parte di un regime antivirale ad azione diretta completamente orale senza IFN, della durata di 12/24 settimane con o senza Rbv. 4

10 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 9 Tabella 1: Regimi terapeutici raccomandati contenenti simeprevir. PoPolazIone DI PazIentI Pazienti naive al trattamento e recidivanti 1 con HCV di genotipo 1 o 4 Pazienti con o senza cirrosi che non sono coinfetti con HIV. Pazienti senza cirrosi coinfetti con HIV trattamento simeprevir + peginterferone alfa + ribavirina 2 Durata settimane 3 il trattamento con simeprevir deve essere iniziato in associazione a peginterferone alfa e ribavirina e somministrato per 12 settimane e seguito da ulteriori 12 settimane di peginterferone alfa e ribavirina Pazienti con cirrosi coinfetti con HIV simeprevir + peginterferone alfa + ribavirina 2 48 settimane 3 il trattamento con simeprevir deve essere inziato in associazione a peginterferone alfa e ribavirina e somministrato per 12 settimane e seguito da ulteriori 36 settimane di peginterferone alfa e ribavirina Pazienti precedentemente non-responder 4 (inclusa risposta parziale o nulla) con HCV di genotipo 1 o 4 con o senza cirrosi, con o senza coinfezione da HIV simeprevir + peginterferone alfa + ribavirina 2 48 settimane 3 il trattamento con simeprevir deve essere inziato in associazione a peginterferone alfa e ribavirina e somministrato per 12 settimane e seguito da ulteriori 36 settimane di peginterferone alfa e ribavirina Pazienti naive al trattamento, recidivanti 1 e precedentemente non-responder 4 (inclusa risposta parziale o nulla) con HCV di genotipo 1 o 4 con o senza cirrosi, con o senza coinfezioni da HIV simeprevir + sofosbuvir +/- (+/-ribavirina) 5 12 settimane 6 1. Dopo trattamento con IFN (peghilato o non peghilato) con o senza Rbv. 2. Quando si prende in considerazione il trattamento con simeprevir in associazione a Peg-IFN alfa e Rbv nei pazienti con HCV di genotipo 1a deve essere eseguito il test per il polimorfismo NS3 Q80K prima di iniziare il trattamento. 3. Durata del trattamento raccomandata, salvo che il paziente non soddisfi un criterio per l interruzione 4. Dopo trattamento con IFN (peghilato o non peghilato) con o senza Rbv. 5. Simeprevir con sofosbuvir deve essere usato solamente nei pazienti che sono intolleranti o non candidabili alla terapia con IFN. La Rbv potrebbe essere aggiunta alla valutazione clinica di ogni singolo paziente. La durata del trattamento raccomandata è di 12 settimane. Su base individuale, si potrebbe considerare una durata più lunga di trattamento (fino a 24 settimane) di simeprevir con sofosbuvir (con o senza Rbv). 6. Non si applicano criteri d interruzione all associazione simeprevir + sofosbuvir. 5

11 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 10 Indicazioni (in Italia) In quali pazienti è stato autorizzato l uso di simeprevir in Italia? Il 23 Febbraio 2015, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l utilizzo del simeprevir nel nostro Paese e la conseguente rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) ATTENZIONE: L accesso al farmaco simeprevir in associazione ad altri antivirali ad azione diretta, ad esempio sofosbuvir, è disponibile per tutti i pazienti che hanno un grado di fibrosi F3-F4 (Criteri AIFA da 1 a 6). Per i pazienti con un grado di fibrosi più lieve (F0-F2) l utilizzo di simeprevir è consentito in associazione a IFN e Rbv (Criterio AIFA 7). Di seguito sono riportate le tipologie dei pazienti candidabili al trattamento con simeprevir nell ordine progressivo di priorità in base all urgenza clinica già definita dalla Commissione Tecnico Scientifica dell AIFA secondo le indicazioni del Tavolo tecnico AIFA sull Epatite C. In Italia sono candidabili al trattamento: 1. Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con epatocarcinoma (HCC) con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o locoregionali non candidabili a trapianto. 2. Recidiva di epatite dopo trapianto di fegato in pazienti clinicamente stabili e con livelli ottimali d immunosoppressione. 3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d organo, sindromi linfoproliferative a cellule B). 4. Epatite cronica con fibrosi METAVIR=3 (o corrispondente Ishak). 5. In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all interno dei criteri di Milano con la possibilità di un attesa in lista di almeno 2 mesi. 6. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo con fibrosi METAVIR 2 (o corrispondente Ishak) 7. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F2 (o corrispondente Ishak). 6

12 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 11 Trattamento con simeprevir in gruppi di pazienti particolari Anziani (oltre 65 anni di età) Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e sull efficacia di simeprevir in pazienti di età superiore ai 65 anni. Non sono disponibili dati di sicurezza e di efficacia di simeprevir nei pazienti con età superiore ai 75 anni. Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose di simeprevir. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di simeprevir nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. È stata osservata un aumentata esposizione a simeprevir nei pazienti con grave compromissione renale sebbene il farmaco non sia stato studiato nei pazienti con una grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/minuto) o patologia renale allo stadio terminale, inclusi i pazienti che richiedono emodialisi. Siccome l esposizione può essere aumentata nei pazienti con infezione da HCV con compromissione renale grave, si raccomanda cautela quando si prescrive simeprevir a questi pazienti. Per l uso degli altri farmaci in combinazione con simeprevir nei pazienti con compromissione renale, si deve fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. 7

13 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 12 Compromissione epatica (cirrosi scompensata) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di simeprevir nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). L esposizione a simeprevir è significativamente aumentata nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) e non è possibile formulare alcuna raccomandazione sul dosaggio in questi pazienti. Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e sull efficacia di simeprevir nei pazienti con infezione da HCV e compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C); pertanto è raccomandata particolare cautela quando si prescrive simeprevir ai pazienti con infezione con compromissione epatica moderata o grave. Per l uso degli altri farmaci in combinazione con simeprevir nei pazienti con cirrosi scompensata (Child-Pugh B o C), si deve fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Popolazione pediatrica La sicurezza e l efficacia di simeprevir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Co-infezione da HCV/virus dell immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) Nei pazienti con co-infezione HCV/HIV-1 non è necessario alcun aggiustamento della dose di simeprevir. Simeprevir in associazione con Peg-IFN e Rbv: i pazienti con co-infezione HCV/HIV-1, indipendentemente dai precedenti trattamenti per HCV, devono essere sottoposti allo stesso regime di trattamento dei pazienti con mono-infezione da HCV; fanno eccezione i pazienti con co-infezione e affetti da cirrosi, che devono ricevere 36 settimane di trattamento con Peg-IFN e Rbv dopo aver completato le 12 settimane di trattamento con simeprevir, Peg-IFN e Rbv (durata totale del trattamento: 48 settimane). 8

