L apparato digerente. Lezione 8

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1 Lezione 8 L apparato digerente L apparato digerente è costituito da organi che consideriamo separatamente dal punto di vista didattico ma sono intimamente collegati tra di loro. L apparato digerente ha il compito di trasformare quello che noi assumiamo dall esterno, ovvero il cibo, in modo da renderlo assorbibile, cioè di fare in modo che assuma dimensioni tali da poter lasciare l apparato digerente ed entrare in circolo: il sangue, cioè l apparato circolatorio, trasporta questo che ormai non è più cibo, ma si tratta di elementi di base come amminoacidi, acidi grassi, glucosio, quindi elementi molto piccoli e trasportarli fino a livello dei tessuti per nutrire i tessuti stessi. Questi elementi devono avere quindi la capacità e la possibilità di attraversare la parete del tubo digerente, le pareti dei capillari, di uscire dal sangue e attraversare la membrana cellulare. Quando entrano dentro la cellula però accade che per essere utilizzati questi elementi devono essere bruciati, quindi occorre anche la presenza dell ossigeno per poterli ossidare ed estrarre l energia che ci occorre per vivere: ecco spiegata l importanza dell apparato respiratorio. Quindi l apparato digerente è quello che porta i principi nutritivi, però occorre anche l azione dell apparato respiratorio che porta l ossigeno per ossidare, bruciare, fare avvenire la combustione di queste sostanze energetiche, soprattutto grassi e zuccheri, in modo da estrarre l energia che poi ci serve ad es. per mantenere la frequenza cardiaca, respiratoria, cioè per la nostra vita sia vegetativa che di relazione. L apparato renale si occupa invece di eliminare poi le scorie. Per quanto riguarda l apparato digerente ricordiamo brevemente la struttura ad esempio dell intestino: partendo dal lume, cioè dall interno verso l esterno ritroviamo la mucosa, la sottomucosa (tra mucosa e sottomucosa è presente la muscolaris mucosae), poi si trovano i due strati di muscolatura circolare e longitudinale, infine ritroviamo la tonaca sierosa che si continua a livello addominale con il peritoneo, le pieghe del quale formano anche il mesentere che mantiene in situ le anse intestinali. Ricordiamo poi che a livello gastrico invece, cioè nella parete dello stomaco, oltre allo strato circolare e longitudinale, è presente un terzo strato, cioè lo strato obliquo che si trova localizzato a livello del fondo dello stomaco.! La muscolatura obliqua è importante a livello gastrico e si trova proprio nel fondo perché rilasciandosi fa allargare, espandere questa zona (il fondo) che è il vero serbatoio: quando le fibre oblique si detendono il fondo si espande e può raccogliere così parecchio materiale. La muscolatura obliqua è di tipo liscia unitaria. Ma nell apparato digerente abbiamo anche muscolatura scheletrica? Si, nell apparato digerente è presente anche muscolatura scheletrica nella parte terminale, quindi a livello dell orifizio anale e nel tratto iniziale dalla bocca fino al terzo superiore dell esofago. Questo significa che la muscolatura scheletrica è comandata dai segnali di tipo elettrico da parte del sistema nervoso centrale, la muscolatura liscia invece è organizzata come il cuore quindi è dotata di attività automatica, è capace di generare dei segnali elettrici in maniera spontanea, autonoma. Questa attività viene controllata (attenzione non innescata!) dal sistema nervoso vegetativo. Quindi la muscolatura scheletrica è attivata dal sistema nervoso centrale, la muscolatura liscia invece si contrae per conto suo come il cuore, soltanto che questa sua attività deve essere controllata, adattata alla funzione e questo controllo viene esercitato attraverso il sistema nervoso vegetativo e anche da molti ormoni. * Ricordiamo che invece la muscolatura scheletrica non è sensibile agli ormoni.. non solo! La muscolatura liscia, rispetto a quella scheletrica, oltre ad essere attivata, può 101

2 essere anche inibita! proprio perché sotto il controllo dei due sistemi parasimpatico e simpatico: nella muscolatura scheletrica non c è il fenomeno della inibizione. Generalmente, per quanto riguarda l apparato digerente, il sistema parasimpatico attiva, quindi favorisce la motilità, favorisce le secrezioni; il sistema ortosimpatico invece le inibisce, le riduce. Allo stesso modo il sistema parasimpatico favorisce l afflusso di sangue all apparato digerente, il sistema ortosimpatico invece lo riduce: di questo ne abbiamo parlato dicendo che per l apparato digerente dopo la cute a livello splancnico, si ha una detrazione di sangue ogni qual volta questo si rende necessario deviarlo verso i muscoli, verso il sistema nervoso. Questa riduzione di sangue a favore di altri organi viene operata dall ortosimpatico, il parasimpatico invece favorisce l afflusso di sangue e permette quindi al sistema gastro-enterico di lavorare bene, perché avendo molto sangue può estrarre da questo tutto quello che gli serve e favorire la digestione oppure la motilità mettendo a disposizione dei muscoli tutto ciò che serve per la contrazione, la motilità. La motilità significa infatti rimescolamento, avanzamento e progressione del materiale digerito. La muscolatura liscia quindi è dotata di attività automatica e ci sono diversi pacemaker a livello di questa muscolatura, proprio come a livello cardiaco, che innescano i potenziali d azione i quali si propagano tra i fasci di fibre (nel contesto dei quali vi sono centinaia di fibre), infatti non solo le fibre di ogni fascio sono unite tra di loro da punti a bassa resistenza (le cosiddette gap junctions), ma anche i fasci tra di loro e anche lo strato longitudinale sullo strato circolare: pertanto l attività elettrica che è nata in un punto si propaga. Queste cellule che formano il pacemaker sono chiamate cellule interstiziali di Cajal e si ritrovano un po dappertutto ed hanno proprio la stessa funzione dei pacemakers cardiaci, cioè sono cellule che hanno un potenziale instabile (in genere hanno un potenziale intorno ai 50, 55 cioè nemmeno 70!), il quale spontaneamente, ritmicamente, ma in una maniera molto lenta si porta verso la soglia che è intorno ai 40 mv, ma che spesso non raggiunge. Questa attività di base determina delle leggere contrazioni che rappresentano il tono della parete del tratto digerente: su questa attività di base molto leggera, su questo tono, si innescano in determinati momenti (soprattutto durante la digestione) delle contrazioni dovute al fatto che queste depolarizzazioni spontanee raggiungono la soglia e fanno nascere il potenziale d azione proprio come a livello del cuore. Come il cuore, anche la contrazione della muscolatura liscia dipende dalla concentrazione di ioni Ca² +, per cui la muscolatura liscia si comporta proprio come quella cardiaca per altri aspetti, non solo per il fatto che è dotata di auto ritmicità: - come sappiamo il cuore, rispetto al muscolo scheletrico, ha bisogno di Ca² + che proviene anche dall esterno, perché la fibra cardiaca (così come le fibre lisce) non ha un reticolo sarcoplasmatico molto sviluppato, quindi non ha molti ioni calcio all interno, per cui il calcio deve arrivare dall esterno; - il raggiungimento della soglia per il muscolo liscio, così come per il cuore, serve per far aprire i canali voltaggio-dipendenti, i quali sono soprattutto canali per il calcio. vedi anche appunti di biofisica Riassumendo Durante le depolarizzazioni spontanee entra solo Na + all interno della cellula, che favorisce questa depolarizzazione quando la quantità di sodio che entra porta la membrana a soglia, cioè a 40, si aprono i canali voltaggio-dipendenti per il calcio il calcio entra dall esterno, cioè dal liquido extracellulare e induce a sua volta una liberazione di calcio dai depositi interni, cioè dal reticolo sarcoplasmatico (il quale è presente pur non essendo molto sviluppato come nel muscolo scheletrico) questi ioni Ca² + però si legano non alla troponina come nel muscolo scheletrico, ma si legano alla calmodulina! Infatti il muscolo liscio è vero che ha sempre filamenti di actina e di miosina che sono anche questi abbastanza lunghi (più lunghi che nel muscolo scheletrico), ma non è organizzato in sarcomeri! 102

3 Anche nel muscolo liscio la contrazione avviene per scivolamento dei filamenti di actina sui filamenti di miosina, cioè anche nel muscolo liscio queste proteine si devono agganciare: questo aggancio avviene anche nel muscolo liscio ad opera della testa della miosina. Quando il calcio si lega alla calmodulina (perché entra in grande quantità) attiva la testa della miosina, o meglio attiva delle chinasi che fosforilano la testa della miosina e così facendo viene scissa una molecola di ATP e liberata energia: la miosina fosforilata è capace di legarsi all actina e fare avvenire la contrazione. Tutto questo avviene finché è presente il calcio, per cui la presenza del calcio serve per controllare la forza sviluppata dal muscolo (più il muscolo si contrae, più forza sviluppa) e anche la durata della contrazione.! Questi processi, soprattutto l attacco della miosina con l actina e la rottura di questi legami, sono molto più lenti che nel muscolo scheletrico, per cui il muscolo liscio sviluppa una forza di contrazione molto più prolungata (non dell ordine di pochi secondi o minuti ma addirittura anche delle ore), si tratta in definitiva di un tipo di contrazione un po diversa, anche perché il meccanismo è diverso. Quando poi lentamente finisce la concentrazione di Ca² +, quindi si abbassa la concentrazione di calcio all interno della fibra, questa non è più in grado di attivare le chinasi, di contro vengono attivate le fosfatasi che staccano il fosfato dalla miosina, così la miosina senza fosfato non ha affinità per l actina, si staccano i ponti e il muscolo si rilascia. Tutto questo ripetiamo avviene molto lentamente per cui si sviluppa un tipo di contrazione diversa da quella rapida del muscolo scheletrico. L attività della muscolatura liscia come detto viene regolato dal sistema nervoso: nell apparato digerente esiste un terzo sistema nervoso: il sistema nervoso enterico. Questo sistema è costituito da gangli, neuroni che formano una catena continua e che si estende per tutta la l estensione della muscolatura liscia, dal terzo superiore dell esofago fino all ultima porzione del retto. Per quanto riguarda la muscolatura longitudinale, che ha una disposizione parallela al tubo, il sistema enterico che controlla tale muscolatura è costituito non da una sola fila di gangli, ma da diverse file che sono fittamente collegate tra di loro, così come la muscolatura circolare è costituita da diverse catene circolari che sono in sinapsi non solo tra di loro ma anche con quella longitudinale). La muscolatura longitudinale ricordiamo come attività accorcia tratti di intestino e così facendo favorisce la progressione del materiale, partecipa alla produzione della peristalsi. La muscolatura circolare invece promuove movimenti di segmentazione, cioè stringe un punto, una sezione per cui si dilatano le zone laterali, successivamente questo anello di contrazione interessa la zona che precedentemente si era rilasciata: procedendo in questo modo il cibo viene rimescolato. Questi movimenti sono simultanei però o prevale l uno o prevale l altro: ciò dipende dal fatto che in corrispondenza delle zone che mettono in comunicazione i vari segmenti, cioè lo sfintere esofageo superiore che mette in comunicazione l esofago con la faringe, lo sfintere esofageo inferiore (cardias) che mette in comunicazione l esofago con lo stomaco, il piloro tra stomaco e duodeno e la valvola ileo-cecale tra intestino tenue e crasso, la muscolatura circolare assume un tono molto forte e quindi funzionano da sfinteri. Quando l attività muscolare invade anche queste zone, gli sfinteri si aprono e prevale la peristalsi, cioè l avanzamento del cibo; quando invece lo sfintere è chiuso, il materiale che arriva alla fine del tratto di intestino che stiamo considerando viene rimescolato fino a quando lo sfintere non si apre e può progredire. 103

