Richiedente Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica. Fentador

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1 ALLEGATO I ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEL RICHIEDENTE, DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI 1

2 Stato membro Marketing Authorisation Holder Richiedente Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Danimarca STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Germania Germania STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18, Bad Vilbel, Germania Fentador Depotplaster Fentador 25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h 100 µg/h 25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h 100 µg/h Cerotto transdermico Cerotto transdermico Uso transdermico Uso transdermico 2

3 ALLEGATO II CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DEL RIFIUTO E DELLA REVOCA 3

4 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI FENTADOR E DENOMINAZIONI ASSOCIATE (vedi allegato I) Fentanyl è un potente analgesico di sintesi, a breve durata d azione, della classe degli oppioidi, utilizzato da oltre un decennio nella pratica clinica per il trattamento dei pazienti con dolore cronico grave. In virtù dell elevata affinità selettiva per i recettori degli oppioidi, fentanyl agisce come la morfina, ma con una potenza di molto superiore. La richiedente/titolare dell autorizzazione all immissione in commercio (AIC) ha sviluppato una formulazione di fentanyl su cerotto transdermico, del tipo a matrice. Il prodotto è stato concepito in modo da essere bioequivalente al prodotto originator Durogesic, cerotti transdermici, realizzato dalla Janssen-Cilag. Tale prodotto di riferimento è stato autorizzato per la prima volta in Germania nel dicembre 1994 e successivamente in Danimarca nel maggio Alla richiedente/titolare dell AIC veniva richiesto di dimostrare la bioequivalenza tra il cerotto di prova e il cerotto Durogesic di riferimento. Dopo attenta valutazione delle questioni cliniche emerse nell ambito della presente domanda, il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) concludeva che, trattandosi di un potente farmaco oppioide, tutti i prodotti generici contenenti fentanyl sottostanno all obbligo di dimostrare, in modo inconfutabile, la bioequivalenza con il prodotto di riferimento. Nelle esplicazioni orali, la richiedente/titolare dell AIC chiariva le ragioni alla base dell esclusione dei valori erratici dallo studio con dose singola. Pareri divergenti sorgevano riguardo al fatto se la documentazione fornita dalla richiedente/titolare dell AIC soddisfacesse o meno il requisito predetto. Il dibattito si concentrava sulla questione se lo studio con dose singola, condotto al dosaggio minore (25µg/h), rispetto al cerotto di riferimento a serbatoio, fosse idoneo a dimostrare la bioequivalenza tra il prodotto di prova e quello di riferimento. L esclusione delle concentrazioni plasmatiche inverosimili non veniva ritenuta accettabile, essendo i criteri stati stabiliti retrospettivamente e le conclusioni dello studio potevano risultarne condizionate. Alcuni membri del CHMP concordavano sul fatto che la differenza statisticamente significativa tra prodotto di prova e prodotto di riferimento, emersa al dosaggio minore, non costituisse un obiezione. Tuttavia la maggioranza dei membri del CHMP concludeva che una differenza statisticamente significativa del comportamento farmacocinetico del cerotto di prova, rispetto al cerotto di riferimento a matrice, risultava evidente per tutti i parametri farmacocinetici e che l IC del Css min non rientrava nello spettro dei valori accettabili. Quanto allo studio con dose ripetuta, la richiedente/titolare dell AIC osservava che, rispetto al prodotto di riferimento, la differenza nelle fluttuazioni picco-minimo allo stato stazionario con la dose minima era risultata pari solo al 14% e che il prodotto di prova si