14 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 13 Controindicazioni L efficacia di simeprevir non è stata studiata nei pazienti con HCV di genotipo 2, 3, 5 o 6, pertanto simeprevir non deve essere usato in questi pazienti. Simeprevir non deve essere somministrato in monoterapia e deve essere prescritto in associazione agli altri medicinali per il trattamento dell epatite C. Se gli altri medicinali usati in associazione con simeprevir per il trattamento dell epatite C vengono definitivamente interrotti, anche la somministrazione di simeprevir deve essere interrotta. Non sono disponibili dati clinici sull uso di simeprevir nei pazienti ri-trattati dopo il fallimento di una terapia a base di un inibitore della proteasi NS3-4A del virus C. Uso di simeprevir nei pazienti infetti con HCV di genotipo 1a L efficacia di simeprevir in associazione a Peg-IFN e Rbv è ridotta nei pazienti infetti dal virus dell epatite C di genotipo 1a con il polimorfismo NS3 Q80K al basale rispetto ai pazienti con epatite C di genotipo 1a senza tale polimorfismo. È obbligatorio eseguire il test per la valutazione della presenza del polimorfismo Q80K nei pazienti con HCV di genotipo 1a quando si prende in considerazione la terapia con simeprevir in associazione a Peg-IFN e Rbv. Devono essere considerate terapie alternative per i pazienti infetti con HCV genotipo 1a con il polimorfismo Q80K o nel caso in cui il test non sia accessibile. I dati finora disponibili sono troppo limitati per valutare se la presenza del polimorfismo Q80K nei pazienti con HCV di genotipo 1a riduca anche l efficacia di simeprevir in associazione ad altri DAA. Fino a quando non saranno disponibili i dati di conferma, il test per la presenza del polimorfismo Q80K deve essere considerato prima di iniziare simeprevir in associazione a Peg-IFN e Rbv nei pazienti infetti con HCV di genotipo 1a. Terapia senza interferone I regimi senza IFN con simeprevir non sono stati valutati negli studi di fase 3 e pertanto non sono noti i dati circa la migliore associazione dei vari DAA con simeprevir e nemmeno la durata ottimale del trattamento. La terapia senza IFN con simeprevir deve essere usata solamente nei pazienti intolleranti o non eleggibili alla terapia con IFN e che richiedono un trattamento urgente. 9

15 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 14 Co-somministrazione con altri antivirali ad azione diretta contro HCV Simeprevir deve essere co-somministrato solo con altri DAA se i benefici sono considerati superiori ai rischi sulla base dei dati disponibili. Non sono disponibili dati per supportare la co-somministrazione di simeprevir e telaprevir o boceprevir. È prevedibile che questi inibitori della proteasi dell HCV causino resistenza crociata perciò la co-somministrazione non è raccomandata. Simeprevir in associazione a Peg-IFN alfa-2b Negli studi clinici, i pazienti randomizzati a simeprevir in associazione a Peg-IFN alfa-2b e Rbv hanno ottenuto percentuali di risposta virologica sostenuta a 12 settimane dopo il termine del trattamento programmato (SVR12) numericamente inferiori e hanno anche mostrato una perdita della risposta durante il trattamento (breakthrough virologico) e ricaduta virale (relapser) più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con simeprevir in associazione a Peg-IFN alfa-2a e Rbv. Gravidanza e contraccezione Simeprevir può essere usato in gravidanza o in donne in età fertile solo se i benefici giustificano i rischi. Le pazienti in età fertile devono usare una misura contraccettiva efficace. Le controindicazioni e le avvertenze relative alla gravidanza e le indicazioni sulla contraccezione applicabili ai medicinali co-somministrati sono valide anche per il trattamento in associazione con simeprevir. La Rbv può causare difetti di nascita e/o morte del feto esposto. Di conseguenza è necessario prestare estrema cura nell evitare eventuali gravidanze nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner femminili dei pazienti di sesso maschile che assumono farmaci antivirali. Compromissione epatica L esposizione plasmatica di simeprevir è aumentata in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C). La sicurezza e l efficacia di simeprevir non sono state studiate nei pazienti infetti da HCV con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C) o in pazienti scompensati; pertanto è raccomandata particolare cautela quando si prescrive simeprevir a questi pazienti 10

16 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 15 Efficacia terapeutica Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti La sicurezza e l efficacia di simeprevir sono state valutate in studi clinici registrativi, tra cui citiamo i trials di Fase III QUEST-1 e QUEST-2 nei pazienti naïve e lo studio PROMISE nei pazienti relapser. Questi studi sono stati condotti su oltre pazienti trattati nel braccio simeprevir con infezione da HCV di genotipo 1 e tutti e tre hanno dimostrato che simeprevir in associazione a Peg-IFN e Rbv ottiene percentuali di risposta virologica significativamente superiori rispetto al regime di solo Peg- IFN e Rbv, sia in pazienti mai trattati (naïve) che recidivati. Un analisi combinata degli studi QUEST-1 e QUEST-2 (785 pazienti trattati con simeprevir) ha rilevato che la SVR12 è stata raggiunta da più dell 80% dei pazienti naïve con epatite C di genotipo 1. (Tabella 2) Inoltre, la SVR12 è stata raggiunta nell 85% dei pazienti con genotipo 1b. L 82% dei pazienti di genotipo 1b e il 72 % dei pazienti di genotipo 1a hanno ottenuto la negativizzazione dell HCV RNA alla 4 settimana (RVR) ottenendo poi una SVR 12 rispettivamente del 92% e dell 87%. Tabella 2: Esiti del trattamento in pazienti adulti naïve con infezione da HCV di genotipo 1 (dati unificati da studi QUEST-1 e QUEST-2). esito Del trattamento SImePreVIr n=521 % (n/n) PlaCebo n=264 % (n/n) SVr12 complessiva 80% (419/521) 1 50% (132/264) esito nei pazienti senza SVr Fallimento in corso di trattamento 2 8% (42/521) 33% (87/264) recidiva virale 3 11% (51/470) 23% (39/172) assenza di SVr12 4 3% (13/521) 2% (6/264) Simeprevir: simeprevir 150 mg per 12 settimane con Peg-IFN alfa-2a o -2b e Rbv per 24 o 48 settimane. Placebo: placebo per 12 settimane con Peg-IFN e Rbv alfa-2a o -2b e Rbv per 48 settimane. 1. p <0, Il fallimento in corso di trattamento era definito come la percentuale di pazienti con livelli di HCV RNA 11

