MODELLI A COMPARTIMENTI

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1 MODELLI A COMPARTIMENTI Gli enti oggetto dello studio vengono suddivisi in base a certe caratteristiche Quelli con caratteristiche simili vengono raggruppate in uno stesso compartimento Si analizzano i passaggi da un compartimento ad un altro Compartimento 1 Compartimento 2 Tecnica particolarmente adatta allo studio di trasformazioni biochimiche Le sostanze studiate sono suddivise in base alle loro proprietà chimico-fisiche Si studiano gli scambi di materia da un compartimento all altro.

2 MODELLO MATEMATICO DEL METABOLISMO DI UN FARMACO L assunzione orale di un farmaco può essere modellizzata con la tecnica dei compartimenti: assunzione Gastro-intestino sangue eliminazione Il farmaco assunto oralmente entra nel tratto gastro-intestinale Entra in circolo attraverso il sangue per essere metabolizzato Infine viene eliminato Per studiare l effetto del farmaco su un particolare organo si aggiunge un altro compartimento

3 Scelta delle variabili: I( intensità di assunzione del farmaco q i ( quantità di farmaco nel compartimento i Legge di bilancio di massa La variazione di quantità di farmaco nel compartimento 1 ( GI ) è pari alla quantità assunta meno la velocità di uscita. Ipotesi del modello La velocità di uscita da 1 a 2 è supposta proporzionale alla massa presente nel compartimento 1 ( cinetica del primo ordine)

4 I( Compartimento 1 G I a 21 dq1 I( a q ( 21 1 dt Equazione per il compartimento 1 a 21 Compartimento 2 sangue a02 dq2 a q ( a q ( dt Equazione per il compartimento 2

5 dq1 I( a q ( 21 1 dt dq2 a q ( a q ( dt + condizioni iniziali Modello matematico q ( 2 fornisce la variazione nel tempo della massa del farmaco nella circolazione sanguigna aiuta a risolvere il problema del dosaggio ottimale

6 intensità I parametri del modello 21 e influenzano notevolmente le soluzioni a a 02 Devono essere identificati in base ad indicazioni sperimentali 0.35 Azione di un farmaco farmaco nel compartimento 1 farmaco nel compartimento 2 farmaco nel compartimento 1 farmaco nel compartimento 2 a21=1 a02 =0.5 a21=2 a02=0.5 Esempio di dipendenza dai dati tempo

7 %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% % Modello a compartimenti % % q1'( = I( - a21 * q1( % q2'( = a21 * q1( - a02 *q2( % q1(0) = q10 q2(0) = q20 % % I( intensità di assunzione di un farmaco % a21, a02 parametri del modello % q1, q2 quantità di farmaco nel compartimento 1, 2 risp. % %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% clear all global a21 a02 a21=1; a02=0.5; t0=0; tf=10; tspan=[t0,tf]; q0=[0 0]'; function I=farmaco(t,z) global a21 a02 I=[exp(--exp(-3* - a21*z(1); a21*z(1) - a02*z(2)]; return Intensità di assunzione del farmaco

8 %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% % Risoluzione del sistema % di equazioni differenziali %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% [t,q] = ode23s(@farmaco, tspan, q0); plot(t,q(:,1),'r',t,q(:,2),'r--') title(' Azione di un farmaco') xlabel('tempo'); ylabel('intensità ') legend(' farmaco nel compartimento 1','farmaco nel compartimento 2') hold on a21=2; a02=0.5; [t,q] = ode23s(@farmaco, tspan, q0); plot(t,q(:,1),'b',t,q(:,2),'--b') legend(' farmaco nel compartimento 1','farmaco nel compartimento 2',... ' farmaco nel compartimento 1','farmaco nel compartimento 2')

9 MODELLO MATEMATICO DELLA CONCENTRAZIONE DI PIOMBO NEL CORPO UMANO Lo studio dell assorbimento del piombo da parte del corpo umano può essere sviluppato utilizzando i modelli a compartimenti Assorbimento ( inquinamento) Ossa sangue Altri tessuti Il piombo viene assorbito attraverso la respirazione e l alimentazione; dai polmoni e dall intestino entra nel sangue Eliminazione apparato urinario, capelli, unghie, sudore Eliminazione Successivamente viene assorbito dagli altri tessuti e molto lentamente dalle ossa Infine viene eliminato principalmente attraverso l apparato urinario e il sudore