4 A cosa serve invece la muscolaris mucosae? Dalla mucosa si dipartono le ghiandole che si approfondano nella sottomucosa, quindi la muscolaris mucosae circonda i corpi ghiandolari per cui la sua contrazione favorisce le secrezioni, cioè la fuoriuscita del secreto. La muscolatura inoltre risente molto dell effetto di ormoni e sostanze chimiche in generale, quindi oltre al controllo nervoso, è presente un forte controllo umorale. Tra gli ormoni che influiscono su questa attività ricordiamo l adrenalina e la noradrenalina (poiché come visto questa attività è controllata anche dall ortosimpatico e questi ormoni ha la stessa funzione dell ortosimpatico).questi ormoni, proprio come l ortosimpatico, in genere rallentano l attività. Gli altri ormoni sono proprio degli ormoni gastrointestinali, i quali non sono prodotti da vere e proprie ghiandole endocrine, ma sono prodotti da cellule sparse: tra questi ormoni ricordiamo la secretina (prodotta dalle cellule S del duodeno), la colecistochinina (prodotta dal digiuno), la gastrina (prodotta dalle cellule G dell antro pilorico), vi sono anche molte sostanze vasodilatatrici come la bradichinina, che ha proprio l effetto di vaso-dilatare, aumentare l apporto di sangue a questi distretti mentre lavorano e quindi favorire l attività. Molto importanti per quanto riguarda l irrorazione sono sia l ossido nitrico (NO o monossido di azoto), il quale come sappiamo fa anche da mediatore, da ormone e soprattutto l abbassamento della pressione parziale di ossigeno. Quindi anche il flusso di sangue a livello gastroenterico viene regolato da questi due parametri: ogni qual volta si abbassa la pressione parziale di ossigeno, questo innesca una vasodilatazione, anche perché vengono liberati dei cataboliti molto forti tra cui l adenosina (che è proprio l ultimo metabolita dell ATP). Questi metaboliti innescano la vasodilatazione che poi viene aiutata dall ossido nitrico e dalle callicreine, quindi viene sostenuta nel tempo. Questi controlli ormonali sono locali: - la gastrina, come suggerisce il nome stesso, agisce a livello dello stomaco, quindi ha come bersaglio l attività gastrica. - la colecistochinina (detta anche pancreozimina) è un ormone che possiede due bersagli, come dimostra il fatto che prende due nomi: la colecisti (cistifellea), pertanto la liberazione della bile (da cui colecistochinina) e sul pancreas endocrino (da cui pancreozimina). La colecistochinina quindi contemporaneamente fa arrivare nel duodeno la bile e il succo pancreatico. Ci sono pertanto diversi ormoni e non tutti agiscono contemporaneamente sulla stessa zona. Bisogna ricordare che vi sono poi molti riflessi che interessano tratti diversi dell intestino ad es. il riflesso gastro-colico o il riflesso duodeno-gastrico. Quindi l attività ormonale serve per il controllo locale, così come i mediatori, e interessa soprattutto l irrorazione del sangue. Il controllo del sistema nervoso autonomo e anche il sistema nervoso centrale (proprio perché la muscolatura scheletrica che ritroviamo nel primo tratto è sotto il controllo del SNC) regolano invece questi riflessi più lunghi che possono interessare diverse porzioni dell intestino.! Questi riflessi hanno anche un significato regolatorio e in genere nel tratto gastroenterico esiste una legge: l attività di un distretto inibisce, rallenta l attività del distretto a monte e favorisce l attività del distretto a valle. Per fare un esempio: se lo stomaco sta lavorando favorisce l attività del distretto a valle, cioè del duodeno, ma inibisce i processi che agiscono a livello della bocca come la secrezione salivare. Questa legge si applica molto bene proprio tra stomaco e duodeno: lo stomaco favorisce l attività dell intestino in modo che quest ultimo si possa preparare all arrivo del chimo acido. 104

5 L intestino inizia quindi ad essere stimolato, innescando la peristalsi e l attività secretoria, e il duodeno invece mentre lavora, inibisce il segmento a monte, cioè lo stomaco, proprio perché una volta che ha ricevuto una porzione di chimo acido, deve digerire questa frazione di chimo prima di farne arrivare dell altro. In definitiva è bene tenere presente questa legge: quando noi iniziamo a masticare, per cui viene innescata la secrezione salivare, contemporaneamente inizia ad attivarsi la secrezione gastrica, la secrezione pancreatica e intestinale! Un altra legge dell intestino è che il sistema nervoso enterico costituito da questi gangli, il quale rappresenta il primo controllo di questa muscolatura, ha una sua polarizzazione, per cui l attività muscolare che determina, ad es. la peristalsi, è anch essa polarizzata. La peristalsi è un attività che procede sempre in senso aborale, cioè anche se questa peristalsi può determinare, trovando lo sfintere chiuso, dei movimenti all indietro nel materiale in fase digestiva, quando lo fa progredire ciò avviene sempre in senso aborale. Pertanto quando la peristalsi gastrica fa aprire il piloro, allora avviene la progressione del materiale nel duodeno, e non è fisiologico invece che il materiale dal duodeno passi nello stomaco, oppure dallo stomaco ripassi nell esofago. Quindi la peristalsi, questa attività di progressione, procede sempre in senso aborale perché c è una polarizzazione del sistema gastroenterico che la sostiene. Tutte le attività elettriche che nascono nel sistema nervoso enterico si propagano in senso aborale. Curiosità Il vomito non è fisiologico, è dovuto alla stimolazione del centro del vomito che si trova nel bulbo, da parte di varie sostanze chimiche, che porta ad una forte contrazione dei muscoli addominali e anche dello stomaco, per cui viene forzato il cardias. Il cardias si rilascia e quindi la forte contrazione dei muscoli addominali della parete dello stomaco lo spinge all indietro, non è che si inverte la peristalsi! Un altra caratteristica di questo sistema è che il sangue refluo dall apparato gastroenterico, quindi il sangue che ha raccolto tutti i principi assorbiti a livello intestinale, quindi sangue ricco di materiale nutritizio, va a finire nel fegato. Il fegato viene raggiunto da sangue che proviene dall intestino e dalla milza tramite la vena porta, e poi con le vene sopraepatiche ritorna in circolo. Perché nel fegato? Questo sangue raggiunge il fegato per una azione immunitaria!, perché nonostante provenga dall intestino dove teoricamente il materiale dovrebbe essere sterile perché ha passato lo stomaco dove c è un ambiente ostile per qualunque forma di vita (anche se poi in effetti così non è) questo materiale potrebbe contenere agenti patogeni, corpi estranei, quindi passa a livello del fegato dove il sangue viene ripulito dai macrofagi: il fegato è ricco di macrofagi, le cellule di Kupffer, macrofagi sedentari che restano nell organo. Nel fegato come detto ritorna anche il sangue che proviene dalla milza, nonostante la milza abbia anche la funzione di depurare, filtrare il sangue. * Dal punto di vista immunitario, ricordiamo che oltre al tessuto linfoide sparso, vi sono anche la milza e i linfonodi: la milza filtra il sangue e quindi asporta anche cellule morte, linfociti invecchiati etc, nei linfonodi viene filtrata la linfa, ma tutti questi tipi di filtrati poi si rimescolano di nuovo nel sangue. Quindi il sangue passa nel fegato innanzitutto per una azione immunitaria, per essere ripulito, nonostante l intestino contenga tessuto linfoide, le tonsille, le placche del Peyer. Dunque teoricamente non vi sarebbe bisogno di questa azione immunitaria perché il materiale potrebbe già essere sterile, dato che vi sono questi centri di tessuto linfoide dove si moltiplicano i linfociti. 105

6 In definitiva l intestino fa parte anche del sistema immunitario, perché ovviamente comunica con l esterno e partecipa alle difese dell organismo innanzitutto con la presenza di macrofagi sedentari molto abbondanti che si trovano nei diversi organi, con la produzione di linfociti e con le secrezioni contenenti immunoglobuline e sostanze antibatteriche, quindi anche sistemi aspecifici di difesa. Lo stesso muco che ricopre tutta la superficie interna dell apparato gastroenterico ha non solo la funzione di lubrificare ma anche di inglobare eventuali agenti estranei ed eliminarli con le feci. Gli agenti estranei che entrano invece a livello dell apparato respiratorio, con le ciglia che si ritrovano nelle prime zone, vengono convogliati proprio verso la faringe, la quale rappresenta proprio la via elettiva attraverso la quale si può entrare o nelle vie digerenti o nelle vie aeree. Il materiale estraneo quindi viene portato a livello della faringe dove può essere o deglutito e quindi venire eliminato con le feci, oppure passare nelle vie aeree e venire eliminato con la tosse o starnuto. La bocca Per quanto riguarda il primo tratto dell apparato gastroenterico, (viene chiamato gastroenterico ma ovviamente comprendiamo anche la parte craniale come la bocca), a livello della bocca avvengono dei fenomeni masticatori che hanno il compito di frantumare i cibi solidi: questa frantumazione non è indispensabile però necessaria, perché innanzitutto frantumando il materiale questo viene deglutito meglio, si evita che questi pezzi durante la deglutizione possano ledere la mucosa faringea, la mucosa esofagea. La faringe e l esofago sono dei canali molto piccoli e anche se lubrificati dal muco, spesso il bolo, nonostante sia stato masticato, allarga questi condotti quindi i frammenti deglutiti sono più grandi del diametro di questi canali e poi con la masticazione inizia ad aumentare la superficie su cui le secrezioni possono agire. La masticazione è un atto volontario e costituisce, insieme al linguaggio, una delle funzioni più precise che possediamo: nella masticazione infatti intervengono moltissimi muscoli e quindi controllare nel tempo questi muscoli richiede dei centri nervosi reclutati per questo movimento che abbiano uno schema motorio, un programma molto particolareggiato, una funzione molto precisa. Anche la deglutizione è un atto volontario, inizia volontariamente (cioè noi volontariamente solleviamo la lingua in modo tale da chiudere il palato molle, spingiamo il bolo verso l istmo delle fauci), solo che una volta che il bolo raggiunge l istmo delle fauci non possiamo controllare più la deglutizione, anche se dopo l istmo delle fauci c è ancora muscolatura scheletrica. Quindi soltanto la prima fase della deglutizione è volontaria e durante la deglutizione non solo viene sollevato il palato molle per chiudere l accesso alle cavità nasali, ma si avvicinano anche le corde vocali e si alza l epiglottide in modo da chiudere l accesso alla laringe. Durante la deglutizione fisiologicamente si arresta il respiro in qualunque fase esso si trovi, anche se per pochissimo tempo (non ce ne accorgiamo neppure). Pertanto la deglutizione inizia volontariamente e prosegue poi ad opera di riflessi che nascono da recettori da stiramento che si ritrovano lungo il canale faringeo: il bolo quindi appena deglutito attraversa la faringe e comincia a distendere le pareti. All interno di questi pareti vi sono dei meccanocettori che innescano dei riflessi mediati dal n. trigemino, dal n. glossofaringeo i quali portano gli stimoli a livello del tronco encefalico, da dove le vie efferenti fanno contrarre la muscolatura faringea. Quindi nonostante sia presente muscolatura scheletrica, anche a livello della faringe si ha una sorta di peristalsi che si propaga nell esofago, sia nel terzo superiore dove la muscolatura è scheletrica, sia nei due terzi inferiori dove la muscolatura è liscia. Questa motilità della faringe serve per fare aprire lo sfintere esofageo superiore, il quale normalmente è chiuso per evitare che l aria che viene inalata entri nell apparato digerente, così come è chiuso il cardias per evitare il reflusso dallo stomaco nell esofago. 106