17 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 16 rilevabili confermati al termine del trattamento (inclusi anche i pazienti in condizioni tali da richiedere l interruzione del trattamento in base alle regole specificate dal protocollo e/o con breakthrough virologico). 3. I tassi di recidiva virale sono stati calcolati ponendo al denominatore i pazienti con HCV RNA non rilevabile all effettiva fine del trattamento. Sono inclusi 4 pazienti trattati con simeprevir che hanno riportato recidive dopo SVR Pazienti per cui mancavano dei dati al momento della valutazione della SVR. 3. Durata del trattamento raccomandata, salvo che il paziente non soddisfi un criterio per l interruzione 4. Dopo trattamento con IFN (peghilato o non peghilato) con o senza Rbv. 5. Simeprevir con sofosbuvir deve essere usato solamente nei pazienti che sono intolleranti o non candidabili alla terapia con IFN. La Rbv potrebbe essere aggiunta alla valutazione clinica di ogni singolo paziente. La durata del trattamento raccomandata è di 12 settimane. Su base individuale, si potrebbe considerare una durata più lunga di trattamento (fino a 24 settimane) di simeprevir con sofosbuvir (con o senza Rbv). 6. Non si applicano criteri d interruzione all associazione simeprevir + sofosbuvir. Lo studio di Fase III PROMISE (393 pazienti trattati con simeprevir), studio internazionale, in doppio cieco, randomizzato, ha valutato l efficacia di simeprevir in associazione a Peg-IFN e Rbv in pazienti con HCV di genotipo 1 relapser, ha dimostrato tassi di SVR12 dell 79%. Inoltre, la SVR12 è stata raggiunta in circa l 86% dei pazienti con genotipo 1b. Tabella 3: Esito del trattamento in pazienti adulti con infezione da HCV di genotipo 1 che hanno riportato recidive dopo una precedente terapia a base di IFN (studio PROMISE). esito Del trattamento SImePreVIr n=260 % (n/n) PlaCebo n=133 % (n/n) SVr12 complessiva 79% (206/260) 1 37% (49/133) esito nei pazienti senza SVr Fallimento in corso di trattamento 2 3% (8/260) 27% (36/133) recidiva virale 3 19% (46/249) 48% (45/93) assenza di SVr12 4 2% (5/260) 4% (5/133) Simeprevir: simeprevir 150 mg per 12 settimane con Peg-IFN alfa-2a e Rbv per 24 o 48 settimane. Placebo: placebo per 12 settimane con Peg-IFN alfa-2a e Rbv per 48 settimane. 1. P <0, Il fallimento in corso di trattamento era definito come la percentuale di pazienti con livelli di HCV RNA rilevabili confermati al termine del trattamento (inclusi anche i pazienti in condizioni tali da richiedere l interruzione del trattamento in base alle regole specificate dal protocollo e/o con breakthrough virologico). 3. I tassi di recidiva virale sono stati calcolati ponendo al denominatore i pazienti con HCV RNA non rilevabile all effettiva conclusione del trattamento e con almeno una valutazione dell HCV RNA al follow-up. Sono inclusi 5 pazienti trattati con simeprevir che hanno riportato recidive dopo SVR Pazienti per cui mancavano dei dati al momento della valutazione della SVR. 12

18 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 17 E necessario specificare che nella scheda tecnica sono inseriti i dati di efficacia derivanti dagli studi avendo incluso tutti i pazienti arruolati, comprensivi anche di quelli che al basale presentavano il polimorfismo Q80K e quelli che alla 4 a settimana presentavano valori di HCV-RNA tra 25 e 1000 UI/mL. Tutti questi pazienti erano normalmente trattati perché non era ancora ben chiaro l impatto del polimorfismo Q80K sulla terapia con simeprevir in associazione a Peg-IFN e Rbv così come non era noto che coloro i quali alla 4 a settimana hanno valori di HCV RNA tra 25 e 1000 UI/mL raramente raggiungono l SVR. L inclusione di questi due gruppi di pazienti impattava negativamente sul valore finale dell SVR. Nella pratica clinica i pazienti con la mutazione Q80K NON POSSONO essere trattati con una triplice terapia contenete simeprevir + Peg-IFN e Rbv. Riportiamo quindi i dati che illustrano i valori di SVR dei pazienti che alla 4 a settimana hanno valori di HCV RNA <25 UI/mL. Nei pazienti naïve e relapser la risposta (HCV RNA <25 UI/mL rilevabile o non rilevabile) alla settimana 4 di trattamento con simeprevir + Peg-IFN e Rbv ha un elevato valore predittivo di SVR. Le probabilità di SVR, nei pazienti europei con HCV RNA <25 UI/mL rilevabile o non rilevabile alla 4 a settimana, sono state del 92% nei naïve e del 91% nei relapser, rispettivamente. Studi clinici QUEST-1 e QUEST-2 coorte europea (paziente naïve con HCV di genotipo 1) SVR nei pazienti con HCV-RNA <25 UI/mL alla settimana 4 (RVR) 13

19 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 18 Studio Clinico PROMISE coorte europea (paziente relapsercon HCV di genotipo 1) SVR nei pazienti con HCV-RNA <25 UI/mL alla settimana 4 (RVR) e non rilevabile alla settimana 12 Il 91% dei pazienti naïve e il 94% dei pazienti relapser hanno ottenuto un valore di HCV RNA <25 UI/mL alla 4 a settimana di trattamento. Rispetto alle precedenti terapie con IFN, la terapia con simeprevir si distingue per le seguenti caratteristiche: Alta efficacia in associazione ad Peg-IFN e Rbv in pazienti con HCV di genotipo 1 e 4; Ottima tollerabilità; Mono-somministrazione giornaliera; Elevato valore predittivo di SVR della RVR alla 4 a settimana di trattamento; Ampiezza degli studi clinici (dati di efficacia e di safety in tutti i pazienti rispetto al gruppo di controllo trattato con Peg-IFN e Rbv in studi in doppio cieco randomizzati); Terapia triplice di sole 24 settimane totali (12 settimane di simeprevir + Peg-IFN e Rbv e successive 12 settimane di Peg-IFN e Rbv) nei pazienti naïve e relapser (inclusi i pazienti cirrotici); Semplicità degli schemi di trattamento e delle stopping rules (regole d interruzione); Possibilità di associazione ad altri farmaci con attività antivirale diretta, determinando percentuali di SVR molto elevate, tossicità irrilevante e breve durata di terapia (12 o 24 settimane) in tutti i pazienti trattati. Il Genotipo 1b è quello con la maggior prevalenza in Europa ed in Italia e la terapia triplice con simeprevir permette di ottenere percentuali di SVR elevate in questi pazienti (circa il 90%) 14

