RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Pantoprazolo ratiopharm 20 mg compresse gastroresistenti 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa gastroresistente contiene: 20 mg di pantoprazolo (equivalente a 22,6 mg di pantoprazolo sodico sesquidrato) Eccipiente: 38,425 mg di maltitolo (vedere paragrafo 4.4) Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compresse gastroresistenti Compresse di colore giallo, ovali. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento della malattia da reflusso di grado lieve e sintomi associati (per es. pirosi, rigurgito acido, dolore durante la deglutizione). Trattamento a lungo termine e prevenzione della recidiva di esofagite da reflusso. Prevenzione dell ulcera gastroduodenale indotta da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi nei pazienti a rischio che necessitano di un trattamento continuativo con FANS (vedere paragrafo 4.4). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti e adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni Malattia da reflusso di grado lieve e sintomi associati (per es. pirosi, rigurgito acido, dolore durante la deglutizione) La dose orale raccomandata è 1 compressa gastroresistente al giorno di Pantoprazolo ratiopharm 20 mg. Il sollievo dai sintomi si ottiene generalmente entro 2-4 settimane, mentre per la guarigione dell esofagite associata è solitamente richiesto un periodo di trattamento di 4 settimane. Se tale periodo non fosse sufficiente, la guarigione si ottiene normalmente con ulteriori 4 settimane di trattamento. Una volta ottenuta la remissione dei sintomi, la loro eventuale recidiva può essere controllata ricorrendo a una dose al bisogno di 20 mg di pantoprazolo una volta al giorno. Se non si riesce a mantenere un adeguato controllo dei sintomi con il trattamento al bisogno si deve prendere in considerazione una terapia continuativa.

2 Trattamento a lungo termine e prevenzione della recidiva di esofagite da reflusso: Per il trattamento a lungo termine è raccomandata una dose di mantenimento di una compressa gastroresistente di Pantoprazolo ratiopharm 20 mg al giorno, che può essere aumentata a 40 mg di pantoprazolo al giorno in caso di recidiva. Una volta risolto l episodio di recidiva, la dose può di nuovo essere ridotta a 20 mg di pantoprazolo. Nella terapia a lungo termine, la lunghezza del trattamento può superare un anno solo dopo attenta analisi del rapporto rischio/beneficio, in quanto la sicurezza del farmaco non è stata sufficientemente testata su periodi di diversi anni. Adulti Prevenzione dell ulcera gastroduodenale indotta da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi nei pazienti a rischio in trattamento continuativo con FANS La dose orale raccomandata è una compressa gastroresistente di Pantoprazolo ratiopharm 20 mg al giorno. Pazienti con funzione epatica compromessa Non si deve superare la dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica. Pazienti con funzione renale compromessa Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzione renale compromessa. Pazienti anziani: Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Bambini al di sotto di 12 anni di età: L uso di Pantoprazolo ratiopharm 20 mg non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni di età a causa della scarsa disponibilità di dati relativa ai pazienti di questa fascia di età. Istruzioni generali: Le compresse gastroresistenti di Pantoprazolo ratiopharm 20 mg non devono essere masticate o frantumate. Devono invece essere ingerite intere con un po d acqua. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Pantoprazolo ratiopharm 20 mg, come altri IPP, non deve essere co-somministrato con l atazanavir (vedere paragrafo 4.5, interazioni). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l uso Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica, è necessario monitorare regolarmente gli enzimi epatici durante l uso del pantoprazolo, specialmente durante il trattamento a lungo termine.