7 Quindi c è una prima peristalsi faringea che si propaga fino all esofago, quando poi con la deglutizione il bolo entra nell esofago stesso, innesca una seconda peristalsi esofagea, anche questa a partenza da recettori da stiramento che si trovano nell esofago. Perché quindi c è una duplice peristalsi nell esofago? Questo avviene perché la prima peristalsi di origine faringea in genere si estingue, è molto debole e non riesce a fare aprire il cardias, addirittura arriva a livello del cardias prima ancora del bolo! La seconda peristalsi, la quale invece si innesca proprio nell esofago, è quella che favorisce l apertura dello sfintere: ricordiamo infatti che la peristalsi non ha solo la funzione di fare progredire il materiale, ma deve essere talmente forte da favorire il rilasciamento degli sfinteri. Quando gli sfinteri si aprono una parte, frammenti di questo materiale (non tutto in una volta) passano. Le secrezioni derivano tutte dal plasma!, pertanto in esse vi ritroviamo gli stessi ioni che sono presenti nel plasma, ad es. si tratta di secrezioni ricche di sodio, cloro, bicarbonato (tipici ioni che si ritrovano nel plasma). Però in genere la composizione di questi secreti si modifica man mano che attraversano i canalicoli, i dotti che poi li portano nel lume: i dotti sono infatti molto sensibili a ormoni che rimodellano la composizione dei secreti. Tra le secrezioni un ruolo importante è quello della saliva. In quanto a volume viene prodotto circa 1 litro di saliva al giorno e il ph è neutro ma in genere leggermente basico (può diventare acido durante la masticazione), si tratta comunque sempre di valori che oscillano sempre intorno al ph neutro. Le secrezioni di saliva contengono acqua, elettroliti (sodio, bicarbonato, cloro e potassio). In ogni caso come anticipato, la composizione con cloro e potassio riportata è quella finale! Se infatti consideriamo ad es. la composizione di sodio, questa è di massimo 90 milliequivalenti per litro, mentre nel plasma questa si aggira tra 125 e 140 milliequivalenti per litro. Se consideriamo invece la saliva appena formata che si trova nel corpo ghiandolare, la composizione di sodio è uguale a quella del plasma proprio perché a quello stadio la saliva è isotonica rispetto al plasma: quando però la saliva passa attraverso i dotti la sua composizione cambia e nel caso in cui ci sia in circolo un ormone che controlla la concentrazione di sodio nel plasma (sodiemia o natriemia), cioè l aldosterone, anche la composizione della saliva si modifica. Se c è aldosterone in circolo la concentrazione di sodio nella saliva appena formata si riduce, infatti l aldosterone, come sottrae sodio a livello del tubulo distale del rene, può sottrarre sodio anche dalla saliva e dal sudore! Quindi ogni qual volta si rende necessario aumentare la concentrazione di sodio nel sangue, questo ione viene estratto, preso anche dagli altri secreti. Per azione dell aldosterone la saliva diviene più povera di sodio ma più ricca di potassio, proprio perchè anche a livello dei dotti è presente la pompa sodio-potassio che determina uno scambio di questi ioni, cioè se lo ione sodio viene preso dalla saliva e portata nel sangue, allora il potassio viene preso dai capillari e riportato nel dotto. La saliva contiene anche immunoglobuline di tipo A (IgA) le quali si ritrovano proprio nelle secrezioni, perché sono piccole e in grado di attraversare il filtro. Nella saliva si ritrova anche muco e altre sostanze delle quali una antibatterica e l altra antivirale. La sostanza antibatterica si chiama lisozima (la saliva ne è ricca), invece la sostanza che agisce di più sui virus è l interferone che si può ritrovare nella saliva. Queste sostanze fanno sempre parte delle difese aspecifiche dell organismo, così chiamate perché possono agire contro tutto, ad es. anche l integrità della cute e delle mucose costituisce una difesa perché rappresenta una barriera, la flora microbica commensale della cute è una difesa perché impedisce l attecchimento di batteri patogeni. La saliva inoltre è ricca, anzi satura, di un altro ione, il calcio. La saliva è satura di calcio a questo ph leggermente basico o neutro, e ciò costituisce un elemento molto importante altrimenti si avrebbe passaggio di calcio dai denti alla saliva e quindi carie!! 107

8 Il fatto che la saliva sia satura di calcio impedisce questa complicazione, però questa saturazione si modifica con il ph, quindi ogni qual volta il ph tende verso valori acidi si ha questo passaggio di calcio dai denti alla saliva. Per quanto riguarda la secrezione salivare, questa viene operata dalle ghiandole salivari ( maggiori - parotide, sottomandibolare e sottolinguale e minori). La ghiandole salivari sono a secrezione sierosa e mista; la ghiandola solo sierosa è la parotide, che tra l altro è anche la ghiandola più grande. Queste ghiandole immettono la saliva pressoché continuamente poiché la saliva non serve tanto per la digestione* ma anche per lubrificare, umidificare ma soprattutto la saliva è molto importante per il linguaggio!! Quando abbiamo la bocca secca ci riesce difficile parlare, quindi la saliva è importante anche per poter parlare ed è questa la sua funzione principale. * In effetti la saliva non serve tanto per la digestione: tra gli enzimi presenti nella saliva c è infatti l α-amilasi, il quale però è un enzima blando, prima di tutto perché è solo un amilasi quindi attacca soltanto i polisaccaridi, in aggiunta è un α- amilasi, per cui stacca soltanto i legami α, i quali sono abbondanti nell amido cotto. L α-amilasi quindi digerisce parzialmente soltanto l amido cotto. Tra l altro questo enzima non potrebbe fare diversamente perché il cibo rimane nella bocca soltanto per pochissimo tempo, dopodiché viene deglutito e arriva nello stomaco, dove l α-amilasi trova un ph totalmente diverso da quello al quale può lavorare. In generale infatti il ph delle varie secrezioni serve a far lavorare meglio i vari enzimi; nello stomaco ad es. il ph è così acido perché l unico enzima che si trova nello stomaco, la pepsina, lavora bene a un ph acido. Tutti gli altri enzimi digestivi lavorano bene a un ph neutro o leggermente alcalino. Quindi se l α-amilasi dalla saliva che è alcalina, neutra viene immessa in un ambiente fortemente acido, è chiaro che questo enzima non può lavorare, finisce la sua azione..!! in realtà però una parte di questo enzima continua a lavorare nello stomaco per un tempo un po più lungo, ma non eccessivamente, e si tratta di quella parte di enzima che si ritrova nelle porzioni di cibo presente a livello della parete, quindi non sono proprio a contatto con il succo gastrico che si trova nel lume. In definitiva l azione digestiva della saliva è fortemente parziale e molto blanda, cioè la saliva non serve per la digestione. La secrezione salivare viene regolata da riflessi che da una parte regolano la secrezione salivare e dall altra anche le secrezioni gastriche e pancreatiche, dunque in primis favoriscono una produzione più abbondante di saliva ma contemporaneamente cominciano a far produrre più succo gastrico e più succo pancreatico. Si tratta di comunissimi riflessi che nascono da recettori specifici, i recettori gustativi che si trovano a livello della bocca, e prendono il nome di riflessi innati o incondizionati. Ogni qual volta si stimola un recettore specifico, in questo caso il recettore gustativo, da questi si dipartono delle fibre secretorie afferenti che vanno a livello del tronco encefalico dove è presente il centro della deglutizione e poi tramite il n. glosso-faringeo, il trigemino vanno a determinare la secrezione salivare. Vengono definiti riflessi innati proprio perché sono presenti anche al momento della nascita ma la secrezione salivare viene regolata anche da riflessi acquisiti o condizionati, cioè riflessi che apprendiamo dopo la nascita con l esperienza: questi riflessi sono quelli famosi studiati da Pavlov con il cane! Come faceva Pavlov a condizionare l animale? La prima regola per un condizionamento è quella di associare uno stimolo neutro (cioè uno stimolo che non c entra niente, il campanello o la luce) con uno stimolo specifico (adeguato), in questo caso il cibo o comunque qualcosa di gustoso che può andare a stimolare le funzioni secretive. In ogni caso per avere il condizionamento occorre che lo stimolo adeguato sia gradito al soggetto. 108