era dimostrato superiore nel controllo degli episodi dolorosi transitori. Inoltre, sempre secondo la richiedente, i parametri farmacocinetici del cerotto di prova rientravano nello spettro dei parametri del prodotto di riferimento riferiti alla dose minima. Il CHMP riteneva la questione risolta con riferimento al dosaggio minimo del cerotto, ma non sufficientemente esaminata rispetto ai dosaggi superiori. Alla richiedente/titolare dell AIC veniva richiesto di giustificare la strategia e il fondamento logico del programma di sviluppo che aveva condotto alla formulazione del cerotto di prova. Dopo aver valutato gli aspetti di qualità e sicurezza inerenti alla domanda, il CHMP concludeva che le argomentazioni presentate dalla ditta in merito alla strategia complessiva e al fondamento logico del programma di sviluppo non erano sufficienti. Lo sviluppo del cerotto di prova rappresentava un approccio retrospettivo per confermare l idoneità della formulazione e non il tentativo di sviluppare una formulazione per i cerotti transdermici a base di fentanyl rispondente agli attuali standard di progresso tecnologico. In modo particolare, il CHMP non era concorde sui vantaggi derivanti dall impiego di DEET (dietiltoluamide) nel prodotto proposto. Il CHMP concludeva che i risultati degli studi sull aderenza dermica del placebo mostravano che, aumentando le dimensioni del cerotto, aumentava il numero di casi di mancata aderenza e quindi la 4

5 possibilità di sottodosaggio al paziente. Tali dati confermavano la generale necessità di indirizzare gli sforzi, nella fase di sviluppo iniziale, alla realizzazione di cerotti di dimensioni adeguate. Le conclusioni tratte da alcuni degli studi non erano state ritenute accettabili in quanto i risultati provenivano da fonti scientifiche diverse e quindi suggerivano l esistenza di contesti clinici eterogenei. La maggioranza dei membri del CHMP riteneva che i dati sulla tolleranza dermica presentati fra le esplicazioni orali non suffragassero quanto sostenuto dalla richiedente, ovvero che i cerotti di fentanyl di prova sarebbero stati sicuri da possibili irritazioni del derma. Il CHMP inoltre riteneva che la risposta fornita dalla richiedente/titolare dell AIC in merito all elevato carico del cerotto di fentanyl di prova e al rapporto rischi/benefici non fosse convincente. Il cerotto si era dimostrato inferiore, sotto tutti gli aspetti rilevanti e fondamentali per la terapia transdermica con fentanyl, ivi comprese attività termodinamica, caratteristiche del rilascio, area del cerotto e irritazione dermica. Il CHMP esprimeva preoccupazione per l asserita assenza di eventi dermatologici associati ai prodotti contenenti DEET. Sebbene la richiedente/titolare dell AIC avesse fornito dati a suffragio della sicurezza del DEET usato quale repellente contro gli insetti, il CHMP concludeva che tali dati erano insufficienti per valutare l esposizione a lungo termine al DEET in condizioni occlusive. Il CHMP concludeva inoltre che, sebbene non si prevedesse alcuna tossicità sistemica nella popolazione adulta derivante dall uso del cerotto di prova, per la popolazione pediatrica sarebbe potuto sussistere un rischio potenziale di convulsioni. Pertanto il CHMP riteneva che, con riferimento alla popolazione pediatrica, il prodotto di prova non presentasse un profilo di sicurezza favorevole. Complessivamente, nel corso delle esplicazioni orali, la richiedente/titolare dell AIC asseriva che il cerotto da 25 microgrammi/h potesse essere autorizzato, pur ammettendo motivi di preoccupazione per i cerotti con dimensioni/concentrazioni maggiori. Pertanto la richiedente/titolare dell AIC proponeva di fornire ulteriori dati sull aderenza dei cerotti attivi all interno di un ambiente clinico per i cerotti da 50 e 75 microgrammi/h a fronte del rifiuto dell AIC per il cerotto da 100 microgrammi/h e della sospensione dell AIC già rilasciata