3 In caso di aumento degli enzimi epatici, il trattamento con Pantoprazolo ratiopharm 20 mg deve essere interrotto. L uso di Pantoprazolo ratiopharm 20 mg per la prevenzione dell ulcera gastroduodenale indotta da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi deve essere limitato a pazienti che richiedono un trattamento continuato con FANS e che presentano un rischio maggiore di sviluppare complicazioni gastrointestinali. L aumento del rischio deve essere valutato sulla base di fattori di rischio individuali, come per es. l età avanzata (>65 anni), anamnesi di ulcera gastroduodenale o emorragia nel tratto gastrointestinale superiore. Analogamente a quanto avviene per tutti i medicinali che bloccano la produzione di acido, il pantoprazolo può causare malassorbimento di vitamina B12 (cianocobalamina), come conseguenza di ipo- o acloridria. Questo fattore deve essere preso in considerazione specialmente durante la terapia a lungo termine nei pazienti con riserve ridotte di vitamina B12 o con particolari fattori di rischio per il malassorbimento di vitamina B12. In presenza di qualunque sintomo allarmante (per es. perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e qualora si sospetti sia presente un ulcera gastrica, si deve escludere l eventuale presenza di un tumore, in quanto il trattamento con il pantoprazolo può alleviarne i sintomi, ritardando così la diagnosi. Se i sintomi persistono anche dopo un adeguato trattamento, è necessario procedere con ulteriori accertamenti. La diminuzione dell acidità gastrica a seguito di qualunque tipo di trattamento inclusi gli inibitori della pompa protonica aumenta la carica batterica gastrica normalmente presente nel tratto gastrointestinale. Pertanto il trattamento con farmaci che riducono l acidità può accrescere leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter. Durante il trattamento a lungo termine, specialmente quando supera il periodo di un anno, i pazienti devono essere sottoposti a regolari controlli. I pazienti che non rispondono al trattamento dopo 4 settimane devono essere esaminati. Ad oggi, non ci sono esperienze con questo trattamento nei bambini al di sotto di 12 anni di età. Questo medicinale contiene maltitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Pantoprazolo ratiopharm 20 mg può ridurre l assorbimento di medicinali la cui biodisponibilità è phdipendente (per es. ketoconazolo o itraconazolo). È stato dimostrato che la co-somministrazione di atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg con omeprazolo (40 mg una volta al giorno) oppure di atazanavir 400 mg con lansoprazolo (60 mg dose singola) a volontari sani, induce una riduzione sostanziale della biodisponibilità dell atazanavir. L assorbimento dell atazanavir è ph-dipendente. Pertanto gli IPP, incluso il pantoprazolo, non devono essere somministrati contemporaneamente all atazanavir (vedere paragrafo 4.3). Il principio attivo di Pantoprazolo ratiopharm 20 mg è metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. Non può essere esclusa un interazione del pantoprazolo con altri farmaci o

4 sostanze metabolizzate attraverso lo stesso sistema enzimatico. Tuttavia, non sono state osservate interazioni clinicamente significative in test specifici con alcuni di questi farmaci. I test sono stati eseguiti con carbamazepina, caffeina, diazepam, diclofenac, digossina, etanolo, glibenclamide, metoprololo, naprossene, nifedipina, fenitoina, piroxicam, teofillina e un contraccettivo orale. Sebbene in studi clinici di farmacocinetica non si siano osservate interazioni durante la somministrazione concomitante di pantoprazolo e fenprocumone o warfarin, sono stati evidenziati alcuni casi isolati di variazioni del tempo di protrombina/ INR durante trattamento concomitante nel periodo successivo alla commercializzazione. Pertanto, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di eseguire controlli del tempo di protrombina/ INR dopo l inizio, la fine o l uso irregolare del pantoprazolo. Analogamente, non sono state evidenziate interazioni con la somministrazione concomitante di antiacidi. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza L esperienza clinica con l uso di questo farmaco nelle donne in gravidanza è limitata. In studi di riproduzione nell animale sono stati osservati segni di leggera tossicità fetale (vedere paragrafo 5.3). È necessaria quindi cautela nella prescrizione del farmaco alle donne in gravidanza. Allattamento Non ci sono informazioni sull escrezione del pantoprazolo nel latte umano. Durante l allattamento quindi le compresse di Pantoprazolo ratiopharm 20 mg devono essere somministrate solo se il beneficio per la madre è considerato superiore al rischio potenziale per il feto o il lattante. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Pantoprazolo ratiopharm 20 mg non ha influenza sulla capacità di guida e sull uso di macchinari. Tuttavia, l insorgenza occasionale di alcuni effetti indesiderati quali capogiri e visione offuscata, può compromettere la capacità di reazione, che a sua volta può pregiudicare la capacità di guida e di uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulla seguente classificazione della frequenza: Frequenza Classificazione sistemica organica Patologie del sistema emolinfopoietico Comune (>1/100 ma <1/10) Non comune (>1/1000 ma <1/100) Raro (>1/ ma <1/1000) Molto raro (<1/10.000, non valutabile (non può essere stimata dai dati disponibili)) leucopenia; trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Disturbi psichiatrici depressione, allucinazioni, disorientamento e confusione, specialmente in reazioni anafilattiche, incluso shock anafilattico