9 1) La prima regola per un condizionamento è quindi quella di associare uno stimolo neutro a uno stimolo specifico. 2) Un altra regola per il condizionamento riguarda il fatto che questa associazione deve essere fatta dando prima lo stimolo neutro e poi quello specifico. 3) Tra questi due stimoli non deve passare molto tempo altrimenti non avviene l associazione, quindi ad es. si fa vedere al cane lo stimolo neutro e poi subito dopo gli si dà da mangiare. Questa operazione si ripete diverse volte. Ovviamente un altra precauzione da prendere è che l animale non deve essere sazio, altrimenti non ha motivazione perché alla base del condizionamento c è proprio la motivazione. Associando questi stimoli diverse volte, dopo un po di tempo appena compariva lo stimolo neutro Pavlov, che aveva operato sul cane delle fistole (piccoli canali che mettevano in comunicazione con l esterno le ghiandole salivari), poté notare la produzione di saliva.!! Non solo..ma Pavlov aveva creato una fistola anche a livello dell esofago, per cui il moncone prossimale sporgeva all esterno: il cibo quindi entrava nella bocca, stimolava i recettori secretivi, avveniva la secrezione salivare ma questa veniva gettata all esterno, non entrava nello stomaco. Con l altro moncone invece Pavlov, sempre tramite dei cateteri, poteva prelevare il succo gastrico e così Pavlov vide che mentre c era la masticazione o il riflesso condizionato che faceva aumentare la secrezione salivare, aumentava anche la secrezione gastrica. *Anche noi siamo condizionati e anche noi siamo motivati, perché quando sentiamo il rumore di bicchieri, di piatti o pensiamo a qualcosa di buono da mangiare ci viene l acquolina in bocca, la quale non è altro che l aumento della secrezione salivare e aumenta anche la secrezione gastrica. Questo accade però se pensiamo a qualcosa di buono, se si pensa infatti a qualcosa che non piace questo processo viene bloccato, per cui per il condizionamento è molto importante la motivazione. Questo processo prende il nome di fase cefalica del controllo delle secrezioni. Per quanto riguarda la secrezione salivare questa è l unica fase di controllo di cui disponiamo, mentre per quanto riguarda la secrezione gastrica è solo una delle fasi di controllo. Questa fase viene definita cefalica perché ha origine da recettori che si trovano nella porzione cefalica e possono essere i recettori gustativi deputati ai riflessi innati, i recettori visivi, acustici, olfattivi o anche recettori presenti nei corpi dell amigdala, nel sistema limbico (memoria e ricordo). La fase cefalica di controllo delle secrezioni è puramente di natura nervosa, basata su riflessi condizionati o incondizionati. Ricordiamo come è organizzata la mucosa all interno dell apparato digerente. La mucosa che riveste la cavità buccale è mista; nello stomaco invece forma delle pieghe permanenti; nel duodeno la mucosa è sempre organizzata a formare delle pliche, delle pieghe permanenti come nello stomaco; il digiuno è un tratto molto piccolo dove vi sono delle cellule secretorie; nell ileo la mucosa è molto particolare per la presenza dei villi, quindi vi sono delle evaginazioni della mucosa anche queste permanenti, costituiti da un solo strato di cellule (enterociti) a loro volta con i microvilli. Si realizza in questo modo un ampio aumento di superficie, proprio perché l intestino tenue è la parte assorbente dell intestino, così come il duodeno è la parte digerente di tutto l apparato gastroenterico. * L aumento di superficie è molto consistente perché in 1 mm² vi sono centinaia, se non migliaia di microvilli. Quindi di tutto l apparato gastroenterico la vera porzione digestiva è il duodeno, l ileo è la porzione assorbente. * In realtà anche lo stomaco ha funzione assorbente, ma questa però si limita all alcol, ad alcuni farmaci come l aspirina, acqua ma non assorbe principi nutritivi. 109

10 Lo stomaco Se consideriamo la superficie interna dello stomaco, possiamo osservare una particolare organizzazione: la mucosa è molto alta e in questa si approfondano le ghiandole gastriche. A livello dello stomaco anche il muco è molto più spesso, non è uno strato sottile come a livello della bocca, della faringe o dell esofago. Lo strato di muco è dello spessore di un paio di mm ed è molto più spesso che negli altri distretti e questo muco così spesso forma a livello dello stomaco una barriera che prende il nome di barriera mucoso-gastrica, la quale costituisce una barriera contro l acidità. L ambiente fortemente acido dello stomaco infatti potrebbe danneggiare le cellule della mucosa così come danneggia tutte le altre cellule. Le ghiandole gastriche sono molto profonde e vanno poi a sboccare nel lume. Una ghiandola tipica presenta diversi tipi di cellule, non è costituita da un solo tipo di cellule: in superficie ci sono le cellule mucose, le quali sono quelle che producono il muco; poi vi sono le cellule parietali o oxintiche, ovvero le cellule che producono HCl e fattore intrinseco (queste cellule sono chiamate anche adelomorfe); vi sono poi anche le cellule principali le quali producono il pepsinogeno. Le cellule principali si riconoscono dal fatto che possiedono dei granuli di zimogeno mentre le cellule oxintiche che producono HCl hanno un invaginazione della membrana che forma un canalicolo interno. Le tipiche cellule zimogeniche che producono zimogeno (come il pepsinogeno) si riconoscono dal fatto che nel citoplasma contengono granuli. Gli enzimi proteolitici infatti sono prodotti con molti fattori di sicurezza: innanzitutto vengono prodotti in forma inattiva di zimogeno (ad es.pepsinogeno, tripsinogeno); questi enzimi inoltre vengono racchiusi in granuli, non sono liberi nel citoplasma, questo per evitare l autodigestione della cellula. Le cellule principali si riconoscono quindi proprio per la presenza di questi granuli. Le cellule G dell antro pilorico si riconoscono perché nella parte che guarda verso il lume presentano dei microvilli che però in questo caso non hanno funzione assorbente! ma servono da chemocettori. La cellula G è quindi la cellula chemocettrice, nel senso che con questi microvilli riesce a captare le variazioni chimiche all interno del lume. Queste variazioni chimiche sono date principalmente dall arrivo delle proteine e le cellule avvertendo questa modificazione dell ambiente, iniziano a produrre gastrina, uno degli ormoni gastroenterici. La cellula G è quindi una delle cellule che partecipano al controllo umorale della secrezione gastrica, in quanto la gastrina non fa altro che incrementare la produzione di succo gastrico all arrivo del bolo. Le cellule oxintiche si distinguono invece per la presenza di canalicoli dati dall invaginazione della parte che guarda verso il lume, molto ripiegata. Le cellule oxintiche producono HCl, tuttavia la produzione di acido cloridrico avviene in una maniera particolare: la cellula produce separatamente ione H + e ione Cl. Da un canalicolo viene fatto passare ione H + che viene immesso nel lume; lo ione H + si forma all interno di queste cellule con la solita reazione di idratazione della CO2, si forma H2CO3, l acido carbonico si scinde in H + e HCO3 e per ogni H + che passa nel lume uno ione HCO3 passa in circolo.!! Questo è un sistema molto importante perché quando si ha il sospetto che lo stomaco produca poco HCl, non si va a prendere il succo gastrico e dosare la concentrazione idrogenionica, ma si misura in fase digestiva il bicarbonato nel sangue, poiché ad ogni HCO3 che c è nel sangue in più, uno ione H + passa nel lume. Si va quindi a calcolare la concentrazione dei bicarbonati. 110

11 Il dosaggio dei bicarbonati nel sangue non è importante dal punto di vista digestivo, cioè è difficile che ci si preoccupi se lo stomaco produce poco acido cloridrico perché questo potrebbe interferire con la digestione: invece, dal momento che la stessa cellula che secerne HCl, produce anche il fattore intrinseco, ci si deve preoccupare perché se c è poca produzione di HCl, c è anche poca produzione di fattore intrinseco. Quindi se si vanno a dosare i bicarbonati per vedere quanto HCl produce lo stomaco, questo dato serve anche per capire quanto fattore intrinseco produce! Il fattore intrinseco è così chiamato perché lega il fattore estrinseco, cioè la vitamina B12, la quale influisce sulla eritropoiesi e sulla maturazione e anche divisione delle cellule a livello del midollo, perché va a interagire con il DNA, fa avvenire la duplicazione del DNA, favorisce il differenziamento delle cellule staminali, la divisione degli eritroblasti. Se infatti manca il fattore intrinseco, la vitamina B12 introdotta con la dieta viene denaturata dall ambiente acido dello stomaco! In condizioni normali invece la vitamina B12 si complessa con il fattore intrinseco, come tale arriva fino a livello dell ileo: il fattore intrinseco quindi fa da carrier perché trasporta la vitamina B12 ma allo stesso tempo la preserva dall acidità gastrica. A livello dell ileo la vitamina B12 si stacca dal fattore intrinseco e passa nel sangue. Se manca la vitamina B12 si ha una forma di anemia molto pericolosa che prende il nome di anemia perniciosa, perché ci sono in circolo non eritrociti maturi ma eritroblasti dove dal momento che è non viene duplicato correttamente il DNA non può essere eseguita la sintesi proteica e ad es. non può venire sintetizzata l emoglobina. - Tornando al nostro discorso le cellule oxintiche producono HCl prendendo ioni H + dalla solita reazione (vedi sopra). In fase digestiva la produzione di ioni è molto alta, per cui questi ioni H + vengono pompati nel lume in maniera attiva contro un forte gradiente di concentrazione. Allo stesso tempo una valanga di ioni HCO3 viene riversata nel plasma, tanto che in questa fase digestiva si parla di marea alcalina nel plasma, proprio per indicare l alta concentrazione di ioni bicarbonato che arrivano nel plasma. Dall altro lato invece questa cellula prende dal plasma ioni Cl, perché altrimenti il plasma dal punto di vista elettrico, con questa grande quantità di ioni HCO3 che si ritrova, avrebbe un punto isoelettrico spostato verso la negatività. Quindi si ha il seguente scambio HCO3 entra nel plasma, Cl esce dal plasma e viene immesso nel lume. In definitiva la formazione dell HCl avviene nel lume, ma non all interno della cellula perché altrimenti si abbassa il ph del citoplasma. L acido cloridrico è pericoloso anche per la stessa mucosa gastrica, tanto che tra l interno del lume dove si raccoglie questo acido e le cellule della mucosa c è come protezione uno spesso strato di muco costituito da glicoproteine. Come sappiamo infatti le proteine hanno anche azione tampone. Le proteine che formano questo muco tamponano gli ioni H + che tenderebbero per gradiente di concentrazione a passare verso il plasma, quindi a rientrare all interno delle cellule e danneggiare le cellule stesse; inoltre molti ioni HCO3 si vengono a stratificare tra la mucosa e la cellula stessa. In definitiva la cellula si protegge dalla eventuale elettro-diffusione di ioni H + che potrebbero danneggiarla sia con l azione tampone delle glicoproteine del muco, sia con gli ioni HCO3 che si ritrovano al confine della cellula. * Ci sono diversi farmaci, anche l alcol, che legano questa mucosa; pertanto quando si aprono dei canali attraverso la mucosa, le sostanze liposolubili come i farmaci possono venire assorbite. Molti farmaci vengono presi a stomaco pieno proprio perché in questo modo vengono tamponati, vengono complessati e si impedisce così che possano andare a ledere la mucosa gastrica. Infatti se questa mucosa viene lesa per un motivo qualsiasi, le sostanze liposolubili passano molto più facilmente e quindi più le sostanze passano, più la mucosa si altera e si ha la formazione di ulcere. Le ulcere sono molto frequenti a livello gastrico, in particolare al confine con il duodeno, per alterazione della mucosa. 111

