Distribuzione dell etanolo

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Paolina Lorenzi
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1 Farmacocinetica dell Etanolo Salvatore Salomone Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica FACOLTA' DI MEDICINA & CHIRURGIA UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CATANIA Perché è importante conoscere il il destino metabolico dell etanolo? Capire come l organismo si si comporta nei nei confronti dell etanolo e dei deisuoi metaboliti. Discernere i i fattori che influenzano questo processo. Comprendere come l etanolo influenza il il metabolismo di dinutrienti e farmaci, nonché l efficacia metabolica di diquesti ultimi. Può aiutare a spiegare il ildanno da daetanolo a carico di divari organi e tessuti. Può aiutare ad ad identificare individui che sono a rischio aumentato (o (o diminuito) per la la tossicità da da etanolo. 1

Discernere i i fattori che influenzano questo processo.

2 Distribuzione dell etanolo La La concentrazione concentrazione di di equilibrio equilibrio di di etanolo etanolo in in un un tessuto tessuto dipende dipende dal dal contenuto contenuto relativo relativo di di acqua acquadel del tessuto. tessuto. La La velocità velocità con con la la quale quale tale tale equilibrio equilibrio si si raggiunge raggiunge dipende dipende da: da: Permeabiltià Permeabiltià (contenuto (contenutodi diacqua) Apporto Apporto sanguigno sanguigno Massa Massadel del tessuto tessuto L etanolo L etanolo è è praticamente praticamenteinsolubile insolubilenei neigrassi grassie e negli neglioli, oli, mentre mentrepuò puòpassare passare rapidamente rapidamenteattraverso attraversole le membrane membrane biologiche, biologiche, come come l acqua. l acqua. La La concentrazione concentrazionedi dietanolo etanoloin in un un tessuto tessutodipende dipendedal dalcontenuto contenutorelativo relativodi di acqua acquae e raggiunge raggiungerapidamente rapidamentel equilibrio l equilibriocon con il ilplasma. Non Non c è c è legame legame dell etanolo dell etanolo alle alle proteine proteine plasmatiche plasmatiche Fattori che influenzano l assorbimento di etanolo Concentrazione di di etanolo Flusso ematico al al sito sito di di assorbimento Proprietà irritanti Velocità di di dell etanolo ingestione Tipo di di bevanda Cibo L assorbimento di di etanolo nel nel duodeno e nel nel digiuno è molto più più rapido che che nello stomaco; perciò, la la velocità di di svuotamento gastrico è un un parametro importante nel nel determinare la la velocità di di assorbimento di di etanolo dopo assunzione orale. 2

3 First Pass metabolico dell etanolo nello stomaco Parte dell etanolo assunto per bocca non raggiunge la la circolazione sistemica ma ma può essere ossidato nello stomaco dalle isoforme dell alcol deidrogenasi (ADH) ivi ivi presenti. Tale first pass metabolico può modulare la la tossicità dell etanolo, dato che la la sua efficienza determina la la biodisponibilità dell etanolo. Schema generale dell ossidazione dell etanolo < < % dell etanolo dell etanolo è è escreto escretonell aria nell ariaespirata, espirata, nel nel sudore sudoree e nelle nelleurine ~ ~ % dell etanolo dell etanoloè è rimosso rimossodall ossidazione La La maggior maggiorparte partedi ditale ossidazione ossidazioneha ha luogo luogonel nel fegato. fegato L etanolo L etanolonon non può puòessere immagazzinato immagazzinatonel nelfegato Non Non esistono esistono meccanismi meccanismi efficaci efficaci di difeedback in in grado grado di di adeguare adeguare la la velocità velocitàdel del metabolismo metabolismo dell etanolo dell etanolo alle alle condizioni condizioni fisiologiche fisiologiche delle delle cellule cellule epatiche. epatiche. OH OH + O O NAD + ADH + NAD + OH ALDH O SCoA O O + NADH + + NADH CO 2 + Acidi grassi Corpi chetonici Colesterolo H + H + 3

Schema generale dell ossidazione dell etanolo 1. 1. < < 10 10 % dell etanolo dell etanolo è è escreto escretonell aria nell ariaespirata, espirata, nel nel sudore sudoree e nelle nelleurine. 2.