5 Frequenza Classificazione sistemica organica Patologie del sistema nervoso Patologie gastrointestinali Patologie epatobiliari Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune (>1/100 ma <1/10) cefalea dolore all addome superiore; diarrea; stipsi; flatulenza Non comune (>1/1000 ma <1/100) capogiri; disturbi visivi (visione offuscata) nausea/vomito reazioni allergiche quali prurito ed eruzione cutanea Raro (>1/ ma <1/1000) pazienti predisposti e aggravamento di questi sintomi nel caso siano preesistenti secchezza delle fauci artralgia Molto raro (<1/10.000, non valutabile (non può essere stimata dai dati disponibili)) danno epatocellulare grave con ittero, associato o meno a insufficienza epatica orticaria; angioedema; gravi reazioni cutanee quali sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme; sindrome di Lyell; reazioni di fotosensibilità mialgia Patologie renali e urinarie nefrite interstiziale Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione ginecomastia edema periferico Esami diagnostici aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, gamma GT); aumento dei trigliceridi; aumento della temperatura corporea; ipernatriemia negli anziani

6 4.9 Sovradosaggio Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell uomo. Dosi fino a 240 mg sono state somministrate per endovena in 2 minuti, e sono state ben tollerate. In caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, si applicano le regole generali per il trattamento dell intossicazione. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica Codice ATC: A02B C02 Il pantoprazolo è un derivato benzimidazolico che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco, con azione specifica sulle pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo viene convertito nella forma attiva nell ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce l enzima H+, K+-ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente e interessa la secrezione acida sia basale sia stimolata. Nella maggior parte dei pazienti la regressione dei sintomi si ottiene dopo 2 settimane. Come con altri inibitori della pompa protonica e inibitori del recettore H 2, il trattamento con pantoprazolo determina una riduzione dell acidità nello stomaco e conseguentemente un aumento di gastrina, proporzionale alla riduzione dell acidità. L incremento di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, può agire sulla secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto per via sia orale sia endovenosa. I valori di gastrina a digiuno aumentano con l uso del pantoprazolo. Nel trattamento a breve termine, in molti casi tali valori non superano i limiti massimi, mentre nel trattamento a lungo termine i livelli di gastrina raddoppiano in molti casi. Solo in casi isolati comunque, si verifica un incremento eccessivo. Conseguentemente, durante il trattamento a lungo termine si osserva, in una minoranza di casi, un aumento da lieve a moderato del numero di cellule endocrine specifiche (ECL) nello stomaco (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, sulla base degli studi condotti sinora (vedere paragrafo 5.3), la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici può essere esclusa per l uomo. Considerando i risultati degli studi sugli animali, non può essere completamente esclusa un influenza del trattamento a lungo termine con pantoprazolo, superiore a un anno, sui parametri endocrini della tiroide e sugli enzimi epatici. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Farmacocinetica generale Il pantoprazolo viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime del principio attivo si raggiungono anche dopo una singola dose orale di pantoprazolo 20 mg. I picchi delle concentrazioni sieriche, intorno a 1-1,5 µg /ml, vengono raggiunti, in media, 2 ore dopo la somministrazione e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute. Il volume di distribuzione è circa 0,15 l/kg e la clearance è intorno a 0,1 l/h/kg. L emivita della fase terminale è di circa 1 ora. Si sono osservati alcuni casi di rallentata eliminazione del farmaco. A causa dell attività specifica del pantoprazolo sulle cellule parietali, non c è correlazione tra l emivita di eliminazione e la durata d azione molto più lunga (inibizione della secrezione acida).