nell'attesa di dati soddisfacenti sull aderenza. La maggioranza dei membri del CHMP tuttavia riteneva che lo sviluppo farmaceutico della serie di cerotti con quattro dosaggi/dimensioni, oggetto del presente riesame, fosse pervenuto a un prodotto finale con caratteristiche fondamentali che, considerate nel loro insieme, non potevano ritenersi di livello ottimale per un prodotto di questo tipo. RIESAME DEL PARERE DEL CHMP IN DATA 15 NOVEMBRE 2007 Nel corso della riunione del novembre 2007, il CHMP ha adottato un parere con cui concludeva che il rapporto rischi/benefici di Fentador e denominazioni associate fosse da considerarsi sfavorevole e pertanto ha raccomandato la revoca delle autorizzazioni all immissione in commercio già rilasciate e il rifiuto delle autorizzazioni all immissione in commercio. Il CHMP ha fornito le seguenti motivazioni per il rifiuto del rilascio delle autorizzazioni all immissione in commercio e la revoca dell autorizzazione già rilasciata: - a causa della presenza di DEET, il cerotto con fentanyl di prova si è dimostrato inferiore, sotto tutti gli aspetti rilevanti e fondamentali nella terapia transdermica con fentanyl, ivi comprese attività termodinamica, caratteristiche del rilascio, area del cerotto e irritazione dermica; - lo studio fornito sulla valutazione dell irritazione dermica e l aderenza dei cerotti nelle due dimensioni mostra chiaramente che con il cerotto più grande, da un lato, l aderenza diminuisce mentre, dall'altro, l irritazione dermica aumenta; - lo studio con dose singola condotto sul dosaggio minore di 25 microgrammi/h non ha dimostrato la bioequivalenza tra il cerotto di fentanyl di prova e il cerotto di fentanyl di riferimento; 5

6 - lo studio con dose ripetuta ha evidenziato una biodisponibilità di fentanyl significativamente maggiore con il cerotto di prova da 25 microgrammi/h rispetto al cerotto di fentanyl di riferimento. Il 30 novembre 2007 la richiedente ha presentato una nota scritta con cui chiedeva un riesame inviando, il 21 gennaio 2008, le motivazioni dettagliate di tale richiesta. Il 27 febbraio 2008 si è tenuta una riunione del gruppo di lavoro Qualità in vista della riunione del CHMP del marzo Il 18 marzo 2008, nel corso della riunione del CHMP, la richiedente ha presentato esplicazioni orali. PROCEDURA DI RIESAME: MOTIVI PER IL RIFIUTO E LA REVOCA Il CHMP, tenuto conto delle motivazioni dell appello del 21 gennaio 2008 e delle esplicazioni orali del 18 marzo 2008, ritiene che i cerotti transdermici Fentador, da 25/50/75/100 microgrammi/h, non possano essere autorizzati per i seguenti motivi principali: - il risultato finale dello sviluppo farmaceutico del prodotto possiede talune caratteristiche ritenute non soddisfacenti, in particolare ove unitamente considerate. Tali caratteristiche sono: 1. l impiego di un solvente non agevola il rilascio di fentanyl. Le conseguenze sono: - la necessità di un sovradosaggio subottimale della quantità di fentanyl; - l esigenza di impiegare un cerotto di grande misura, superiore a quella dei prodotti di riferimento; - problemi di aderenza e irritazione dermica. Tale minore aderenza dei cerotti di dimensioni e dosaggi maggiori non è accettabile in quanto, a tali livelli di fentanyl, è probabile che si verifichi una notevole diminuzione dell efficacia. 2. La sicurezza dell uso di DEET nel prodotto nella popolazione pediatrica non è stata adeguatamente dimostrata. 3. Lo sviluppo farmaceutico deve puntare a realizzare un prodotto finale di giusta qualità. Nel caso in esame il prodotto non ha esibito in maniera adeguata quelle caratteristiche indispensabili in un prodotto di questo tipo per garantirne la sicurezza e l efficacia, come un basso residuo di principio attivo, dimensioni idonee del cerotto, buona tollerabilità dermica e buone proprietà di aderenza. Considerando complessivamente tutti questi fattori, il CHMP conferma il proprio parere negativo e pertanto raccomanda la revoca delle autorizzazioni all immissione in commercio già rilasciate e il rifiuto delle autorizzazioni all immissione in commercio per Fentador e denominazioni associate (cfr. allegato I). 6