10 Scelta delle variabili: I ( Intensità di assorbimento del piombo nel sangue (dai polmoni e/o dall intestino) x i ( Quantità di piombo nel compartimento i al tempo t aij Coefficiente di proporzionalità nel ricambio j i I( Ossa a 13 a 31 Sangue x 1 ( a 01 a 21 a 12 Altri tessuti Compartimento esterno a 02

11 dx ( 1 I( ( a01 a21 a31) x1 ( a12x2( a13x3( t ) dt dx ( 2 ( a02 a12) x2( a21x1 ( t ) dt dx ( 3 a13x3( a31x1 ( t ) dt I( Modello matematico Ossa a 13 a 31 Sangue x 1 ( a 01 a 21 a 12 Altri tessuti Compartimento esterno a 02

12 ESEMPIO di applicazione del modello a compartimenti per la determinazione della distribuzione del piombo nel sangue, nel tessuto osseo e negli altri tessuti I parametri del modello sono relativi al caso di studio di un centro urbano industriale ( J. Math. Biol. 8 (1979), 15-23) dx ( x1 ( x2( x3( ) dt t dx ( x2( x1 ( ) dt t dx ( x3( x1 ( ) dt t

13 %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% % STUDIO DELLA CONCENTRAZIONE DEL PIOMBO NEL CORPO UMANO % Modello a compartimenti % % x1'( = Il - a * x1( + a12* x2( % x2'( = a21 * x1( - b * x2( % x3'( = a31 * x1( - a13 * x3( % x1(0) = x10 x2(0) = x20 x3(0) = x30 % % Il microgrammi di piombo al giorno assorbiti nel sangue % a uscita in microgrammi dal compartimento 1 (sangue) % a = a01+a21+a31; % b uscita in microgrammi dal compartimento 2 (tessuto) % b = a02+a12; % x1, x2, x3 concentrazione di piombo nel sangue, nel tessuto % e nelle ossa rispettivamente % %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% clear all global a b a12 a13 a21 a31 Il a=65/1800; b=20/700; a12=1088/87500; a13=7/200000; Il=49.3; a21=20/1800; a31=7/1800; t0=0; tf=500; tspan=[t0,tf]; t0=[0 0 0]';

14 %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% % Risoluzione del sistema % di equazioni differenziali %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% [t,x] = ode23s(@piombo, tspan, x0); plot(t,x(:,1),'r',t,x(:,2),'b--') title(' Assorbimento di piombo') xlabel('t (giorni)'); ylabel('concentrazione (\mu g)') legend(' piombo nel sangue','piombo nel tessuto') figure(2) plot(t,x(:,3),'r') title(' Assorbimento di piombo nel tessuto osseo') xlabel('t (giorni)'); ylabel('concentrazione (\mu g)') legend(' piombo nelle ossa') function P = piombo(t,z) global a b a12 a13 a21 a31 Il %a = a01+a21+a31; %b=a02+a12; P=[ -a*z(1)+a12*z(2)+a13*z(3)+il; a21*z(1) - b*z(2); a31*z(1)-a13*z(3)]; Lucia Della Croce return Matematica applicata

15 concentrazione ( g) concentrazione ( g) 1600 Assorbimento di piombo 14 x 104 Assorbimento di piombo nel tessuto osseo piombo nel sangue piombo nel tessuto piombo nelle ossa t (giorni) La condizione di equilibrio è raggiunta rapidamente sia nel sangue sia nel tessuto Nel tessuto osseo invece il raggiungimento dell equilibrio è molto più lento. Lo stato stazionario è costituito dai seguenti valori ( per giorno) g x x x t (giorni) 1800 g 701 g g x 10 4

16 concentrazione ( g) concentrazione ( g) Ponendo IL = 0 e assumendo come valori iniziali i valori all equilibrio, si può studiare l evoluzione del rilascio di piombo 1800 Eliminazione di piombo x 105 Eliminazione di piombo nel tessuto osseo piombo nel sangue piombo nel tessuto piombo nelle ossa t (giorni) t (giorni) Il sangue e i tessuti si liberano velocemente del contenuto di piombo Il rilascio di piombo a livello del tessuto osseo è molto più lento