7 La farmacocinetica non si modifica dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica del pantoprazolo risulta virtualmente lineare dopo somministrazione sia orale sia endovenosa. Il legame del pantoprazolo alle proteine sieriche è di circa il 98%, e viene metabolizzato quasi esclusivamente a livello epatico. La maggior parte dei metaboliti (circa l 80%) viene eliminata per via renale, il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita, sia nel siero sia nelle urine, è il demetilpantoprazolo, sotto forma di solfoconiugato. L emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) non è molto più lunga di quella del pantoprazolo. Biodisponibilità Il pantoprazolo è completamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta delle compresse è circa il 77%. L assunzione concomitante di cibo non influenza l AUC e la concentrazione sierica massima e, quindi, la biodisponibilità. L assunzione di cibo può ritardare l assorbimento di 2 ore o più. Gruppi particolari di pazienti Non è necessaria una riduzione della dose in pazienti con funzione renale ridotta (compresi i pazienti in dialisi) L emivita del pantoprazolo è breve, come osservato nei soggetti sani. Solo piccole percentuali di pantoprazolo sono dializzabili. Sebbene l emivita del principale metabolita sia moderatamente prolungata (2-3 ore), l escrezione è comunque rapida e dunque non si verifica accumulo. Nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child) l emivita aumenta fino a 7-9 ore e i valori di AUC sono di 5-7 volte maggiori. Tuttavia, le concentrazioni sieriche massime del farmaco appaiono solo modestamente aumentate di circa 1,5 volte rispetto a quelle dei soggetti sani. Analogamente, anche il leggero aumento dei valori di AUC e C max che si osserva nei soggetti anziani rispetto ai più giovani è clinicamente non rilevante. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia per la sicurezza, tossicità per dosi ripetute e genotossicità. In uno studio di carcinogenesi a 2 anni nel ratto, sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, nella parte superiore dello stomaco dei ratti, sono stati individuati papillomi a cellule squamose. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato, portando alla conclusione che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico. Negli studi a 2 anni, si è osservato un aumento del numero di tumori epatici nel ratto e nelle femmine di topo, attribuito alla elevata metabolizzazione del pantoprazolo nel fegato. Un leggero aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni, indotte dal pantoprazolo, nel catabolismo della tiroxina a livello epatico nel ratto. Poiché la dose terapeutica per l uomo è bassa, non sono da attendersi effetti collaterali a carico della tiroide. Gli studi non hanno evidenziato compromissione della fertilità né effetti teratogeni. Dosi giornaliere superiori a 5 mg/kg hanno indotto un ritardo nello sviluppo dello scheletro nei ratti. Il passaggio transplacentare del pantoprazolo, studiato nel ratto, aumenta col progredire della gestazione. In conseguenza, la concentrazione fetale del pantoprazolo aumenta subito prima della nascita.

8 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa maltitolo (E 965) crospovidone tipo B carmellosa sodica sodio carbonato anidro (E 500) calcio stearato Rivestimento della compressa alcol polivinilico talco (E 553b) titanio biossido (E 171) macrogol 3350 lecitina di soia (E 322) ferro ossido giallo (E 172) carbonato di sodio anidro (E 500) acido metacrilico-etilacrilato copolimero (1:1) trietilcitrato (E 1505) 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità Per i blister Alluminio-Alluminio: 30 mesi Per i flaconi HDPE: 2 anni. Dopo la prima apertura del flacone, utilizzare il medicinale entro 3 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede condizioni speciali di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blisters: Alluminio-Alluminio Flaconi: HDPE con chiusura PP ed essiccante Confezioni disponibili: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 30x1, 56, 60, 98, 100 e 120 compresse gastroresistenti (blisters) 7, 14, 15, 20, 28, 30, 30x1, 50, 56, 60, 100 e 120 compresse gastroresistenti (flaconi HDPE) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare

9 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO ratiopharm GmbH Graf Arco Strasse, ULM (Germania) 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Pantoprazolo ratiopharm 20 mg, 14 compresse gastroresistenti in blister AIC nr DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Determinazione AIFA n. 1300/2009 del 03/07/ GU n. 163 del 16/07/2009 Suppl. ordinario n DATA DI REVISIONE DEL TESTO Agosto 2009