7 CHIARIMENTO SUI MOTIVI DEL RIFIUTO DEL DOSAGGIO DI 25 MICROGRAMMI/H COME DA RICHIESTA DELLA COMMISSIONE EUROPEA A seguito della lettera del 29 aprile 2008 con cui la Commissione europea chiedeva al comitato di chiarire il motivo per cui aveva raccomandato il rifiuto del rilascio dell autorizzazione all immissione in commercio e la revoca dell autorizzazione all immissione in commercio già rilasciata per il cerotto (patch) con dosaggio di 25 microgrammi/h, il CHMP ha adottato un parere definitivo riveduto che risponde a tale richiesta. Il chiarimento fornito sviluppa i motivi del rifiuto, in particolare per il dosaggio di 25 microgrammi/h dato che risulta che i motivi del rifiuto degli altri dosaggi (50, 75 e 100 microgrammi/h) sono chiari. La maggioranza dei componenti del CHMP (22 su 29) ha ritenuto che il rapporto rischi/benefici complessivo del dosaggio di 25 microgrammi/h fosse sfavorevole e che pertanto il prodotto non fosse autorizzabile. Il motivo alla base di tale decisione era che, rispetto al prodotto di riferimento, sussistevano ulteriori rischi associati alla formulazione del prodotto a fronte dell assenza di potenziali benefici. Questo ha portato all adozione dei motivi del rifiuto e la revoca inseriti nell allegato II del parere definitivo del CHMP. Per quanto riguarda in modo specifico il dosaggio di 25 microgrammi/h, i suddetti motivi sono ulteriormente illustrati di seguito: Motivo 1 a) La scelta di usare un solvente, il che non agevola il rilascio di fentanyl. Giustificazione La presenza del solvente (DEET) nella formulazione non risulta offrire un profilo adeguato in termini di vantaggi. Il DEET è un eccipiente funzionale e pertanto la sua presenza nella formulazione deve essere pienamente giustificata (in particolare per questo prodotto, dato che l uso del DEET desta già altre perplessità). Il presunto vantaggio più importante del DEET per la performance del prodotto finale è un adeguato quoziente di rilascio di fentanyl dal cerotto. Con quoziente di rilascio si intende il rapporto tra la quantità di principio attivo erogata e la quantità complessiva di principio attivo presente nel cerotto. Per questo prodotto tale parametro è chiaramente insufficiente. Nel tentativo di giustificare l adeguatezza del rilascio di fentanyl dal prodotto, il richiedente sostiene che se il tasso di rilascio non fosse adeguato, ciò sarebbe stato rilevato negli studi in vivo e che, essendo stati risolti tutti i dubbi sollevati sulla bioequivalenza del prodotto, il tasso di rilascio non costituisce un problema. Il CHMP dissente completamente da tale affermazione, ritenendo che non sia accettabile la realizzazione ad ogni costo di un prodotto che sia equivalente al prodotto di riferimento se, come in questo caso, vengono sacrificati altri fondamentali aspetti del prodotto, ottenendo così un prodotto subottimale. Uno sviluppo farmaceutico corretto avrebbe dovuto evidenziare tale aspetto; invece, durante lo sviluppo del prodotto, è stato necessario aumentare in modo significativo sia l iperdosaggio di fentanyl sia le dimensioni del cerotto onde ottenere un tasso di rilascio di fentanyl simile a quello del prodotto di riferimento. Conseguentemente il prodotto finale esibisce un quoziente di rilascio di fentanyl significativamente diminuito che porta all enorme iperdosaggio di fentanyl e ai noti problemi di aderenza e di inefficacia della serie di prodotti. Sebbene attualmente vi siano sul mercato altri cerotti transdermici con un rapporto farmaco/deet simile a quello del prodotto del richiedente, un estrapolazione al prodotto in esame non è possibile a causa delle specifiche caratteristiche del principio attivo. Il fentanyl è un oppioide molto potente (100 volte più potente della morfina) classificato nel Regno Unito come farmaco controllato (Schedule 2) e con un elevato potenziale di uso improprio (da parte di pazienti e tossicodipendenti). Tali aspetti 7