20 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 19 Associazione con altri antivirali Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti in regimi senza interferone Si sono ormai conclusi alcuni importanti studi clinici che associano il simeprevir ad altri farmaci antivirali diretti di nuova generazione. Simeprevir e Sofosbuvir Questa combinazione è già utilizzata ampiamente negli Stati Uniti e anche in Europa è stata autorizzata dall EMA. Nella RCP di simeprevir è riportata la possibilità di associare simeprevir a sofosbuvir per 12 settimane con o senza Rbv nei pazienti con HCV di genotipo 1 o 4, indipendentemente dalla risposta precedente al trattamento. Lo studio COSMOS, pubblicato su LANCET il 28 luglio 2014, giornata mondiale dell Epatite C, è uno studio che ha testato la sicurezza e l efficacia di simeprevir in combinazione con sofosbuvir, con o senza Rbv, per 12 o 24 settimane, in due gruppi diversi di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1. I pazienti sono stati trattati con simeprevir 150 mg una volta al giorno più sofosbuvir 400 mg una volta al giorno, con o senza Rbv mg in base al peso corporeo. 15

21 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 20 Nel gruppo 1 sono stati reclutati 80 pazienti, null responder a precedenti terapie con IFN, con grado di fibrosi F0-F2 (lieve-moderata). Sono stati messi a confronto 2 regimi terapeutici di 12 e 24 settimane: 1. simeprevir + sofosbuvir + Rbv 2. simeprevir + sofosbuvir Risulta evidente, la pari se non superiore, efficacia del trattamento con un regime di 12 settimane (93% SVR12) rispetto al regime di 24 settimane. Nel gruppo 2 sono stati reclutati 87 pazienti, null responder a precedenti terapie con IFN e mai trattati con grado di fibrosi F3-F4 (media e severa). Anche in questo caso sono stati messi a confronto 2 regime terapeutici di 12 e 24 settimane: 1. sofosbuvir + simeprevir + Rbv 2. sofosbuvir + simeprevir In questo gruppo di pazienti con malattia più avanzata il regime di associazione simeprevir + sofosbuvir ha dimostrato un elevata efficacia consentendo di raggiungere percentuali di SVR superiori al 90%, indipendentemente dalla durata del trattamento (12 o 24 settimane) e dalla presenza o meno della Rbv. 16

22 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 21 Anche in questi pazienti dunque il regime di associazione simeprevir + sofosbuvir approvato è di 12 settimane con o senza la Rbv, secondo le limitazione imposte da AIFA. I risultati dello studio COSMOS hanno evidenziato due aspetti molto importanti: che l aggiunta di Rbv alla combinazione di simeprevir più sofosbuvir non offre alcun beneficio a questo gruppo di pazienti difficili da trattare, e che pertanto la Rbv potrebbe non servire per raggiungere percentuali elevate di SVR, e che con sole 12 settimane di trattamento si può ottenere un beneficio clinico analogo a quello di un trattamento di durata doppia. L utilizzo in pratica clinica dell associazione simeprevir + sofosbuvir ha confermato i dati di efficacia e di sicurezza dello studio COSMOS. In particolare, i dati preliminari della corte HCV TARGET presentati al congresso Americano di epatologia (AASLD) del 2014 a Boston evidenziano che anche nei pazienti difficili da trattare, quali i pazienti cirrotici (di cui circa il 50% scompensati), quelli con HCC, con trapianto di fegato e/o di rene, i diabetici e i co-infetti con HIV, i dati di efficacia sono comparabili a quelli ottenuti nello studio COSMOS. La corte HCV TARGET mostra anche che i dati di sicurezza della combinazione simeprevir + sofosbuvir sono comparabili a quelli ottenuti nello studio COSMOS. 17

23 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 22 Durata del trattamento e schema terapeutico La durata del trattamento può variare in funzione del genotipo virale e delle caratteristiche del paziente, ovvero del grado di malattia o copatologie esistenti. Schema e durata devono essere indicati dal medico curante. Genotipo 1 e 4 Schema di trattamento per pazienti mai trattati (Naive) e pazienti con precedenti recidive (Relapser), con o senza cirrosi, e pazienti coinfetti dal virus dell immunodeficienza umana (HIV) ma senza cirrosi. Lo schema terapeutico per questi pazienti con epatite cronica di genotipo 1 o 4 consiste in 12 settimane di triplice terapia simeprevir + Peg-IFN e Rbv seguite da 12 settimane di solo Peg-IFN e Rbv. simeprevir peg interferone + ribavirina 0 12 settimane di trattamento 24 Note: Include i pazienti con o senza cirrosi e i co-infetti con il virus dell immunodeficienza umana (HIV). Recidivanti o non-responsivi a seguito di trattamento precedente con IFN (peghilato o non peghilato), con o senza Rbv. Quando si prende in considerazione il trattamento con simeprevir in associazione a Peg-IFN e Rbv nei pazienti con HCV di genotipo 1a, deve essere eseguito il test per il polimorfismo NS3 Q80K prima di iniziare il trattamento. I pazienti naïve al trattamento e recidivanti con cirrosi che sono co-infetti con HIV devono ricevere 48 settimane di trattamento. Il trattamento con simeprevir deve essere iniziato in associazione a Peg-IFN e Rbv somministrato per 12 settimane e seguito da ulteriori 36 settimane di Peg-IFN e Rbv. 18

24 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 23 Schema di trattamento per pazienti che non hanno risposto a precedenti trattamenti (Null Responder) e quelli con risposta parziale (Partial Responder). Inclusi anche i pazienti con cirrosi e co-infetti dal virus dell immunodeficienza umana (HIV). Lo schema terapeutico per questi pazienti con epatite cronica di genotipo 1 o 4 consiste in 12 settimane di triplice terapia simeprevir+ Peg-IFN e Rbv seguite da 36 settimane di solo Peg-IFN e Rbv. simeprevir peg interferone + ribavirina 0 12 settimane di trattamento Note: Quando si prende in considerazione il trattamento con simeprevir in associazione a Peg-IFN e Rbv nei pazienti con HCV di genotipo 1a, deve essere eseguito il test per il polimorfismo NS3 Q80K prima di iniziare il trattamento. 19