4 Cinetica di eliminazione dell etanolo in vivo C o BAC or BrAC β Time [Hours] Alcool Deidrogenasi Costante αα β 1 β 1 β 2 β 2 β 3 β 3 γ 1 γ 1 γ 2 γ 2 ππ K m NAD +, µm K m etanolo, mm K i 4-metilpirazolo, µm V max min ph-optimum Crabb et. al 1987 & Bosron et. al 1993 Funzioni fisiologiche? Isoforme-Perché così tante? Localizzazione-conseguenze sulla funzione epatica. Sviluppo. 4

63 34 K i 4-metilpirazolo, µm 1.1 0.13-2.1 0.1-2000 V max min -1 27 9.2 400 300 87 35 20 ph-optimum 10.5 10.5 8.5 7.0 10.5 10.5 10.5 Crabb et.

5 Fattori che modificano la velocità di eliminazione dell etanolo Esiste una variabilità di di 3-4 volte nella velocità di di eliminazione dell etanolo da da parte degli esseri umani, a causa di difattori genetici e ambientali, quali sesso, età, razza, alimentazione, ritmi biologici, esercizio fisico, alcolismo, farmaci. Alcool deidrogenasi Il Il controllo dell attività ADH è complesso: la la dissociazione del del prodotto NADH è una tappa limitante. Soggetto all inibizione da daparte dei deiprodotti di di reazione NADH e acetaldeide. Soggetto all inibizione da da parte del del substrato (ad alte concentrazioni di dietanolo). 5

farmaci. Alcool deidrogenasi Il Il controllo dell attività ADH è complesso: la la dissociazione del del prodotto NADH è una tappa limitante.

6 Frequenza degli alleli ADH in popolazioni di razza diversa Bosron et. al & Crabb 1995 Stato redox del fegato Le Le reazioni ADH and ALDH usano NAD + + e producono NADH. Stato redox citosolico. Stato redox mitocondriale. Effetti sul sulmetabolismo epatico. 6

1993 & Crabb 1995 Stato redox del fegato Le Le reazioni ADH and

7 Riossidazione del NADH generato dalla reazione ADH C è la necessità di riossidare il NADH a NAD +. Le vie citosoliche non sono sufficienti. Il NADH deve essere riossidato dalla catena respiratoria mitocondriale. Substrati Shuttle 7

8 Ossidazione dell etanolo catalasidipendente CH CH 3 CH 3 CH 2 OH 2 OH + H 2 O CH CH 3 CHO 3 + 2H 2H 2 O 2 La La catalasi, un un enzima con con gruppo heme, si si trova nella frazione perossisomiale della cellula. Questo è un un importante enzima antiossidante, che chenormalmente catalizza la la rimozione di dih 2 O H 2 O H 2 O H 2H 2 O 2 + O 2 2 Ossidazione microsomiale dell etanolo (citocromo P450) NADPH NADPH + CH CH 3 CH 3 CH 2 OH 2 OH CYP2E1 + O 2 + H + NADP NADP CH CH 3 CHO 3 CHO + 2H 2H 2 O 2 CYP2E1 CYP2E1 --Funzione Ruolo Ruolo nell ossidazione dell etanolo Inducibilità 8

Questo è un un importante enzima antiossidante, che chenormalmente catalizza la la rimozione di dih 2

9 Interazioni tra alcol e farmaci: Il Il sistema CYP2E1 può spiegare Aumentata sensibilità dei deibevitori a certi farmaci. Resistenza degli alcolisti a certi farmaci, anche in in assenza di dietanolo. Aumentata tossicità di dicerti agenti chimici negli alcolisti. Stress ossidativo etanolo-dipendente. Adattamento metabolico (Tolleranza) Oltre Oltre all adattamento del del SNC, SNC, gli gli alcolisti (in (in assenza di di malattie epatiche) spesso mostrano un un aumento della della clearance ematica dell alcol. Questo fenomeno è denominato adattamento metabolica o tolleranza. I I meccanismi suggeriti comprendono: Induzione dell ADH Aumentata capacità shuttle Aumentata riossidazione del del NADH Induzione del del CYP2E Rilascio di dicitochine o prostaglandine che che aumentano il ilconsumo di diossigeno da daparte dell epatocita. 9

