Impiego razionale dei probiotici: come scegliere un probiotico in patologia intestinale

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1 Impiego razionale dei probiotici: come scegliere un probiotico in patologia intestinale EMANUELE SINAGRA, MD, PhD Servizio di Endoscopia Digestiva, Fondazione Istituto G. Giglio, Cefalù

2 DOMANDA N. 1

3 Microbiota I microrganismi che vivono in un determinato ambiente Microbioma L'insieme del patrimonio genetico e delle interazioni ambientali della totalità dei microrganismi di un ambiente definito: il microbiota, unitamente all ambiente nel quale si trova

4 Nell organismo umano comunità microbiche con queste caratteristiche colonizzano la pelle, la bocca, la vagina, le vie respiratorie e soprattutto il tratto gastrointestinale (dove alberga più del 70% di tutti i microbi del corpo umano)

5 I "10 comandamenti" dei probiotici 1.Usare la corretta definizione di probiotico 2.Identificare correttamente il ceppo probiotico 3.Evitare la presenza di geni di antibiotico-resistenza nei ceppi probiotici 4.Evitare prodotti probiotici contenenti microorganismi portatori di geni conferenti antibiotico-resistenza 5.Prodotti monoceppo o multiceppo: come effettuare la scelta corretta 6.Scegliere ceppi probiotici resistenti all ambiente gastrointestinale 7.I ceppi probiotici devono essere in grado di colonizzare l ambiente gastrointestinale 8.Scegliere probiotici in grado di interagire positivamente con il microbiota intestinale 9.Valutare la sicurezza dei ceppi probiotici e lo stato di salute soggetto prima della somministrazione di probiotici 10.Utilizzare ceppi probiotici con una dimostrata efficacia clinica Toscano L, DLD 2017

6 I "10 comandamenti" dei probiotici 1.Usare la corretta definizione di probiotico Microrganismi viventi che si dimostrano in grado, una volta ingeriti in adeguate quantità, di esercitare funzioni benefiche per l organismo By FAO/WHO (2002) Expert Consultation - Essere utilizzati per implementare il microbiota intestinale dell ospite - Essere sicuri per l utilizzo umano, rispettare i parametri introdotti dall Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA) sullo status di QPS (Presunzione Qualificata di Sicurezza) e non essere portatori di antibiotico-resistenza acquisita e/o trasmissibile - Essere attivi a livello intestinale Toscano L, DLD 2017

7 I "10 comandamenti" dei probiotici 2.Identificare correttamente il ceppo probiotico Characterised fully (complete genome) -> minimum concentration of 109 CFU of live microorganisms/ daily dose on labels (even less if the usefulness of this lower dose has been clearly shown and supported at scientific experimental level); Safe(no toxins, virulence factors, antibiotic production or mobile ATBR) -> absence of pathogenic factors. Identifiable(International Code of Nomenclature & strain deposit) -> identification of each probiotic strain by integrating phenotypic and genotypic characterization; Toscano L, DLD 2017

8 Toscano M, J Chemotherapy 2013

9 42% of analysed products did not contain the declared bacterial amount of at least one of the labelled strains. No viable microorganisms were detected in 17% of products A contamination due to Enterococcus faecium was found in 8% Toscano M, J Chemotherapy 2013

10 Toscano M, J Chemotherapy 2011

11 I "10 comandamenti" dei probiotici 3.Evitare la presenza di geni di antibiotico-resistenza nei ceppi probiotici 4.Evitare prodotti probiotici contenenti microorganismi portatori di geni conferenti antibiotico-resistenza Drago L, Int J Ant Agents 2013

12 I "10 comandamenti" dei probiotici 5.Prodotti monoceppo o multiceppo: come effettuare la scelta corretta Many scientific studies have claimed that probiotic mixtures have beneficial effects against a wide range of diseases affecting the host, thus suggesting that the combination of different probiotic microorganisms in the same product can confer greater protection against several intestinal pathogens compared to monostrain products Chapman M, Eur J Nutr 2011

13 SINERGIA vs COMPETIZIONE

14 I "10 comandamenti" dei probiotici 6.Scegliere ceppi probiotici resistenti all ambiente gastrointestinale 7.I ceppi probiotici devono essere in grado di colonizzare l ambiente gastrointestinale Bifidobacterium animalis subsp. lactis, for example, was observed to possess the highest acid tolerance among the Bifidobacterium species, which generally shows a very low resistance to acidic conditions BSH activity has been detected in probiotic microorganisms belonging to the Lactobacillus, Bifidobacterium and Enterococcus genera, which are generally located in the intestinal environment Biofilm production is another important mechanism probiotic bacteria use to colonize the intestinal environment Toscano L, DLD 2017

15 I "10 comandamenti" dei probiotici 8.Scegliere probiotici in grado di interagire positivamente con il microbiota intestinale Toscano L, DLD 2017

16 I "10 comandamenti" dei probiotici 9.Valutare la sicurezza dei ceppi probiotici e lo stato di salute soggetto prima della somministrazione di probiotici Toscano L, DLD 2017