8 differenziano il fentanyl da altri farmaci e rendono in parte diversi i requisiti per i prodotti che lo contengono. L EMCDDA (Osservatorio europeo delle droghe e delle tossicodipendenze) ha sollevato presso l EMEA il problema di un abuso epidemico di fentanyl (e dei suoi derivati), anche in forma di cerotti cutanei. Da febbraio/marzo 2008 sono liberamente disponibili al pubblico due pubblicazioni scientifiche sull argomento. L EMCDDA ha inoltre pubblicato nel 2007 una relazione sui prodotti a base di fentanyl, disponibile sul sito web dell agenzia. Si ritiene pertanto che l enorme iperdosaggio di fentanyl nel prodotto proposto rappresenti un rischio reale di abuso da parte dei consumatori di droghe. Ogni farmaco va valutato in base ai suoi propri meriti; nel caso in esame ciò significa che non si deve ritenere che, se il quoziente farmaco/deet di un cerotto transdermico autorizzato contenente DEET come solvente è accettabile, lo stesso valga necessariamente anche per un altro cerotto transdermico che contiene fentanyl. Le conseguenze di un prodotto con un iperdosaggio enorme di principio attivo saranno molto diverse se il principio attivo è il fentanyl (data la sua potenza e la suscettibilità ad essere usato in modo improprio) rispetto, ad esempio, ad un ormone usato nelle terapie sostitutive (altro esempio di cerotto transdermico attualmente commercializzato nell UE con un rapporto farmaco/deet simile). Date le caratteristiche specifiche del fentanyl elencate in precedenza, i requisiti relativi al quoziente di rilascio (e, per estensione, al solvente del principio attivo scelto) devono essere diversi rispetto agli altri farmaci in commercio e pertanto nella valutazione del rapporto rischi/benefici complessivo del prodotto si è tenuto conto di tutti questi aspetti. Tale aspetto è intrinseco alla formulazione del prodotto e pertanto vale per tutti i dosaggi, compreso quello da 25 microgrammi/h. b) Iperdosaggio subottimale della quantità di fentanyl. Giustificazione Una delle conseguenze dello sviluppo farmaceutico carente del prodotto è un eccessivo iperdosaggio di fentanyl. Più dell 80% del fentanyl rimane nel cerotto dopo l uso, ovvero notevolmente più che nelle altre formulazioni di fentanyl in cerotto in commercio. Dato che in molti paesi dell UE lo smaltimento di questo tipo di prodotto non è controllato, esiste la possibilità concreta che persone diverse dal paziente vengano in possesso del fentanyl rimasto, che può essere estratto dal cerotto. Sebbene un certo livello di iperdosaggio del fentanyl sia inevitabile, è importante che tale livello venga mantenuto più basso possibile onde ridurre al minimo le possibilità di un uso improprio del farmaco. Anche se il contenuto di farmaco per cerotto di Fentador 25 microgrammi/h rientra nel range di altri cerotti di fentanyl in commercio, la questione non verte tanto sulla quantità complessiva di fentanyl contenuta in un singolo cerotto quanto sul rapporto tra fentanyl erogato e quantità totale presente nel cerotto, che costituisce una misura dell efficienza della formulazione. Un iperdosaggio di principio attivo è una caratteristica intrinseca di questo tipo di cerotti transdermici e la quantità assoluta di principio attivo per cerotto sarà proporzionale al dosaggio, che allo stesso tempo (in tale tipo di cerotti) è proporzionale alle dimensioni del cerotto. Pertanto, per misurare l efficienza di erogazione, non si ritiene congruo confrontare la quantità assoluta di principio attivo tra dosaggi diversi ma piuttosto confrontare i rapporti tra la quantità di principio attivo erogato rispetto alla quantità totale di principio attivo presente nel cerotto, che è appunto il quoziente di rilascio. Quindi, anche se la quantità complessiva di fentanyl presente nei dosaggi più elevati di altri cerotti autorizzati a base di fentanyl è maggiore, ciò è giustificato dal fatto che anche il rispettivo quoziente 8