12 * E bene ricordare che l ulcera è diversa dalla ferita, perché la ferita tende a chiudersi, a rimarginare, l ulcera invece tende a diventare sempre più profonda: dapprima è superficiale e interessa solo la tonaca mucosa, poi si porta nella sottomucosa, nella muscolare, fino a perforare la parete dello stomaco e diventare molto pericolosa. Per quanto riguarda la secrezione gastrica, come per la secrezione salivare, ritroviamo acqua, gli stessi ioni del plasma, in particolare come ovvio molti ioni H + e Cl e pochi ioni HCO3, in quanto è un succo acido con un ph che si aggira intorno a 2,3. Come enzimi ritroviamo il pepsinogeno (ci sono diverse categorie di pepsinogeni) il quale è un enzima proteolitico (non amidolitici come gli enzimi che ritroviamo nella saliva).!! Anche il pepsinogeno a livello del succo gastrico, opera una blanda digestione, perché attacca le proteine e le trasforma in peptoni, cioè sempre frammenti molto grossi ancora lontani dalla possibilità di essere assorbiti. Nella secrezione gastrica ritroviamo poi anche il fattore intrinseco di Castle (vedi sopra). L acido cloridrico (HCl) è importante per diversi motivi: 1. crea l ambiente adatto perché la pepsina possa agire: il pepsinogeno si trasforma in pepsina e comincia a idrolizzare i legami proteolitici proprio in ambiente acido. 2. l HCl svolge anche funzione antibatterica, perché crea un ambiente veramente ostile; tuttavia vi sono agenti estremofili, così chiamati proprio perché vivono in condizioni estreme di temperatura, ph, osmolarità, tra i quali l Helicobacter pylori, il quale si stabilisce proprio a livello del piloro e sopravvive molto bene poiché è un batterio ricco di ureasi, con la quale si crea una nuvola di ammoniaca (NH3 + ), cioè una base con la quale va a tamponare ioni H + che potrebbero danneggiarlo. * Questo meccanismo è stato scoperto di recente (15-20 anni fa), in effetti prima di queste scoperte non si capiva da cosa dipendessero le ulcere gastriche, si pensava allo stress, al fumo, all alcol: oggi invece tutte le ulcere gastriche sono attribuite all Helicobacter pylori, anche perché la zona più frequente in cui si formano ulcere è proprio il piloro, al confine con il duodeno. La funzione antibatterica dell HCl è molto importante, ma dipende ovviamente dalla carica batterica, poiché se questa è molto elevata l HCl non riesce a fronteggiarla. Se invece la carica batterica è modesta, questa è in grado di procurare problemi quando si è a stomaco vuoto, cioè quando si produce poco HCl! se invece la carica batterica viene introdotta alla fine del pasto, quando già c è molta produzione di HCl, probabilmente questa non procurerà problemi. 3. l HCl è importante anche per mantenere il ferro alimentare allo stato ferroso bivalente (Fe +2 ), dal momento che questa è la forma più utilizzata. * Ricordiamo che anche all interno dei globuli rossi vi sono degli enzimi riducenti che mantengono il ferro allo stato ferroso perché se questo passa allo stato ferrico trivalente, perde la capacità di trasportare l ossigeno. Anche l HCl svolge la funzione di mantenere il ferro allo stato che noi possiamo utilizzare. L HCl non è un enzima, non ha azione digestiva o comunque possiamo specificare dicendo che ha un azione digestiva indiretta, nel senso che attivando la pepsina partecipa alla digestione parziale delle proteine; in ogni caso è bene ricordare che l HCl in quanto acido non ha funzioni digestive, non è un enzima. Riepilogando All interno del succo gastrico i componenti principali sono pepsinogeno, l HCl, il fattore intrinseco di Castle, ormoni del tipo gastrina (vi sono diversi tipi di gastrina), acqua, ioni. Gli ioni prevalenti in questo caso sono H + e Cl, quindi troviamo poco Na +, poco K + e pochi ioni HCO3. 112

13 In definitiva lo stomaco non è molto importante dal punto di vista digestivo, è un magazzino dove viene introdotto il materiale ingerito durante i pasti: in poche parole avendo lo stomaco possiamo immagazzinare tutto questo materiale e non abbiamo bisogno di alimentarci continuamente introducendo piccole quantità di cibo! (come fanno le persone che hanno malattie gastriche o nelle quali addirittura lo stomaco è stato asportato in seguito a carcinoma). Lo stomaco quindi è utile dal punto di vista digestivo perché vi possiamo immagazzinare il cibo che introduciamo nell arco di un pasto e poi alimentarci a distanza di qualche ora (anziché mangiare continuamente). Lo stomaco inoltre è indispensabile proprio per alcune forme di anemia: - l anemia perniciosa si sviluppa per mancanza di fattore intrinseco, quindi perché non viene utilizzata la vitamina B12. In questo caso è necessario ovviare iniettando vitamina B12 per endovena; - l altra forma di anemia è invece l anemia sideropenica o ferropriva, dovuta proprio alla mancanza di ferro allo stato ferroso, per cui in questo caso si stabilisce una forma di anemia ipocromica, cioè caratterizzata da globuli rossi piccoli e poco colorati, proprio perché non essendoci ferro, non si forma bene l emoglobina e gli eritrociti non si colorano bene (la colorazione degli eritrociti infatti è data proprio dalla presenza dell emoglobina!). 113

14 Lezione 9 La lezione precedente è stata conclusa parlando dello stomaco e della secrezione gastrica, sono state prese in considerazione le funzioni che lo stomaco svolge e che possiamo considerare importanti. Dal punto di vista digestivo infatti lo stomaco non è importante perché la pepsina è un enzima proteolitico molto grossolano. * Per quanto riguarda la rennina, si tratta di un enzima che digerisce le proteine del latte; infatti il latte coagula in modo da passare dallo stato liquido allo stato solido e questo enzima potrebbe attaccare le proteine del latte: tuttavia non siamo neppure molto sicuri della sua azione e probabilmente questo enzima è presente nei lattanti ma non nell adulto. Dal punto di vista digestivo lo stomaco non ha quindi grande importanza perché ha un solo enzima digestivo, la pepsina (lasciamo perdere la rennina), il quale è indirizzato alle proteine, le quali tra l altro non vengono digerite definitivamente, infatti la pepsina le porta a peptoni, i quali sono grandi un po meno delle proteine e quindi ancora molto lontani dal poter essere assorbiti. Quali sono le funzioni dello stomaco? Le funzioni dello stomaco sono: 1. Deposito, cioè funzione di immagazzinamento. Lo stomaco è il nostro deposito, per cui noi ci possiamo alimentare abbondantemente e non essere vincolati a un alimentazione continua, poiché mentre i nostri tessuti si alimentano continuamente, per noi è sufficiente mangiare 2-3 volte al giorno, proprio perché disponiamo di questo contenitore. Ma tutto lo stomaco fa da contenitore? La risposta è NO, infatti la parte dello stomaco che fa da contenitore è il fondo, perché è ricco di fibre oblique. Dunque quando le fibre oblique sono contratte la porzione del fondo è piccola invece quando le fibre si rilasciano, questa parte si allarga. Ricordiamo inoltre che all interno dello stomaco la mucosa presenta delle pieghe, quindi il rilasciamento di queste fibre oblique porta anche allo spianamento di queste pieghe. Lo sapete come si riconosce il fondo? Il fondo corrisponde anche radiologicamente alla cosiddetta bolla gastrica, cioè aria contenuta nello stomaco, si tratta dell aria che noi introduciamo attraverso lo sfintere esofageo superiore e che raggiunge anche lo stomaco, dove per leggi fisiche si deposita nella parte più alta; se questa bolla aumenta o diminuisce, è segno caratteristico di alcune patologie. Questo rilasciamento del fondo dello stomaco prende il nome di rilasciamento recettivo, proprio perché consente di ricevere il bolo che sta arrivando. Il rilasciamento recettivo si innesca già durante la masticazione, quindi avviene durante quella che viene chiamata fase cefalica del controllo dell attività gastrica. La fase cefalica è così chiamata perché è di tipo nervoso, cioè avviene tramite riflessi e i recettori che innescano questi riflessi si trovano nella testa. Questi riflessi vengono mediati dal n. vago, cioè la via afferente può essere diversa, può cambiare (può essere ad es. la via gustativa), ma la via efferente è il n. vago. Le fibre vagali che si distribuiscono alle fibre muscolari oblique, quando si innescano questi riflessi, rilasciano dei mediatori che non attivano la contrazione, ma che al contrario la inibiscono!! E vero quindi che il n. vago (parasimpatico) svolge azione facilitatoria sulla motilità gastrica, sull apparato digerente, ma bisogna fare attenzione perché in alcuni distretti si ha una inibizione: la prova è data proprio dal fatto che quando si innescano questi riflessi le fibre vagali che si portano alla muscolatura liscia la inibiscono, la fanno detendere. 114