25 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 24 Regole per l interruzione del trattamento con Peg-IFN e Rbv (stopping rules) Lo schema di trattamento per la triplice terapia con simeprevir + Peg- IFN e Rbv, nei pazienti naïve al trattamento e relapser (inclusi quelli con cirrosi), che alla 4 settimana hanno HCV RNA <25 IU/ml (rilevabile o non rilevabile) prevede la prosecuzione fino a 24 settimane di terapia con Peg-IFN e Rbv. Invece ai pazienti che alla 4 settimana hanno HCV RNA 25 IU/ml, verrà sospesa la terapia e lo stesso accade anche ai pazienti che alla settimana 12 e 24 hanno HCV RNA 25 IU/ml (vedi Tabella 4) Tabella 4: Regole per l interruzione del trattamento in pazienti con risposta virologica inadeguata in corso di trattamento con simeprevir (Olysio) in associazione a Peg-IFN e Rbv. HCV rna 4 settimana di trattamento: 25 ui/ml 12 settimana di trattamento: 25 ui/ml 1 24 settimana di trattamento: 25 ui/ml 1 azione Interrompere olysio, peginterferone alfa e ribavirina Interrompere peginterferone alfa e ribavirina (alla settimana 12 la terapia con olysio è completa) Interrompere peginterferone alfa e ribavirina 1. In caso di HCV RNA 25 UI/mL in seguito a precedente livello non rilevabile, si raccomanda di ripeterne la valutazione per confermare i livelli di HCV RNA prima di interrompere il trattamento per l HCV. Lo schema di trattamento per la triplice terapia con simeprevir nei pazienti partial responder e null responder (inclusi i pazienti con cirrosi) prevede che siano trattati per 48 settimane totali (triplice terapia con simeprevir + Peg-IFN e Rbv per 12 settimane e le rimanenti 36 settimane con duplice terapia con Peg-IFN e Rbv). Il vantaggio di avere una stopping rule alla 4 settimana di trattamento consiste nel poter interrompere precocemente la terapia nel caso in cui il paziente fosse non responsivo, evitando al contempo i possibili eventi avversi. 20

26 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 25 Schema di trattamento senza interferone Lo schema terapeutico per i pazienti con HCV genotipo 1 o 4 che sono intolleranti o non idonei all IFN consiste nell assunzione contemporanea di simeprevir + sofosbuvir con o senza Rbv per 12 settimane. Si ricorda che esistono limitazioni imposte dall Agenzia Italiana del Farmaco. Include i pazienti mai trattati (Naive), con precedenti ricadute (Relapser) che non hanno risposto a precedenti trattamenti (Null Responder) o con risposta parziale (Partial Responder) Note: simeprevir Include i pazienti naïve al trattamento o coloro che hanno fallito il trattamento precedente con Peg-IFN sofosbuvir +/- ribavirina e Rbv con o senza cirrosi. Simeprevir con sofosbuvir, deve essere usato solamente nei pazienti che 0 12 sono intolleranti o non candidabili per la terapia con IFN. settimane di trattamento Rbv potrebbe essere aggiunta sulla base di una valutazione clinica di ogni singolo paziente. La durata del trattamento raccomandata è di 12 settimane. Su base individuale, si potrebbe considerare una durata più lunga di trattamento (fino a 24 settimane) di simeprevir con sofosbuvir (con o senza Rbv). Prolungamento dello schema terapeutico fino a 24 settimane Per i pazienti cirrotici o non tolleranti alla ribavirina è stata inserita la possibilità, secondo il giudizio clinico, di prolungare il trattamento di simeprevir in associazione a sofosbuvir fino a 24 settimane. simeprevir sofosbuvir +/- ribavirina 0 settimane di trattamento 24 Note: Simeprevir con sofosbuvir, deve essere usato solamente nei pazienti che sono intolleranti o non candidabili per la terapia con interferone e che hanno bisogno di un trattamento urgente. Ribavirina potrebbe essere aggiunta sulla base di una valutazione clinica di ogni singolo paziente. La durata del trattamento raccomandata è di 12 settimane. Su base individuale, si potrebbe considerare una durata più lunga di trattamento (fino a 24 settimane) di simeprevir con sofosbuvir (con o senza ribavirina). 21

27 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 26 Modalità di assunzione Simeprevir deve essere assunto in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell Epatite C cronica. Simeprevir non può essere utilizzato in monoterapia. La dose raccomandata è una capsula da 150 mg per via orale una volta al giorno, da assumersi con il cibo. Assunzione in triplice terapia Poiché simeprevir potrebbe essere assunto insieme a IFN e Rbv, è ipotizzabile uno schema terapeutico simile a questo: InterFerone alfa PegIlato: iniezione una volta la settimana ribavirina: assunzione di compresse ogni 12 ore (il numero di capsule viene stabilito dal medico) SImePreVIr: assunzione di 1 capsula da 150 mg al giorno con il cibo Assunzione in duplice terapia Per i pazienti che sono intolleranti o non candidabili per la terapia con IFN è prevista l associazione con un altro antivirale: SImePreVIr: assunzione di 1 capsula da 150 mg al giorno con il cibo SoFoSbuVIr: assunzione di 1 compressa da 400 mg al giorno con il cibo Lo schema terapeutico e il numero di compresse da assumere sarà indicato dal vostro medico specialista curante. 23

28 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 27 Peg-IFN: per l impiego di Peg-IFN alfa 2a o alfa 2b e per i relativi dosaggi si rimanda ai rispettivi sommari delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). Si sottolinea che i dati ottenuti dai diversi studi di fase 2 e di fase 3 con simeprevir sono stati condotti utilizzando combinazioni contenenti Peg-IFN alfa 2a. Nessun dato è disponibile sull utilizzo di simeprevir con Peg-IFN alfa 2b. Rbv: la dose usata in associazione con simeprevir, si basa sul peso corporeo (<75 kg = mg/die e 75 kg = mg/die) e deve essere somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, con del cibo. Altri farmaci antivirali: simeprevir deve essere somministrato in associazione con altri antivirali ad azione diretta solo se si ritiene, sulla base dei dati disponibili, che i benefici superino i rischi. Non vi sono dati a supporto della somministrazione di simeprevir in associazione con telaprevir o boceprevir e tale somministrazione non è raccomandata. Interruzione definitiva della somministrazione Se il trattamento con gli altri medicinali utilizzati in associazione a simeprevir viene interrotto definitivamente, anche la somministrazione di simeprevir deve essere interrotta. Dimenticare di assumere la dose E altamente consigliato assumere simeprevir e gli altri farmaci antivirali sempre allo stesso orario. Se si dimentica di assumere la dose giornaliera: Se una dose di simeprevir viene dimenticata e il paziente se ne accorge entro 12 ore dall orario di assunzione abituale, deve assumere la dose di simeprevir dimenticata appena possibile e a stomaco pieno, e quindi prendere la dose successiva di simeprevir all orario di assunzione abituale. Se una dose di simeprevir viene dimenticata e il paziente se ne accorge più di 12 ore dopo l orario di assunzione abituale, non deve assumere la dose di simeprevir dimenticata ma deve prendere la dose successiva a stomaco pieno all orario abituale previsto. 24