17 MODELLO MATEMATICO DELLA CINETICA DI UN ANTIBIOTICO Gli antibiotici di tipo sulfamidina (SDM) sono bio-trasformati nell organismo degli animali. Si trasformano in un metabolita inattivo SDM N-acetil-SDM (metabolita inattivo) Il metabolita N-acetil-SDM dopo un periodo di 60 giorni in concime liquido viene reattivato

18 N-acetil-SDM inattivo K( SDM Sulfamidina attiva Eliminazione x( y( K( concentrazione di N-acetil-SDM concentrazione di SDM Velocità di trasformazione del metabolita inattivo in SDM velocità di eliminazione di SDM nel concime liquido

19 dx( dt dy( dt K( x( y( K( x( Modello matematico La funzione K( viene modellizzata nel modo seguente: K ( t ) K e c max 1 ( t t ) K max, tc,, sono i parametri del modello che occorre stimare

20 VALORI SPERIMENTALI STIMA DEI PARAMETRI Si scelgono quei valori dei parametri che minimizzano uno stimatore t i N-acetil- SDM SDM x * ( attivo y * ( x Stimatore * 2 * ( ti) x ( ti) y( ti) y ( ti Soluzioni del sistema differenziale )

21 %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% % % CINETICA DI UN ANTIBIOTICO % ( modello a compartimenti ) % dx % --- = - K( x( % dt % % dy % ---- = K( x( - nu * y( % dt % % Identificazione dei parametri %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% clear all global p t p=[ ]; valori iniziali dei parametri t=[ ]'; xdati=[ ]; ydati=[ ]; %options= optimset('tolfun',0.01) options=optimset('tolx',0.1); [p,fmin,exit,out]=fminsearch(@(p) stimatore(t,p,xdati,ydati),p,options)

22 par=num2str(p); y0=[xdati(1), ydati(1)]'; tspan=[t(1),t(end)]; [tt,y]= plot(t,xdati','o',t,ydati','*',tt,y(:,1),'r',tt,y(:,2),'g') title('cinetica dell antibiotico sulfadimidina e del suo metabolita') xlabel('tempo (giorni)') ylabel('concentrazione') legend('sdm-inattivo misurato','sdm-attivo misurato',... 'SDM-inattivo calcolato','sdm-attivo calcolato') gtext(par) function dydt= sdm_final(t,z) global p p(1)*(1-exp(-(w/p(2))^p(4))); Kt=Kappa(; dydt=[ - Kt*z(1); Kt*z(1) - p(3)*z(2)]; end

23 function somma =stimator(t,p,xdati,ydati) y0= [xdati(1), ydati(1)]'; tspan=t; [tt,y]= somma =sum((y(:,1)-xdati').^2)+ sum((y(:,2)-ydati').^2); % somma=sqrt(somma); function dydt= SDM(tt,z) p(1)*(1-exp(-(w/p(2))^p(4))); Kt=Kappa(t; dydt=[ - Kt*z(1); Kt*z(1) - p(3)*z(2)]; end end

24 concentrazione 90 Cinetica dell antibiotico sulfadimidina e del suo metabolita SDM-inattivo misurato SDM-attivo misurato SDM-inattivo calcolato SDM-attivo calcolato tempo (giorni)

25 CINETICA DEI TRACCIANTI La stima dei parametri può essere effettuata tramite l uso della tecnica dei traccianti I dati sperimentali necessari per la stima dei parametri si possono ottenere con la tecnica dei traccianti. Si introduce un tracciante in un compartimento ( colorante, isotopo radioattivo ) di volume trascurabile rispetto agli altri compartimenti In ogni compartimento vi sono due tipi di materiale: etichettato (tracciante, misurabile) e non-etichettato. Le misurazioni sperimentali del tracciante, che si comporta come il tracciato, permettono di risalire ai coefficienti di trasferimento. Vedi: Biokinetics.pdf: Biokinetics of a Radioactive Tracer