15 2. Funzione di difesa, perché l acido cloridrico agisce su una buona parte dei batteri. In ogni caso si tratta di una azione antibatterica, poiché ad es. non agisce sui virus e sui funghi. Più che lo stomaco quindi, per quanto riguarda quest ultima funzione, sarebbe meglio dire che lo stomaco svolge questa funzione in quanto produce acido cloridrico, pertanto la potremmo considerare tra le funzioni dell acido cloridrico. 3. Un altra funzione dello stomaco da attribuire all acido cloridrico riguarda il ferro, poiché l HCl mantiene il ferro allo stato ferroso che è la forma utilizzabile. Se si riduce quindi la produzione di HCl, cioè si ha uno stato di ipocloridria oppure di acloridria, cioè mancanza di acido cloridrico, si hanno effetti sulla produzione e maturazione dei globuli rossi, nelle quali il ferro è coinvolto in quanto entra a far parte della molecola dell emoglobina e un globulo rosso diventa maturo solo se ha sintetizzato l emoglobina e l ha resa funzionale. 4. Lo stomaco produce il fattore intrinseco, il quale si complessa con la vitamina B12 che è chiamata anche fattore estrinseco. * Nei quiz, nel compito scritto non ci lasciamo confondere da queste cose! Il fattore estrinseco è la vitamina B12. Il fattore intrinseco di Castle si complessa con la vitamina B12 (estrinseco), la protegge, la preserva dall acidità, la porta sino a livello dell ileo ed è lì che avviene l assorbimento. 5. Digestione meccanica, pertanto non è una digestione chimica quella che avviene nello stomaco, ma è una digestione meccanica. Per digestione meccanica si intende un tipo di digestione simile a quella che avviene a livello della bocca, soltanto che nella bocca il cibo viene triturato, i cibi solidi vengono ridotti in frammenti grandi mentre a livello dello stomaco il bolo viene fluidificato, reso semiliquido, poiché viene mescolato con il succo gastrico, per cui a questo punto il materiale prende il nome di chimo, non si chiama più bolo. La digestione meccanica avviene grazie alla motilità; la motilità dello stomaco è diversa se lo stomaco è vuoto oppure pieno, cioè se è nella fase interprandiale o prandiale. Quando lo stomaco è vuoto non è completamente fermo, così anche l intestino. *A questo proposito è importante avvertire i rumori intestinali per sapere se c è motilità, ad es. in caso di blocco intestinale, il quale può avvenire per patologie ma può avvenire anche durante un intervento chirurgico, sentire questi rumori permette di capire se è ripresa l attività intestinale, compresa quella gastrica. Lo stomaco quindi, come anche l intestino, non è mai fermo, ma durante i periodi interprandiali ha delle contrazioni poco frequenti, poco intense, che determinano il ritmo di base, il tono della parete. Su queste contrazioni di base periodicamente, ma sempre con una frequenza molto bassa, nello stomaco si innescano le contrazioni da fame, le quali sono delle contrazioni un po più forti di quelle di base e si chiamano da fame perché scompaiono se introduciamo un pasto. La motilità gastrica, cioè queste contrazioni della muscolatura liscia, è spontanea proprio perché si tratta di muscolatura liscia e come visto nella lezione precedente vi sono delle cellule che fanno da pacemaker, le cellule interstiziali di Cajal, cioè fibrocellule muscolari lisce trasformate proprio come a livello cardiaco. Il sistema nervoso vegetativo quindi non determina di per sé la motilità gastrica! E più corretto dire che ad es. il parasimpatico controlla il sistema nervoso enterico, il quale a sua volta controlla questa motilità che è spontanea.! Nello stomaco un pacemaker importante si trova lungo la grande curvatura al confine tra il fondo e il corpo dello stomaco. * E bene ricordare che comunque in fisiologia non si distinguono queste porzioni anatomiche dello stomaco (fondo, corpo, antro pilorico etc..) ma si parla di fondo, stomaco prossimale e di stomaco distale (parte pilorica). 115

16 In fisiologia quindi è più corretto dire che questo importante pacemaker si trova al confine tra il fondo e la parte prossimale dello stomaco. Da questo pacemaker nascono dei segnali, dei potenziali d azione che poi si portano verso il piloro facendo contrarre la muscolatura. Un altro pacemaker si trova a livello della regione pilorica. Durante la fase interprandiale, quando lo stomaco si è già svuotato, dal pacemaker che si trova lungo la grande curvatura, al confine tra il fondo e la porzione prossimale, nascono delle onde che hanno una diversa frequenza e una diversa intensità ma la maggior parte di esse sono quelle che determinano il tono basale: su di queste di tanto in tanto si può inscrivere una contrazione da fame, tuttavia sono importanti delle contrazioni particolari che prendono il nome di complesso motorio migrante. Il complesso motorio migrante parte dallo stomaco e percorre tutto l intestino tenue arrivando fino alla valvola ileo-cecale. Il complesso motorio migrante è una contrazione che si verifica ogni 2-3 ore, molto lenta e si differenzia dalla peristalsi. Infatti anche la peristalsi si propaga in senso aborale, ma la differenza consiste nel fatto che la peristalsi è un tipo di motilità che interessa brevi tratti di intestino o di stomaco (ad es. la peristalsi gastrica parte dal fondo e dalla parte prossimale dello stomaco ma al massimo può raggiungere il piloro), il complesso motorio migrante invece si propaga fino a tutto l intestino tenue. I complessi motori migranti, che si ritrovano anche nell intestino crasso, si differenziano dalla peristalsi perché interessano segmenti più lunghi di intestino e hanno la funzione di ripulire lo stomaco o l intestino di residui alimentari. Dopo lo svuotamento arrivano quindi queste onde, che si ripetono ogni 2 ore, le quali dunque spazzano via tutti i residui alimentari, ripuliscono la regione. Questo processo è importante perché nei casi in cui i complessi motori si riducono o rallentano di intensità e questa azione di ripulitura avviene male, allora non tanto nello stomaco dove c è sempre un ambiente acido, ma piuttosto nell intestino questi residui possono determinare attecchimento di germi, processi di fermentazione e quindi possono alterare l ambiente intestinale. Anche i complessi motori migranti (MMC) fanno parte quindi della motilità che si ha nello stomaco tra un pasto e l altro. Quando invece arriva il pasto, il bolo, inizia la motilità tipica del periodo digestivo, che comprende movimenti di segmentazione e movimenti peristaltici. Entrambi questi movimenti hanno proprio la funzione di digestione meccanica, di fluidificare questo bolo, poiché la peristalsi che parte da segnali elettrici che originano dal pacemaker della grande curvatura, non è così intensa da far aprire il piloro. La peristalsi è dovuta proprio all attività automatica della muscolatura liscia per cui questo materiale, spinto da queste onde di segmentazione, arriva a livello del piloro ma lì si ferma perché lo trova chiuso e quindi è costretto a ritornare indietro. I movimenti di segmentazione quindi non sempre spingono il materiale in senso aborale, ma lo possono spingere anche in direzione orale ed essendo i due sfinteri chiusi questo materiale si porta avanti e indietro fluidificandosi, cioè trasformandosi meccanicamente e mescolandosi con il succo gastrico. Questo mescolamento dunque si rende necessario proprio per fluidificare il materiale, non tanto per la digestione! Quando si attivano i meccanocettori della parete gastrica (e ciò avviene quando la parete gastrica viene distesa dal chimo), cioè se il chimo ha raggiunto un certo volume tale da distendere la parete e attivare i meccanocettori e i riflessi vago-vagali (poiché in questo caso anche le vie afferenti dei meccanocettori gastrici sono fibre sensitive viscerali sempre dello stesso n. vago), allora su questa attività spontanea interviene il controllo del sistema parasimpatico, cioè si attiva il n.vago, il quale da un lato rinforza queste contrazioni, dall altro fa rilasciare gli sfinteri come il piloro: questo determina lo svuotamento dello stomaco che però non avviene mai tutto in una volta, bensì avviene a piccoli frammenti di chimo. 116

17 Nello svuotamento è importante un altro tipo di motilità che prende il nome di sistole pilorica, cioè sono delle contrazioni sistoliche forti che nascono da un pacemaker situato tra lo stomaco prossimale e il piloro (o stomaco distale) e che si propagano nelle vicinanze, per cui vanno a interessare fortemente questa regione e determinano una forte contrazione che favorisce lo svuotamento. La peristalsi infatti è un tipo di motilità che si estingue man mano che si porta lontano: la peristalsi che parte dall avviatore, cioè dal pacemaker della grande curvatura, quando arriva a livello del piloro ha un intensità bassa, che si è già esaurita, non sufficiente ad aprire il piloro; invece la peristalsi che si diparte dal pacemaker del piloro e che determina la sistole pilorica, trovandosi nelle vicinanze, consente una contrazione molto forte di questa parte dello stomaco e insieme all azione vagale che fa rilasciare lo sfintere pilorico, possiamo avere lo svuotamento gastrico. Perché è importante lo svuotamento gastrico? L aspetto che deve essere regolato a livello gastrico è la secrezione e soprattutto bisogna regolare lo svuotamento perché non tutto il chimo può passare direttamente nel duodeno per vari motivi: 1) lo stomaco vuoto ha un volume di circa 50 ml, le pareti anteriore e posteriore sono pressoché accollate, quando invece si riempie dopo un pasto può raggiungere un volume di quasi 2 litri! quindi può contenere molto materiale, cosa che invece il duodeno non può fare: il duodeno non ha proprio la capienza per raccogliere tutto in una volta questo materiale. 2) ma soprattutto il motivo più importante per cui non si può avere svuotamento repentino dello stomaco nel duodeno consiste nel fatto che per neutralizzare il ph di pochi ml o di 2 litri di chimo acido servono quantità diverse di succo pancreatico! Quindi immettere ad es. 1 litro di chimo acido nel duodeno, significa immettere nel duodeno una quantità eccessiva di succo pancreatico alcalino per neutralizzare questo ph. Il problema non riguarda tanto il pancreas quanto piuttosto la volemia, cioè l immissione eccessiva di succo pancreatico va ad incidere drammaticamente sulla volemia, sui liquidi circolanti. Se infatti si devono immettere in una sola volta 2 litri di succo pancreatico nel duodeno perché arriva tutto il chimo in un solo colpo, bisogna estrarre repentinamente dal sangue elettroliti e acqua per arrivare a quel volume di succo pancreatico e la volemia non ha il tempo di riaggiustarsi per cui si può avere così un collasso cardiocircolatorio: si abbassa drasticamente la volemia di conseguenza si abbassa la pressione, si va in ipotensione meno sangue si ha in circolo meno sangue arriva al cuore meno sangue viene mandato ai centri nervosi e si può arrivare al collasso! Per questo motivo la natura ha sistemato le cose in modo da fare passare nel duodeno frammenti di chimo e solo quando questo materiale viene trattato, digerito e neutralizzato, ne viene fatto passare dell altro. Da quanto visto si capisce che lo svuotamento gastrico è importante e per questo viene fortemente regolato. Come viene regolato lo svuotamento gastrico? Lo svuotamento gastrico viene regolato tramite la motilità la motilità a sua volta viene regolata insieme alla secrezione, cioè i sistemi che attivano la motilità gastrica contemporaneamente attivano la secrezione. Durante un pasto aumenta la motilità e aumenta anche la secrezione e questo avviene ad opera del parasimpatico del n. vago; quando invece si riduce la motilità si riduce anche la secrezione, ma questo non tanto per intervento dell ortosimpatico quanto piuttosto per una ridotta attività vagale! 117