29 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 28 L importanza dell aderenza alla terapia Aderire a un trattamento non significa solo assumere le medicine prescritte dal medico, ma anche rispettare gli orari di somministrazione, gli appuntamenti per i controlli e le raccomandazioni sui cibi da assumere o sugli altri farmaci che non possono essere assunti contemporaneamente. Solo in questo modo è possibile ottenere il massimo beneficio dalla terapia prescritta. È fondamentale che il paziente aderisca correttamente alla terapia che il medico ha indicato per la cura dell epatite cronica C. Consigli e avvertenze Strategie per una regolare assunzione. Sono utili tutti quei dispositivi portapillole con allarme sonoro, o in alternativa utilizzare un telefono cellulare che dispone di suonerie multiple. In tal caso si può anche utilizzare MY EPAC la App di EpaC onlus per ricordare l assunzione dei farmaci, disponibile per IPHONE, IPAD, IPOD e per ANDROID Alimentazione in terapia Non esistono particolari indicazioni di tipo alimentare per l assunzione di simeprevir. E consigliabile assumere il farmaco insieme a un pasto leggero o snack e liquidi a sufficienza per agevolare l assunzione dell intera capsula. Effetti collaterali Peg-INF e Rbv Agli effetti collaterali causati dall assunzione di Peg-IFN e Rbv (che variano da paziente a paziente e che possono essere lievi, moderati o intensi), si possono aggiungere gli effetti indesiderati causati dall assunzione di simeprevir. Come tutti i medicinali, simeprevir può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che possono verificarsi con questo medicinale quando usato insieme a Peg-IFN e Rbv. I più comuni sono: sensazione di ma- 25

30 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 29 lessere, nausea, prurito, eritema (rash) e respiro corto. Fotosensibilizzazione Sono state osservate reazioni di fotosensibilizzazione durante la terapia di associazione con simeprevir. I pazienti devono essere informati del rischio di reazioni di fotosensibilizzazione e sull importanza dell uso di misure appropriate per la protezione dai raggi solari durante il trattamento con simeprevir. Durante il trattamento, si deve evitare l esposizione eccessiva ai raggi solari e l uso di dispositivi abbronzanti. Se si verificano reazioni di fotosensibilizzazione deve essere presa in considerazione l interruzione del trattamento con simeprevir e i pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione della reazione. Rash Rash è stato osservato nei pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione con simeprevir. I pazienti con rash da lieve a moderato devono essere monitorati per la possibile progressione del rash, incluso lo sviluppo di segni sulle mucose o sintomi sistemici. In caso di grave rash, simeprevir e gli altri medicinali usati per il trattamento dell epatite C devono essere interrotti e i pazienti monitorati fino alla risoluzione dei sintomi. 26

31 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 30 Interazione con altri farmaci Simeprevir presenta diverse interazioni con altri farmaci che ne possono aumentare o diminuire la sua concentrazione ematica o quella degli altri farmaci che si stanno assumendo. Onde evitare di incorrere in aumenti di concentrazione ematica dei farmaci che potrebbero determinare una maggiore incidenza di eventi avversi o viceversa una riduzione di concentrazione ematica dei farmaci che potrebbe determinare un inefficacia degli stessi. E pertanto necessario prestare molta cautela alla co-somministrazione di altri farmaci. Inoltre, alcuni medicinali, ad esempio: rifampicina, iperico, carbamazepina e fenitoina possono ridurre significativamente la concentrazione plasmatica di simeprevir, con conseguente ridotto effetto terapeutico. Per questo motivo, simeprevir non deve essere somministrato insieme a questi farmaci tra cui: ANTI MICOBATTERICI, AN- TICONVULSIVI e ANALETTICI Durante il trattamento con simeprevir è assolutamente sconsigliato assumere farmaci o prodotti erboristici senza consultare il medico perché questi medicamenti possono ridurre l efficacia del simeprevir. In particolare, non bisogna assumere l Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), un medicamento a base di erbe usato per trattare la depressione, durante il trattamento con simeprevir. Consigli e avvertenze L elenco dei farmaci che possono causare interferenze sopra riportato è solo parziale. Prima di iniziare e durante il trattamento è pertanto necessario riferire allo specialista TUTTI i farmaci assunti quotidianamente (compresi i prodotti da banco e quelli di erboristeria) ed evitare categoricamente l automedicazione. 27

32 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 31 Sviluppo di resistenze o ceppi resistenti Il virus dell'epatite C durante le fasi di replicazione compie una serie di errori: in altre parole, non riesce a replicare una copia perfetta di se stesso, e il risultato di questo "errore di trascrizione" è che vengono generati miliardi di virus leggermente diversi l'uno dall'altro che persistono nel sangue del malato. Se tra questi mutanti virali così simili ma lievemente diversi uno dall'altro ne esiste una specifica tipologia con caratteristiche tali da renderlo capace di replicarsi anche in presenza di un farmaco antivirale, questo ceppo si riprodurrà e si amplificherà a tal punto da diventare prevalente essendo resistente al farmaco. 28

33 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 32 Lo sviluppo di resistenze può avvenire per diverse cause: potenza del farmaco inadeguata quantità del farmaco inadeguata aderenza inadeguata (non assumere il farmaco alle modalità prescritte) resistenze pre-esistenti (esposizione ad altri antivirali) Per quanto riguarda simeprevir il fallimento alla terapia con simeprevir /Peg-IFN/Rbv è usualmente associato a mutazioni che conferiscono alta resistenza a simeprevir. Le mutazioni emergenti sono differenti nei pazienti genotipo 1a rispetto a quelli di genotipo 1b. Tuttavia le varianti resistenti che emergono nel caso di fallimento alla terapia con simeprevir/peg-ifn/rbv, diventano non più rilevabili nel tempo. Nella maggior parte dei pazienti che fallivano il trattamento, le mutazioni emerse scomparivano in tempi molto brevi tanto da non essere più rilevabili entro la fine degli studi. Il tempo medio affinché le mutazioni emerse non fossero più rilevabili era inferiore nei pazienti 1b rispetto ai pazienti 1a. 29