17 I "10 comandamenti" dei probiotici 10.Utilizzare ceppi probiotici con una dimostrata efficacia clinica Toscano L, DLD 2017

18 DOMANDA N.2

19 Shen J, IBD 2014

20 Shen J, IBD 2014

21

22 By FAO/WHO (2002) Expert Consultation

23 DOMANDA N. 3

24 IBS Il ritardo del transito o la dissinergia pelvica possono non essere presenti, tuttavia è frequente l ipersensibilità viscerale Lacy BE, Gastroenterology 2016

25 IBS Lacy BE, Gastroenterology 2017

26 Microbiota nei soggetti con IBS Rajilic-Stojanovic M, Gastroenterology 2011

27 Moayyedi Gut 2010 Ford AJG 2014 Zhang BMC RCT 43 RCT Aggiornato a Dicembre RCT

28 Probiotics are efficacious in IBS, vs placebo. the most effective species and strain are uncertain RR 0,71 NNT 4

29 RR 0,79 Persistenza Sintomi NNT 7

30 21 RCTs aggiornato al dicembre 2015, include 10 recenti RCTs non presenti nella MA di FORD Confronto probiotici: Formulazione, dose, durata: NS La risposta overal sui sintomi favorisce i probiotici (RR 1,82 p<0,001) Tuttavia: RCTs ad alta eterogeneità e evidenza di publication bias Nessuna differenza statistica nel relief dei sintomi individuali quali: Dolore addominale (SMD - 0,25) e Bloating (SMD - 0,19) versus placebo, tipo dose o durata del probiotico RR 1,82

31 Probiotics are an effective pharmacological therapy in IBS patients. Single probiotics at a low dose and with a short treatment duration appear to be more effective in improving overall symptom response and QoL. More evidence for these effects is still needed SMD 0,29

32 56 RCT, 10 REVIEW: 29 CON SINGOLO CEPPO, 27 CON MULTICEPPO. NON POSSIBILE METANALISI PER NOTEVOLE ETEROGENEITA : DIVERSITA DI CEPPI, DOSE, COMBINAZIONI, OUTCOME Mazurak N, Neurogastroenterol Motil 2015

33 MULTICEPPO: BILANCIO DI STUDI POSITIVI O NEGATIVI INDICA UN RISULTATO ARBITRARIO E RANDOM E NON UN EFFETTIVO OUTCOME DI TRATTAMENTO. SINGOLO CEPPO: LIEVE PREVALENZA DEGLI STUDI POSITIVI SUI NEGATIVI. RATIO POS/NEG: 3/3 Lactobacillus, 4/2 Bifidobacteria, Saccharomices nessuna o limitata efficacia Mazurak N, Neurogastroenterol Motil 2015

34 Methodological issues: - Inclusion and exclusion criteria should closely follow the EMA and FDA guidelines for clinical trials in IBS - Either a single-strain probiotic should be tested against placebo, or 2 different probiotics in a comparative effectiveness research design and the compounds chosen should be based on the available evidence. NEL CORSO DEGLI ULTIMI ANNI L ETEROGENEITA È AUMENTATA. GLI STUDI, DIVERSAMENTE DAI FARMACI, NON IN LINEA CON EMA ED FDA. E IN DISCUSSIONE IL VALORE DELLE METANALISI!!!!!!!! Nelle reviews della Cochrane su outcome in diarrea e probiotici ( 125 RCT): 65%specificavano il ceppo, 98% il dosaggio, durata del trattamento 73%, follow up 36%. Mazurak N, Neurogastroenterol Motil 2015

35 Ford A, APT 2018

36 - Bifidobacterium infantis had the ability to normalise interleukin levels in patients with IBS. - The probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 has been demonstrated to have a beneficial effect on depression scores among patients with IBS in a RCT However, it is unlikely that these are class effects of probiotics, and further research in humans is required to identify species and strains of probiotics that are consistently beneficial, as well as to elucidate how these benefits are achieved. Ford A, APT 2018

37 In summary, this meta analysis has demonstrated little evidence for the use of prebiotics or synbiotics in IBS. Amongst combination probiotics, LacClean Gold and the seven strain combination of three Bifidobacterium, three Lactobacillus and one Streptococcus were associated with significant improvements in global symptoms, and there was a trend towards an improvement in global symptom scores or abdominal pain scores with VSL#3. Among individual probiotics, Lactobacillus plantarum DSM 9843, Escherichia coli DSM17252, and Streptococcus faecium also had beneficial effects on global symptoms. We could not show any evidence of benefit for any particular combination, strain or species of probiotics for the other endpoints of interest. Overall, therefore, it remains unclear which combination, species, or strain should be preferred in the individual patient. Ford A, APT 2018