18 Regolazione della motilità gastrica L attività gastrica viene regolata, parlando dal punto di vista didattico, attraverso 3 fasi: - la fase cefalica - la fase gastrica propriamente detta - la fase intestinale La fase cefalica è di natura soltanto nervosa, quindi affidata a meccanismi nervosi i cui recettori si trovano a livello della testa. Questa fase determina l attivazione di vie afferenti (le quali come detto possono essere vagali ma anche non) e in via efferente queste fibre vanno a interferire, attivare il sistema nervoso enterico e ciò favorisce la secrezione di HCl. Questo neurone enterico sul quale arrivano queste vie efferenti si trova nella muscolaris mucosae, poiché sono queste le fibre che favoriscono la secrezione. Il neurone enterico riceve quindi le fibre efferenti vagali e a sua volta tramite l acetilcolina che è molto diffusa nel sistema enterico, va a stimolare le cellule oxintiche e fa produrre così l acido cloridrico: si ha in questo modo una stimolazione diretta della ghiandola.!! Questa stimolazione però può avvenire anche in maniera indiretta, nonostante però non tutti riconoscono questo meccanismo, cioè secondo alcuni ricercatori la fase cefalica è puramente di natura nervosa e quindi il meccanismo si arresta a quanto visto sopra. Secondo altri invece le fibre efferenti vanno a finire anche su cellule endocrine della mucosa gastrica, che sono sia le cellule G dell antro pilorico che producono la gastrina, sia le cellule D che producono la somatostatina. La somatostatina è sempre inibitoria, in qualunque distretto la troviamo ha sempre funzione inibitoria. Quindi anche nello stomaco le cellule D con la loro somatostatina, vanno a bloccare le cellule G che producono gastrina: questo blocco si verifica soprattutto nei periodi interprandiali perché se le cellule G non vengono bloccate, producono gastrina la quale a sua volta fa produrre succo gastrico. Quindi normalmente nella fase interprandiale sono attive le cellule che producono somatostatina e vengono inibite sia le cellule G dell antro pilorico sia i neuroni enterici. Durante la fase cefalica invece accade il contrario: vengono attivati i neuroni enterici, sono inibite le cellule che producono somatostatina. Queste cellule inibite non possono a loro volta inibire le cellule G, cioè l inibizione delle cellule D si traduce in una dis-inibizione delle cellule G. Le cellule D una volta inibite non possono più inibire le cellule G.! Vi sono poi anche delle efferenze vagali che vanno a stimolare direttamente le cellule G mediante un mediatore particolare che prende il nome di GRP (gastrin releasing protein), cioè una proteina che favorisce il rilascio della gastrina; si tratta di un mediatore di natura proteica che però non è stato ancora ben identificato per cui il nome rimane un po vago. Ci sono quindi efferenze vagali che rilasciano prevalentemente acetilcolina. L acetilcolina come al solito avrà dei recettori diversi perché sul neurone enterico attiva, invece sulla cellula D che produce somatostatina inibisce! Questo significa che la cellula D e il neurone enterico hanno recettori diversi. Ci sono poi efferenze vagali che rilasciano altri mediatori come la proteina GRP che favorisce il rilascio delle gastrine la quale ha recettori specifici sulle cellule G. Altre efferenze vagali rilasciano poi il VIP peptide intestinale vasoattivo, il quale agisce soprattutto a livello degli sfinteri. Quindi nella fase cefalica, una volta che viene rilasciata la gastrina, questa essendo un ormone va in circolo e poi a sua volta va a stimolare le cellule che producono HCl. 118

19 Riepilogando Si ha l aumento della produzione di HCl sia per un meccanismo diretto, cioè mediante l attivazione diretta delle cellule oxintiche, sia per una attivazione indiretta delle cellule oxintiche tramite la gastrina dopo questo passaggio intermedio. E chiaro che il meccanismo indiretto è molto più lungo, quindi anche più tardivo, in poche parole dura di più (lungo) e interviene dopo (tardivo).!!* Se volessimo inibire la fase cefalica della regolazione, dovremmo tagliare il n. vago, quindi anche se secondo questi altri studiosi la fase cefalica è mista (cioè in parte nervosa e in parte ormonale), se vengono sezionati i due nervi vaghi, questa fase scompare! Questa è la prova più valida che dà ragione a chi dice che la fase cefalica è di natura soltanto nervosa! Come vedremo infatti ad es. la fase gastrica invece, la quale è sia nervosa che ormonale, avviene anche nello stomaco denervato proprio perché in quel caso i due meccanismi (rilascio di ormoni e attivazione dei riflessi) sono separati. (in poche parole secondo la prof. e quindi secondo noi all esame la fase cefalica è soltanto di natura nervosa, non è corretto dire che è mista) La fase cefalica insorge non solo quando si ha la masticazione con i cosiddetti riflessi incondizionati o innati, ma inizia a manifestarsi anche con i riflessi condizionati. Questo significa che la fase cefalica non viene innescata soltanto dalla masticazione, dal sapore del cibo, ma anche la vista, l odore, il ricordo, il rumore o comunque qualsiasi cosa che ci ricordi il pasto fa scattare la fase cefalica della secrezione gastrica, durante la quale inizia ad aumentare la produzione di acido cloridrico e aumenta anche la motilità di base, per cui quando si innesca la fase cefalica e si ha l attivazione del n. vago, il complesso motorio migrante scompare. L attivazione vagale è proprio il segnale che sta a indicare il blocco dell attività motoria tipica della fase interprandiale. Nella fase gastrica propriamente detta invece il bolo arriva a livello dello stomaco, si accumula e lo stomaco viene disteso e l attivazione dei meccanocettori innesca dei riflessi che vanno sempre ad attivare il neurone enterico che favorisce la secrezione di acido cloridrico. In questo caso però la produzione di gastrina non è dovuta soltanto alle efferenze vagali che fanno rilasciare la proteina che stimola il rilascio di gastrina, infatti le cellule G rilasciano nella fase gastrica una quantità di gastrina di gran lunga superiore a quella che rilasciano nella fase cefalica perché sono stimolate direttamente da stimoli chimici, cioè dall arrivo del bolo, soprattutto se nel bolo vi sono molte proteine. Se ricordiamo le cellule G hanno una particolare forma triangolare con dei microvilli che guardano verso il fondo dello stomaco: questi microvilli funzionano sia da osmocettori che da chemocettori, quindi sono capaci di rilevare le variazioni di osmolarità (che ovviamente aumenta quando arriva il bolo), ma soprattutto le variazioni chimiche. Quindi la composizione del materiale che arriva nello stomaco favorisce, attiva direttamente le cellule G e la produzione di gastrina è di gran lunga superiore.! Esistono almeno 2 gastrine, che prendono il nome di gastrina G34 e gastrina G17, anche se probabilmente la G17 rappresenta la forma troncata di quella più grande. La gastrina G17 è quella che si ritrova in maggiore quantità ed è quella più attiva dal punto di vista funzionale, cioè quella capace con la minore concentrazione di attivare le cellule G. Tutto questo processo favorisce la secrezione e quindi lo svuotamento dello stomaco; ovviamente quando parliamo di secrezione ci riferiamo all acido cloridrico, ma è chiaro che se viene prodotto HCl, il pepsinogeno che è già presente e prodotto dall altro tipo cellulare (cellule principali), viene trasformato in pepsina. Quindi dire che viene prodotto HCl vuol dire rendere funzionante il succo gastrico. 119

20 La fase intestinale è anche questa mista, come la fase gastrica, cioè in parte nervosa e in parte umorale ed è una fase inibitoria. La componente nervosa, cioè il riflesso che si innesca, prende il nome di riflesso entero-gastrico ed è innescato da meccanocettori presenti a livello della parete duodenale che vengono attivati all arrivo del chimo. * E possibile osservare quindi che i riflessi sono sempre gli stessi, soprattutto a livello dell apparato gastroenterico. Questi meccanocettori infatti innescano dei riflessi entero gastrici, sempre mediati dal n.vago sia in via afferente che in via efferente, che si vanno quindi a fare risentire sullo stomaco. I riflessi entero-gastrici però non attivano la secrezione e la motilità gastrica, come succede per la fase gastrica propriamente detta, ma al contrario la rallentano, la inibiscono, proprio per fare in modo che lo svuotamento gastrico avvenga un po per volta! Quindi già l arrivo nel duodeno di piccole quantità di chimo è sufficiente a dilatare il bulbo duodenale, attivare i meccanocettori e fare scattare questi riflessi entero gastrici. Anche in questo caso si tratta di meccanocettori con la differenza che i meccanocettori nello stomaco e nel duodeno hanno soglia differente: i meccanocettori dello stomaco vengono attivati quando viene stirata molto la parete, quando arriva nello stomaco una notevole quantità di bolo, hanno una soglia più alta; i meccanocettori del duodeno invece vengono attivati da un minimo stiramento, poiché non arriva nel duodeno molto materiale. Questi meccanocettori sono quindi responsabili del controllo nervoso della fase duodenale di regolazione dell attività gastrica, la quale come visto è una fase inibitoria. Quando il chimo arriva nel duodeno stimola anche delle cellule endocrine che si ritrovano nel duodeno stesso, ad es. le cellule S che producono la secretina, un ormone gastro-intestinale, le cellule I che producono la pancreozimina o colecistochinina, un altro importante ormone intestinale. Ci sono tanti altri ormoni, per cui in molti testi tutti questi ormoni duodenali che rallentano l attività gastrica vengono inclusi con un unico termine che è quello di entero-gastrone. Con il termine di entero-gastrone si intende il gruppo di ormoni gastro-intestinali che vanno a rallentare l attività gastrica. Quindi la fase duodenale è mista come quella gastrica, cioè in parte nervosa e in parte umorale, tuttavia sia la componente nervosa, sia la componente umorale (tramite la secretina e la colecistochinina) rallentano lo svuotamento e la secrezione gastrica. Per ottenere tali effetti questi componenti vanno a inibire il sistema enterico che favorisce la secrezione gastrica e vanno a inibire le cellule G che producono gastrina. L inibizione delle cellule G si ha perché questi ormoni vanno a favorire la liberazione di somatostatina, cioè non vanno ad agire direttamente sulle cellule G ma sulle cellule D che producono somatostatina. Gli ormoni prodotti a livello duodenale, sulle cellule che producono somatostatina a livello gastrico, hanno un azione facilitante la liberazione di somatostatina e quindi inibiscono la secrezione. - La liberazione della somatostatina dipende molto dal ph del lume gastrico: il ph dello stomaco è più basso (cioè più acido) prima che arrivi il bolo che quando il bolo è arrivato. Questo è chiaro dal momento che l arrivo del bolo non fa altro che diluirlo. Quando il ph dello stomaco è molto basso, come quando inizia la fase cefalica della digestione, si ha un aumento di rilascio della somatostatina perché l ambiente è già acido: se viene favorita la liberazione di somatostatina, le cellule G non producono più HCl e ciò è comprensibile perché il ph è già molto basso (producendo HCl non si farebbe altro che abbassare ancora il ph!). Il ph basso determina l aumento del rilascio di somatostatina. 120