34 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 33 Domande Frequenti Per quanto tempo va assunto simeprevir? Un ciclo di simeprevir dura 12 settimane ma potrebbe essere necessario prendere gli altri medicinali per un periodo più lungo, secondo le istruzioni del medico. Come va assunto simeprevir? La dose raccomandata per gli adulti è di una capsula da 150 mg una volta al giorno, con il cibo. Se possibile, prendere simeprevir ogni giorno alla stessa ora deglutendo la capsula intera. Che cosa succede se dimentico o non riesco ad assumere simeprevir all orario prestabilito? Se mancano più di 12 ore all orario in cui è prevista la dose successiva, prenda la dose mancante appena possibile a stomaco pieno. Quindi prosegua la terapia con simeprevir come al solito. Se mancano meno di 12 ore all orario in cui è prevista la dose successiva, non prenda la dose mancante. Assuma la dose successiva di simeprevir all orario pianificato. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Posso prendere simeprevir a stomaco vuoto? Simeprevir deve essere assunto con il cibo. E possibile interrompere e poi riprendere l assunzione di simeprevir? No, non è possibile. È possibile ridurre il dosaggio di simeprevir? No, non è possibile nemmeno ridurre il dosaggio. In caso di fallimento si può ripetere il trattamento con simeprevir? Attualmente non vi è l indicazione, ma non è escluso che in futuro non si possa ripetere l assunzione in combinazione con altri antivirali. 30

35 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 34 Assumo già altri medicinali, succede qualcosa se aggiungo simeprevir? E necessario consultare il medico in quanto possono esservi delle interazioni con i farmaci che sta assumendo. Posso avere figli durante il trattamento con simeprevir? Se è in corso una gravidanza, se sospetta o se sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Le donne in gravidanza non devono prendere simeprevir senza specifica indicazione del medico. Quando simeprevir è usato insieme a Rbv quest ultima può avere effetti sul feto. In caso di gravidanza durante il trattamento, contatti immediatamente il suo medico. Cosa succede se si assume più simeprevir di quanto si deve? Se prende più simeprevir di quanto deve, si rivolga immediatamente al medico o al farmacista Esistono cibi fortemente sconsigliati che possono interferire con la terapia? No, nessuno. Sto seguendo una dieta ipocalorica che mi ha consigliato il dietologo. Come faccio ad assumere simeprevir? Nel caso si seguano diete particolari (ipocaloriche, iposodiche, iperproteiche) è meglio chiedere consiglio a un medico nutrizionista informando lo specialista curante. Come si conserva il prodotto? Simeprevir non richiede alcuna temperatura speciale di conservazione. Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Non usare simeprevir dopo la data di scadenza riportata sulla scatola e sul blister. Gli eccipienti del simeprevir possono indurre reazioni allergiche? Attualmente non ci sono state segnalazioni significative su questo argo- 31

36 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 35 mento. Tuttavia le allergie spesso sono personali e vanno riferite al Medico prima di iniziare il trattamento. Le capsule di simeprevir contengono lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari d intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp-lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Eccipienti del simeprevir: Il principio attivo è simeprevir. Ogni capsula contiene simeprevir sodico equivalente a 150 milligrammi di simeprevir. Gli altri componenti sono laurilsolfato di sodio, magnesio stearato, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, gelatina, diossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172) e gommalacca (E904). 32

37 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 36 Glossario Child-Pugh: sistema di punteggio utilizzato per valutare la gravità della cirrosi. DAA: antivirale ad azione diretta. HCC: Hepato Cellular Carcinoma o Carcinoma epatocellulare. HCV-Ab: anticorpi contro il virus dell epatite C. La presenza di tali anticorpi indica che il paziente è venuto in contatto con il virus C. Per documentare se vi è un infezione attiva bisogna controllare l HCV RNA. HCV-RNA: esame per la misurazione della quantità di virus C presente nel sangue. METAVIR: valuta la fibrosi nell epatite cronica C secondo una classificazione in 5 stadi. MELD: particolare sistema a punteggio per valutare la sopravvivenza dei pazienti con la cirrosi ed insufficienza epatica avanzata. Paziente Naive: paziente che non ha mai ricevuto alcun trattamento antivirale. Paziente Null Responder: paziente con scarsa riduzione della carica virale dopo 12 settimane di trattamento antivirale. Paziente Relapser: paziente che ottiene la risposta virologica (HCV- RNA non rilevabile) a fine trattamento ma che successivamente presenta una ripresa della replicazione virale. Polimorfismo: variazione genetica determinata da sostituzioni, delezioni o inserzioni di basi nel DNA. NS3 Q80K: mutazione genetica tipica del genotipo 1a che rende meno efficace la terapia con simeprevir. SVR: risposta virologica sostenuta. Stopping rule: norme d interruzione del trattamento in base alla cinetica di risposta durante le prime settimane di terapia 33

38 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 37 Finalmente!! 27/07/2015 Testimonianze Mi è stato diagnosticato il virus con genotipo 1b nel lontano 2012, in questi anni ho atteso l arrivo di nuovi farmaci, che finalmente sono arrivati, e grazie al mio medico a marzo sono entrato in cura presso una struttura sanitaria di Milano dove a fine aprile ho iniziato la TRIPLICE terapia con Sofosbuvir, Simeprevir e ribavirina. Sono sincero, gli effetti collaterali ci sono stati ma ne è valsa la pena e alla fine degli 84 giorni sono risultato NEGATIVO al virus, questa è la cosa che conta e mi sento bene!! Il medico è fiducioso, speriamo di risultare negativo anche ai prossimi 2 prelievi che dovrebbero confermare la definitiva guarigione. Non vi arrendete!! G.C. M. Milano Crederci e provare 16/06/2015 Io mi ritengo fortunato, si! veramente. Sto facendo la duplice SOFOSBUVIR/SIMEPREVIR e devo dire che sta funzionando, mi manca una settimana e poi i 3 mesi di terapia sono finiti. Mi sento stanco e nervoso, questi farmaci fanno questo e altri effetti collaterali, comunque sopportabili, ora sono virus negativo, credo valga la pena non dormire essere nervosi e stanchi poi si vede la luce e vi assicuro che è bella! Credete in voi stessi e alla medicina, che veramente spesso è miracolosa poi se chi ci cura ha il sorriso è l amore per il proprio lavoro, la medicina diciamo che è meno amara! un grandissimo ringraziamento alla Dott.ssa Elena Garlatti, dell Ospedale Santa Maria degli Angeli di Pordenone, ed un grazie anche a voi EPAC sempre pronti a consigliarci e non solo. Un forte abbraccio a tutti. Roberto S. Pordenone [PN] 34