38 Guarner F, WGO 2017

39 PROBIOTICI E DIARREA ACUTA E stato dimostrato che diversi ceppi di probiotici, che includono L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN , e Saccharomyces cerevisiae (boulardii), sono utili per ridurre la severità e la durata della diarrea acuta infettiva nei bambini. La somministrazione orale dei probiotici riduce di circa 1 giorno la durata della malattia diarroica acuta nei bambini (1). I risultati degli studi sulla gastroenterite batterica sono più convincenti di quelli sulle infezioni virali o parassitarie (2,3). I meccanismi di azione sono specifiche per ogni ceppo: è stata provata l efficacia di alcuni ceppi di lactobacilli (per esempio Lactobacillus casei GG e Lactobacillus reuteri ATCC 55730) e del Saccarhomyces boulardii. Il tempo di somministrazione è anche importante. Prevenzione della diarrea acuta: Nella prevenzione della diarrea nell adulto e nel bambino, è stato dimostrato solo che Lactobacillus GG, L. casei DN e S. boulardii sono efficaci (4). 1. Allen SJ, Cochrane Database Syst Rev 2010; 2. Szajewska S, APT 2013; 3. Basu S, J Paediatr Child Health Mc Farland LV, Travel Med Infect Dis 2007

40 DOMANDA N.4

41 Roy U, Mycoses 2017

42 Sherid M, BMC Gastroenterol 2016

43 Sherid M, BMC Gastroenterol 2016

44 Aroutcheva A, Probiotics & Antimicr Prot 2016

45 Bafeta A, Annals Int Med 2018

46 In fact, just 2% of the trials adequately reported all the parameters recommended in guidelines for reporting harms, including number of participant withdrawals resulting from harms, definition of adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs), number of AEs per study group, and the grade, type, and seriousness of the events with denominators. In addition, 6% of the trials adequately reported safety findings in their results, including number of participant withdrawals resulting from harms and number of AEs and SAEs. Two percent of trials adequately covered harms assessment in their methods sections. Bafeta A, Annals Int Med 2018

47 Most trials (70%) were at a single center, and 42% had at least one private funding source. Probiotics were the most commonly studied intervention (69% of trials), and 71% of the trials used a placebo as a comparator. About a third of the trials (35%) investigated treatment for gastrointestinal diseases and endocrine and metabolic conditions. It should believed that researchers must clearly describe the incidence and severity of AEs related to probiotics, prebiotics, and synbiotics, particularly when they are used to treat severe disease or are used by high-risk patients (such as preterm infants or persons who are receiving ventilation or are critically ill) Yet more than a quarter of the studies (28%) did not report any harms-related data at all, and more than a third (37%) did not report safety results. Eighty percent of the trials did not provide the number of SAEs that occurred, if any. Bafeta A, Annals Int Med 2018

48 Even death has been reported as a SAE related to microbiome modification: The PROPATRIA trial reported by Besselink et al (2008) reported a higher mortality rate in the probiotic treatment group than in the placebo-control group in patient with acute pancreatitits. "The big issue is the huge uncertainty about the safety of these interventions in particular when given to vulnerable patients, such as those who are immunecompromised, postsurgery, critically ill, or elderly. Many trials are probably premature, he said, as studies showing associations between bacteria make-up and health conditions do not provide enough information to the mechanisms behind the association Bafeta A, Annals Int Med 2018

49 Le domande a Emanuele 1. Usiamo un corretto linguaggio comune Definizioni di probiotici, microbiota, microbioma, -Esistono degli indicatori di qualità di un probiotico? 2. Disponiamo di probiotici, singolo ceppo o miscele di essi, per i quali c'è evidenza scientifica di efficacia? In quali patologie, con riferimento a diarrea acuta - intestino irritabile - dispepsia funzionale? 3. Un probiotico è sempre sicuro? -Esistono potenziali effetti indesiderati da uso eccessivo o scorretto di questi prodotti?

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51 RIEPILOGO 1. Ricordaci le definizioni di probiotici, microbiota, microbioma per usare un corretto linguaggio comune, ed entriamo nel vivo con la prima domanda: esistono degli indicatori di qualità di un probiotico? mi spiego meglio, quando ci viene presentato un probiotico, che non è un farmaco ma un dispositivo, e quindi non sottoposto alle prove pre-registrazione dei farmaci, cosa dobbiamo chiedere o cercare per capire se abbiamo a che fare con un probiotico degno di interesse? 2. La letteratura degli ultimi 5 anni pone il microbiota al centro di patologie in ogni organo ed apparato. Ma restando in area gastroenterologica, vorrei chiederti se esistono probiotici, singolo ceppo o miscele di essi, per i quali c'è evidenza di efficacia, ed in quali patologie? 3. E ancora, in caso di sindrome dell intestino irritabile, condizione con cui noi gastroenterologi più spesso ci confrontiamo, un probiotico qualunque va bene, oppure dobbiamo avere nel nostro cartucciera, come per i PPI o per i procinetici, un assortimento di probiotici da utilizzare nelle diverse condizioni? 4. Un probiotico è sempre sicuro? Esistono potenziali effetti indesiderati da uso eccessivo o scorretto di questi prodotti?