9 di rilascio di fentanyl è molto superiore rispetto ai prodotti Fentador, il che giustifica maggiormente l esigenza di iperdosare il fentanyl del cerotto, essendo appunto l efficienza di erogazione di gran lunga superiore. L efficienza di un determinato sistema di erogazione di un farmaco va valutata in base ai meriti suoi propri tenendo presenti tutti i fattori, comprese, e ciò vale in modo particolare nel caso in esame, le caratteristiche del principio attivo. A tale riguardo il Comitato ha considerato ciò che costituirebbe un iperdosaggio inaccettabile di fentanyl. Considerando le caratteristiche del medicinale, un iperdosaggio del principio attivo è comunque necessario al fine di assicurare al paziente un determinato tasso di rilascio di principio attivo. Tale fatto viene accettato anche per farmaci come il fentanyl per i quali, come spiegato in precedenza, è necessario esercitare un certo controllo. La questione verte tuttavia su quale sia il livello di iperdosaggio necessario. La risposta è che esso dipende dallo sviluppo farmaceutico seguito per realizzare il prodotto. È la combinazione degli eccipienti (che in questo particolare tipo di cerotti sono costituiti principalmente dalla matrice adesiva e dal solvente) che determina la quantità di principio attivo necessaria per assicurare al paziente un determinato tasso di rilascio, che a sua volta dev essere quello che rende il prodotto bioequivalente al prodotto di riferimento. Come spiegato in precedenza, l accettabilità dell iperdosaggio del principio attivo si basa sull efficienza e non sul valore assoluto dell iperdosaggio per cerotto; è quindi evidente che il quoziente di rilascio inferiore al 20% (dato che più dell 80% del principio attivo rimane nel cerotto dopo l uso) dei cerotti Fentador è molto difficile da accettare per un cerotto transdermico avente fentanyl come principio attivo. Onde inquadrare tali dati in un contesto concreto, è stato fornito un grafico di confronto tra il fentanyl rimasto dopo l uso (applicazione di 3 giorni) nel cerotto con dosaggio di 25 microgrammi/h e i cerotti a base di fentanyl attualmente autorizzati (specificatamente il cerotto con la minima quantità residua di fentanyl, il cerotto di riferimento Durogesic SMAT e il cerotto con la più alta quantità residua di fentanyl). Dal grafico emerge che la quantità di fentanyl rimasta nel cerotto Fentador dopo l uso era quasi doppia rispetto a quella del cerotto generico di fentanyl con il più alto valore di residuo finora autorizzato nell UE e pertanto in questo caso si ritiene che la quantità eccedente di fentanyl ponga un rischio non necessario per la salute pubblica che potrebbe essere stato largamente ridotto (come dimostrano altri cerotti generici di fentanyl basati sulla stessa tecnologia). Come spiegato in precedenza, un iperdosaggio di principio attivo è necessario in tutti i cerotti transdermici di fentanyl. Tuttavia il richiedente non è stato in grado di dimostrare che nel corso dello sviluppo farmaceutico erano stati osservati tutti i passaggi necessari, in base alle attuali conoscenze scientifiche, per ridurre l iperdosaggio di fentanyl ad un minimo accettabile. L argomentazione del richiedente, secondo cui altri cerotti transdermici contenenti oppioidi attualmente sul mercato (cioè la buprenorfina) hanno un quoziente di rilascio inferiore a quello dei cerotti Fentador, non è accettabile in quanto la valutazione dell idoneità del quoziente di rilascio esibito da uno specifico sistema di erogazione di farmaco va effettuata caso per caso, come più volte indicato in questa relazione. Inoltre, nel caso particolare di tali cerotti di buprenorfina, il quoziente di rilascio di tutti i prodotti generici è dello stesso ordine di grandezza di quello esibito dal prodotto con la denominazione principale e pertanto si ritiene che non costituisca un ulteriore rischio per la salute pubblica. Motivo 2 9