Adattamento metabolico (Tolleranza) Oltre Oltre all adattamento del del SNC, SNC, gli gli alcolisti (in (in assenza di di malattie epatiche) spesso mostrano un un aumento della della clearance

10 Metabolismo zonale dell etanolo nell acino epatico Il Il danno epatico dopo assunzione cronica di di etanolo origina nella zona perivenosa del del lobulo epatico. Possibili fattori alla base del del fenomeno: Ossigenazione Metabolismo dell etanolo da da parte dell ADH Metabolismo dell acetaldeide da da parte dell ALDH CYP2E Livelli di diantiossidanti. Altre possibili vie metaboliche dell etanolo Reazioni di diconiugazione. Esterificazione dell etanolo con acidi grassi. Reazioni dipendenti dai dairadicali dell ossigeno. 10

3. 3. Metabolismo dell acetaldeide da da parte dell ALDH. 4. 4. CYP2E1. 5. 5. Livelli di diantiossidanti.

11 Metabolismo dell Acetaldeide La La bilancia tra trale le varie isoforme di diadh e ALDH regola la la concentrazione di di acetaldeide, che costituisce a sua volta un un fattore di dirischio chiave per lo lo sviluppo di dialcolismo Isoforme di dialdh Effetti sul sulconsumo di dialcol Farmaci per lo lo svezzamento Significato della rimozione dell acetaldeide. Domande da considerare (1) Cosa Cosa limita e regola il il metobolismo dell etanolo in in vivo? vivo? Quali Quali sono sono i i meccanismi responsabili della della tolleranza metabolica? E E l etanolo per per se, se, o i i metaboliti derivati dall etanolo che che giocano un un ruolo ruolochiave nel neldanno di diorgani e tessuti? Quali Quali potrebbero essere le le conseguenze di diun un aumento dell efficienza del del metabolismo dell etanolo? Qual Qualè il ilsignificato del del first first pass pass metabolico gastrico? Che Che ruolo ruolo svolgono le le varie varie isoforme dell ADH nell ossidazione di disubstrati endogeni, nel nel metabolismo e nella nella tossicità da da etanolo? L ipotesi che che l etanolo e l acetaldeide inibiscano l ossidazione di di importanti substrati fisiologici da da parte parte di di ADH ADH e ALDH (es. (es. retinolo retinale acido retinoico) e che checiò ciò possa contribuire alle allereazioni avverse all etanolo richiede ulteriori studi. 11

Domande da considerare (1) Cosa Cosa limita e regola il il metobolismo dell etanolo in in vivo? vivo? Quali Quali sono sono i i meccanismi responsabili della della tolleranza metabolica?

12 Domande da considerare (2) Possono utilizzarsi le le varie varie isoforme di diadh e ALDH o il il polimorfismo di dicyp2e1 come indici indici predittivi o markers per per individuare individui suscettibili di di diventare alcolisti? Esistono differenze legate alla allapopolazione o al al sesso nella nella velocità di dieliminazione dell etanolo? Se Se sì, sì, sono sono tali tali differenze legate alle alle differenti isoforme di diadh and and ALDH presenti in in quella popolazione? Quale meccanismo controlla, a livello trascrizionale, l epressione delle dellevarie varieisoforme ed ed eventuali modifiche posttrascrizionali? Cosa Cosadetta dettaililturnover di diquesti enzimi e quindi regola la la quantità di diattività enzimatica nelle nelle cellule? post- 12

Se Se sì, sì, sono sono tali tali differenze legate alle alle differenti isoforme di diadh and and ALDH presenti in in quella popolazione?

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