39 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 38 Speranze concrete, adesso 13/05/2015 Dicembre 2014: vedo la vostra newsletter. Non le leggevo regolarmente: speranze e frustrazioni per chi, come me, è ormai affetto da cirrosi. Per qualche giorno resto incerta poi la apro e mi accorgo che è possibile ascoltare i vari interventi al convegno cui ero stata invitata e non ho potuto partecipare. Ascolto e riascolto e ascolto di nuovo poi telefono all epatologo di Bologna che mi aveva seguito nella più recente terapia, Rbv + IFN + Telaprevir, fallita come le altre. Mi riceve dopo 2 giorni e mi accoglie, sorridente, dicendomi che posso guarire. Inizio Sovaldi + Olysio il 16 marzo: HCV RNA 16 marzo Ul/mL 30 marzo 46 Ul/mL 13 aprile < 15 Ul/mL 11 maggio Non rilevato Speranze concrete, adesso Grazie del lavoro, delle informazioni costanti e precise e disinteressate che avete generosamente diffuso in questi anni. Grazie di tutto ciò che mi ha permesso di arrivare fin qui. K. 35

40 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 39 L Associazione EpaC onlus 36

41 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 40 L Associazione EpaC onlus L Associazione EpaC onlus è un organizzazione senza scopo di lucro che si occupa di malattie del fegato, è al servizio dei cittadini e opera su tutto il territorio nazionale. Di fatto, è un movimento di malati e medici che si sono posti l obiettivo di migliorare la qualità di vita dei pazienti attraverso una buona prevenzione e informazione sulla malattia. EpaC non ha padri né padrini: è apolitica, aconfessionale e saldamente in mano agli ammalati. Tutti i componenti del Consiglio Direttivo e diversi collaboratori stanno lottando contro l epatite virale. Attività principale La principale attività quotidiana di EpaC onlus è il counselling. Si tratta di una consulenza personalizzata particolare, finalizzata a rimuovere stati emotivi invalidanti molto frequenti nei malati di epatite quali: sensazioni di fallimento e impotenza; sensazioni di umiliazione; sensazioni di rimorso verso le persone più care; paura di comunicare i propri disagi. Il ripristino della forza interiore attraverso il dialogo, la solidarietà, il sostegno morale e informativo sono i cardini dell attività quotidiana dell Associazione. Il servizio informativo viene fornito in forma gratuita telefonicamente, per posta elettronica o presso le sedi di Milano e Roma a migliaia di pazienti affetti da epatite, ai loro familiari, a operatori sanitari o a chiunque necessiti di informazioni. La cronicità della malattia genera un numero elevatissimo di domande di aiuto; in particolare, sono tante le richieste di consigli e chiarimenti da parte dei pazienti e cittadini riconducibili a un assente, scarsa o errata informazione sulla patologia in oggetto. 37

42 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 41 Le tematiche più trattate sono: Patologia in genere (modalità di trasmissione, diffusione, pericolosità ecc.); Cure, terapie disponibili e centri specializzati; Tutela dei malati e suggerimenti in ambito lavorativo, previdenziale, esenzioni ticket; Consulenza legale inerente la legge 210/92 e successive modifiche (indennizzo e risarcimento del danno a seguito di trasfusioni di sangue infetto); Ascolto e sostegno a favore di tutti coloro che sono toccati da vicino dalla malattia (subdola, silente e infettiva) e si sottopongono a una terapia antivirale gravata da notevoli effetti collaterali e con ripercussioni di natura fisica e psicologica non facili da gestire. Struttura Attualmente il gruppo opera su tutto il territorio nazionale ed è formato da un Consiglio Direttivo di 7 membri, un assemblea soci e alcuni referenti regionali. A loro si affiancano: Oltre 9 mila sostenitori 18 mila iscritti all'associazione 35 mila iscritti alla newsletter informativa: 8 consulenti (medici, legali, trasfusionisti, nutrizionisti ecc.) Diversi volontari ecc 38

43 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 42 Attività istituzionali Oltre a ciò, l Associazione svolge un intensa attività di: A) sostegno alla ricerca scientifica; B) informazione, perché troppe persone non sanno cos è il virus, come lo si contrae, come si differenzia da altri ecc. C) prevenzione, perché ancora oggi molte persone potrebbero scoprire le infezioni da epatite che non sanno di avere e quindi curarsi, ma anche bloccare le fonti di nuovi contagi; su questo fronte, l Associazione ha organizzato cinque campagne informative nazionali di prevenzione e lotta all epatite, ma anche screening nelle piazze per il controllo delle transaminasi. È presente, tra l altro, con un proprio stand in occasione di numerose manifestazioni pubbliche per distribuire il materiale informativo. Infine, EpaC onlus: Ha collaborato per vari progetti, con il Ministero della Salute e con 5 Aziende sanitarie locali Organizza convegni propri per i malati Fa parte del Consiglio direttivo della (ELPA) European Liver Patient Association E socia della dell Associazione Italiana Studio Fegato (AISF); E partner fondatore con FIRE (Fondazione Italiana Ricerca Epatologica) di ACE (Alleanza Contro Epatite) Svolge attività in collaborazione con Cittadinanzattiva; Promuove attività di sensibilizzazione istituzionale, ma anche manifestazioni di piazza a tutela dei malati. 39

44 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 43 Strumenti informativi I principali strumenti informativi sono: I siti internet dell Associazione (circuito SOS Fegato): Le newsletter informative via , inviate a oltre 35mila iscritti; Il notiziario cartaceo, diffuso in 30mila copie annue; I forum dedicati all'epatite C e B con migliaia di iscritti; La rubrica Esperto Risponde curata da medici specialisti; I servizi informativi dell Associazione forniti telefonicamente, via , in sede. Alcuni dei fascicoli informativi dell associazione Epatite C: l informazione ti protegge Epatite B: le risposte degli esperti Epatite C: tante domande 300 risposte 40

45 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 44 Come sostenere l Associazione EpaC onlus Donazione online con cartadi credito o Paypal Puoi effettuare donazioni online dal sito Conto Corrente Postale Conto Corrente Postale N : Intestazione: ASSOCIAZIONE EPAC ONLUS IBAN: IT 26K Bonifico Bancario Conto Corrente Bancario N : Banca Popolare di Bergamo Credito Varesino, Filiale di Vimercate IBAN: IT 86A Intestazione: ASSOCIAZIONE EPAC ONLUS Assegno Non Trasferibile Intestazione: ASSOCIAZIONE EPAC ONLUS Inviato a: ASSOCIAZIONE EPAC ONLUS Via Luigi Cadorna 17/A Vimercate (MB) Per approfondire ulteriori modalità di sostegno consultare il sito 41

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47 impaginato_layout 1 11/01/ :35 Pagina 46 EPATITE C Affrontiamola insieme Associazione EpaC onlus Sede di Roma - Tel Web: info@epac.it Per contattare l Associazione EpaC onlus Sede legale e amministrativa Via Luigi Cadorna 17 A Vimercate (MB) Tel Fax Sede operativa nazionale Via Col. Tommaso Masala, 42 c/o Parco Altamira Roma Tel Fax