10 2. Inoltre l uso di DEET nel prodotto per la popolazione pediatrica non è stato adeguatamente giustificato dal punto di vista della sicurezza. Giustificazione Anche se il richiedente non punta inizialmente ad un indicazione pediatrica (come risulta dalla lettera inviata alla Commissione europea e recante la data del 9 aprile 2008), in linea con la prassi corrente, in futuro potrebbe presentare domanda di variazione per aggiungere tale indicazione, dato che recentemente il prodotto di riferimento è stato approvato per l uso nella popolazione pediatrica. Questo, come discusso più avanti, non dovrebbe mai essere ammesso, dato che la giustificazione fornita dal richiedente in merito alla sicurezza del DEET nella popolazione pediatrica non è da considerarsi sufficiente. Inoltre il fatto che il prodotto di riferimento sia stato approvato di recente per l uso nella popolazione pediatrica significa che qualsiasi prodotto generico presente sul mercato potrebbe essere prescritto e dispensato ai bambini, dato che è pratica diffusa in molti Stati membri prescrivere e dispensare i farmaci generici. La contromisura proposta dal richiedente (ovvero la cassazione dell indicazione e il suo inserimento nell RCP come controindicazione) non è considerata abbastanza solida per escludere in misura ragionevole che tale situazione possa verificarsi. I motivi per cui la presenza del DEET determinerebbe un rapporto rischi/benefici sfavorevole dell uso di Fentador nella popolazione pediatrica sono esposti di seguito. L indicazione per il prodotto proposto è per il dolore cronico grave, pertanto per alcuni pazienti deve prevedersi un uso di lungo periodo. Gli effetti dell esposizione prolungata al DEET in condizioni occlusive, in particolare nella popolazione pediatrica, non sono note. Inoltre la possibilità di una tossicità sinergica tra DEET e fentanyl (entrambi notoriamente attivi sul SNC) non è stata affrontata. Un dato importante è che nella relazione California EPA fornita dal richiedente vi sono indicazioni di un aumento della sensibilità nei neonati e nei bambini in due studi sulla neurotossicità. Inoltre, negli ultimi 30 anni, sono stati segnalati almeno 12 casi di convulsioni nei bambini a seguito di esposizione topica al DEET. Possono inoltre attendersi effetti cutanei correlati al DEET. Anche se la concentrazione del DEET in alcune altre formulazioni topiche autorizzate (lozioni repellenti contro gli insetti) è superiore, l applicabilità ad un cerotto di fentanyl del riconosciuto favorevole rapporto rischi/benefici del DEET in tali prodotti non è stata dimostrata per i seguenti motivi: Le condizioni di assorbimento di una lozione (uso topico) sono diverse da quelle di un cerotto (uso transdermico/condizioni occlusive). È prevedibile che in condizioni occlusive la percentuale del DEET assorbito per unità sia maggiore. I dati sulla sicurezza relativi alla lozione non tengono conto di una possibile tossicità sinergica derivante dell uso concomitante di DEET e fentanyl in un esposizione di lungo termine. Nelle lozioni repellenti contro gli insetti il DEET costituisce il principio attivo e si ritiene che gli eventuali rischi siano superati dai vantaggi terapeutici. Nel cerotto di fentanyl proposto il DEET non contribuisce all efficacia e pertanto la sua presenza nella formulazione al posto di un eccipiente alternativo con minore attività farmacologica richiede una giustificazione molto chiara. Esistono altri cerotti di fentanyl formulati con successo grazie ad uno sviluppo farmaceutico più efficiente che impiegano eccipienti alternativi con un rapporto rischi/benefici più favorevole, caratterizzati da un tasso di rilascio di fentanyl superiore rispetto al prodotto del richiedente. Questo contraddice l asserzione della società, secondo la quale senza il DEET non era possibile ottenere una formulazione soddisfacente. 10

11 In conclusione, l uso del DEET come eccipiente funzionale non è stato sufficientemente giustificato. Il fatto che sul mercato siano attualmente presenti altri cerotti transdermici contenenti DEET non è pertinente, dato che l uso di tali altri prodotti non è autorizzato nella popolazione pediatrica. Come già affermato, tale aspetto è intrinseco alla formulazione del prodotto e pertanto vale per tutti i dosaggi, compreso quello di 25 microgrammi/h. Motivo 3 3. Lo sviluppo farmaceutico deve puntare a realizzare un prodotto finale con la giusta qualità. Nel caso in esame il prodotto non ha esibito in misura adeguata quelle caratteristiche indispensabili in un prodotto di questo tipo per garantirne la sicurezza e l efficacia, come un basso residuo di principio attivo, dimensioni idonee del cerotto, buona tollerabilità dermica e buone proprietà di aderenza. Giustificazione: È importante ricordare che il motivo concreto del rifiuto di tutti i dosaggi è in ultima istanza da collegarsi ad un insufficiente sviluppo farmaceutico del prodotto. Si tratta di un grave problema di qualità intrinseco del prodotto e che riguarda pertanto tutti i dosaggi. Le conseguenze di tale deficit qualitativo hanno portato ad avere un prodotto subottimale. L equivalenza con il prodotto di riferimento non è sufficiente per dare al prodotto un rapporto rischi/benefici favorevole, come è stato dimostrato. Anche il modo con cui si ottiene la bioequivalenza è determinante ai fini della valutazione finale del rapporto rischi/benefici, in particolare se ciò ha effetti sulla qualità e la sicurezza. CONCLUSIONI Il parere negativo del CHMP sul dosaggio di 25 microgrammi/h si basa sul rapporto rischi/benefici complessivamente sfavorevole esibito dal prodotto, per motivi che vanno ricondotti alla qualità e alla sicurezza in relazione alla qualità. Il CHMP, valutate le motivazioni dell appello del 21 gennaio 2008 e la spiegazione orale del 18 marzo 2008, ritiene che Fentador cerotti transdermici da 25/50/75/100 microgrammi/h non possa essere autorizzato per i motivi principali seguenti: - lo sviluppo farmaceutico del prodotto ha portato ad un prodotto finale con alcune caratteristiche ritenute non soddisfacenti, in particolare se considerate nel loro complesso. Queste sono: 1. La scelta di usare un solvente, il che non agevola il rilascio di fentanyl. Le conseguenze sono: - la necessità di un iperdosaggio subottimale della quantità di fentanyl; - l esigenza di impiegare un cerotto di misura grande, considerando che è più grande dei prodotti di riferimento; - problemi di aderenza e irritazione cutanea. Tale minore aderenza dei cerotti di dimensioni e dosaggi maggiori non è accettabile in quanto a tali livelli di fentanyl è probabile che comporti una notevole diminuzione dell efficacia. 11

12 2. Inoltre l uso del DEET del prodotto nella popolazione pediatrica non è stato adeguatamente giustificato dal punto di vista della sicurezza. 3. Lo sviluppo farmaceutico deve puntare a realizzare un prodotto finale con la giusta qualità. Nel caso in esame il prodotto non ha esibito in misura adeguata quelle caratteristiche indispensabili in un prodotto di questo tipo per garantirne la sicurezza e l efficacia, come un basso residuo di principio attivo, dimensioni idonee del cerotto, buona tollerabilità cutanea e buone proprietà di aderenza. Considerando complessivamente tutti questi fattori, il CHMP conferma il proprio parere negativo e pertanto raccomanda la revoca delle autorizzazioni all immissione in commercio già rilasciate e il rifiuto del rilascio delle autorizzazioni all immissione in commercio per Fentador e denominazioni associate (si veda l allegato I). 12