21 Quindi il rilascio dell ormone somatostatina non dipende solo dalle afferenze vagali, ma è regolato anche dal ph del lume. Se il ph del lume è già acido, la somatostatina diminuisce la secrezione di gastrina e riduce così la secrezione di HCl. Quando invece il ph tende ad aumentare e si porta anche a 3-4, cioè viene più diluito, l aumento del ph diminuisce il rilascio di somatostatina, la gastrina non è più inibita e quindi porta alla produzione di succo gastrico. In definitiva queste cellule producono HCl, il quale ricordiamo viene prodotto con un meccanismo di protezione, queste cellule infatti sono particolari perché hanno 2 canalicoli interni: da uno di questi fuoriesce l H +, lo ione idrogeno che si è formato dalla solita reazione di idratazione della CO2 ad H2CO3, il quale subito si dissocia essendo un acido debole in HCO3 e H +. (l H + viene riversato nel lume, l HCO3 viene riversato nel plasma) e dall altro lato invece viene pompato il Cl che viene preso dal plasma. La cellula che produce l HCl presenta molti tipi di recettori, è una delle cellule più ricche di recettori: - presenta recettori di tipo colinergico sui quali si lega sia l acetilcolina rilasciata dai terminali del sistema mioenterico, sia l acetilcolina rilasciata dal vago. Questi recettori sono bloccati dall atropina, cioè l atropina agisce in maniera competitiva, pertanto si tratta di recettori colinergici muscarinici. - presenta recettori per la gastrina, la quale essendo un ormone proteico, ha i suoi recettori sulla membrana delle cellule; - un altra sostanza che stimola la produzione del succo gastrico è l istamina, la quale viene rilasciata da altre cellule del tipo enterocromaffini che si trovano nella mucosa gastrica. L istamina ha i suoi recettori sulle cellule che producono HCl e su di queste cellule favorisce innanzitutto l afflusso ematico, dal momento che l istamina è un vaso-dilatatore, quindi fa arrivare molto sangue a livello di queste cellule, le quali hanno così a disposizione tutto quello che occorre per funzionare.! E stato dimostrato che l istamina è molto importante nella produzione dell HCl o meglio, non più importante della gastrina o dell acetilcolina, ma sicuramente non deve mancare per avere una produzione ottimale dell acido cloridrico, proprio perché favorisce il flusso ematico. Secondo alcuni l istamina agisce da agonista, cioè la sua azione rinforza l azione della gastrina e dell acetilcolina; la gastrina e l acetilcolina, singolarmente o anche insieme, fanno produrre poco HCl: se invece a queste si aggiunge l istamina, la produzione di acido cloridrico aumenta di 4-5 volte!! L importanza dell istamina è dimostrata dalla clinica: nei soggetti che soffrono di ulcera, di pirosi gastrica (bruciore allo stomaco) e che hanno una tendenza a produrre HCl, non si somministrano dei farmaci anti-gastrina o farmaci anti-acetilcolina, al contrario bisogna dare farmaci anti-istamina! I cosiddetti anti-acidi come la cimetidina, la ranitidina, vanno a bloccare la secrezione di istamina. Questo significa che a livello gastrico l istamina è quella determinante per la produzione di HCl, quindi se si vuole bloccare o ridurre la secrezione di HCl, si va a bloccare l azione di questa sostanza. Gli anti-acidi bloccano la produzione di istamina perché hanno la stessa struttura dell istamina e si legano così ai recettori dell istamina. L azione selettiva di questi farmaci è possibile perché l istamina, come tanti altri mediatori, ha recettori diversi a seconda del distretto. * Ricordiamo che ad es. l istamina è anche quella che viene rilasciata nel caso di una puntura di zanzara, nelle reazioni allergiche. 121

22 Tuttavia l anti-istaminico che viene utilizzato nel caso di puntura di zanzara (Fargan) è diverso dall anti-acido! Cioè è sbagliato pensare che utilizzando il Fargan a livello cutaneo si va a interferire con la secrezione acida dello stomaco! *Bisogna ricordare infatti che anche i farmaci utilizzati a livello topico, locale vanno comunque in circolo, vengono sempre riassorbiti in parte per cui vanno anche in circolo, non restano esclusivamente a livello cutaneo. Anche i cosiddetti anestetici locali come la lidocaina vengono sempre riassorbiti e in parte passano anche in circolo. Questo per capire che locale non significa che resta esclusivamente in quel distretto. Tornando al nostro discorso se ad es. si mette il Fargan a livello cutaneo non si va a interferire con la secrezione di istamina a livello gastrico, non si blocca la secrezione di acido cloridrico proprio perché i recettori su cui l istamina si lega sono diversi: - a livello gastrico sono presenti recettori per l istamina che prendono il nome di H2; - a livello cutaneo vi sono dei recettori H1; - esistono anche recettori H3 e forse anche H4! Gli anti-acidi sono farmaci che bloccano esclusivamente i recettori H2 che abbondano a livello gastrico e quindi sono perfetti per bloccare la secrezione di HCl. Il fatto che dal punto di vista clinico si va ad agire sull istamina sta a dimostrare che per questa secrezione è l istamina la sostanza che alla fine decide quanto HCl debba essere rilasciato. E chiaro che comunque in questi casi (ulcera, pirosi gastrica), non ci si limita a somministrare l anti-acido, ma si cerca anche di dare consigli sulla dieta, in particolare si sconsiglia di mangiare proteine, soprattutto gli estratti proteici (il brodo di carne ad esempio, che all apparenza può sembrare leggero, per i soggetti che soffrono di ulcera gastrica o che hanno ipercloridria, è deleterio) perché proprio le proteine hanno un azione molto stimolante: nella fase gastrica infatti come visto, sono i prodotti della digestione che attivano la liberazione di gastrina, la componente del bolo è determinante soprattutto se contiene proteine. Non solo!! Man mano che si formano i peptoni, perché agisce la pepsina, questi peptoni non fanno altro che rilasciare altra gastrina. * La carne quindi non è da consigliare a persone che hanno bisogno invece di ridurre la secrezione gastrica. La mucosa gastrica dunque non presenta soltanto cellule mucose, parietali, le cellule che producono pepsinogeno, ma ha molte cellule ormonali, le quali però sono sparse, non sono organizzate a formare una ghiandola. Il sistema endocrino dunque non è costituito soltanto da ghiandole endocrine, ma comprende anche queste cellule non organizzate a formare ghiandole che però producono ormoni. Tra queste cellule bisogna considerare anche quelle del sistema gastro-enterico come le cellule G, le cellule D e le cellule enterocromaffini. Anche la composizione del chimo, o se vogliamo del pasto, è importante per lo svuotamento dello stomaco: la velocità con cui lo stomaco si svuota dipende molto dalla composizione del pasto. I cibi liquidi non hanno nessun problema: percorrono una via preferenziale lungo la piccola curvatura dello stomaco, scendono per gravità, si accumulano a livello dell antro pilorico e cominciano ad esercitare una pressione la quale già contribuisce a far rilasciare lo sfintere. Questo rilascio istantaneo dello sfintere non si verifica invece per i cibi solidi, dal momento che questi devono essere soprattutto fluidificati. Tra i cibi solidi quelli che favoriscono lo svuotamento dello stomaco sono in primis gli zuccheri: se consumassimo un pasto esclusivamente glucidico lo svuotamento dello stomaco avverrebbe nel giro di 1 ora, 1 ora e mezza. A seguire vi sono le proteine, le quali favoriscono lo svuotamento dello stomaco, però con una velocità più bassa, di 3-4 ore. 122

23 I cibi solidi più pesanti, quelli che rallentano molto lo svuotamento dello stomaco, sono ovviamente i grassi, questo perché i grassi a livello duodenale hanno bisogno di una digestione che richiede molto più tempo. Se infatti arrivano proteine e queste vengono pressoché prontamente digerite a livello duodenale, è chiaro che le altre proteine dallo stomaco vengono lasciate passare più rapidamente; se invece arrivano dei grassi, che nel duodeno devono restare parecchio tempo prima di essere digeriti, è chiaro che il richiamo, cioè l ingresso di altri grassi nel duodeno dallo stomaco viene rallentato. I cibi solidi che rallentano molto lo svuotamento dello stomaco sono proprio i grassi, a differenza dei glucidi i quali vengono già parzialmente digeriti a livello della bocca dalla ptialina. Inoltre a parità di cibo, anche di liquidi, è importante anche la osmolarità. Nel duodeno infatti il chimo viene reso iso-osmotico con il plasma, proprio per evitare forti richiami di acqua nel duodeno o al contrario la disidratazione dell ambiente. Se infatti è presente nel duodeno materiale ipertonico, questo richiama molta acqua dal plasma; se invece è presente materiale ipotonico, questo cede acqua al plasma: questo accade finché il materiale non diventa iso-osmotico. Questo significa che se già a livello gastrico è presente materiale iso-osmotico con il plasma, è chiaro che questo materiale passa rapidamente; se invece è presente del materiale con una osmolarità diversa, questo rallenta lo svuotamento dello stomaco, perché sia nel caso di ipo che di iper osmolarità, il chimo deve avere il tempo di diventare iso-osmotico con il plasma. La velocità con cui si svuota lo stomaco quindi dipende molto dalla composizione del chimo e dalla sua osmolarità. 123

24 L intestino tenue L intestino tenue si divide in duodeno, digiuno e ileo e costituisce la parte più lunga dell intestino. Di queste tre componenti la parte più lunga è l ileo; il duodeno infatti è circa 20 cm, il digiuno è anche questo piuttosto piccolo ed è stato battezzato in questo modo proprio perché veniva trovato sempre vuoto, tra l altro è stato visto che il digiuno è sede di diverse cellule endocrine. L intestino viene diviso in queste 3 componenti non solo dal punto di vista anatomico, ma anche dal punto di vista funzionale: il duodeno infatti è la vera porzione digestiva di tutto l apparato digerente, è nel duodeno che avviene la digestione nel vero senso della parola. L ileo è invece la porzione assorbente, quella attraverso la quale i prodotti della digestione come gli amminoacidi, gli acidi grassi, il glucosio e gli altri monosaccaridi lasciano il lume intestinale e passano nel sangue.! Anche in questo caso quindi come a livello renale, per assorbimento intendiamo il passaggio dal lume al sangue, dal momento che questa zona è riccamente vascolarizzata. Non solo! ma ha anche un enorme superficie assorbente, proprio per accelerare questo assorbimento, far in modo che avvenga rapidamente, cioè nell unità di tempo passi molto materiale. * Se ricordiamo la biofisica, l assorbimento e questi processi che avvengono passivamente come la diffusione, gli spostamenti secondo gradiente di concentrazione, proprio perché passivi non possono percorrere distanze molto grandi, per cui la barriera che devono superare deve essere minima: Questa barriera è costituita da 2 strati di cellule, in genere una cellula epiteliale e un endotelio e da tutto lo spazio interstiziale. Tuttavia per attraversare questa barriera non basta avere una ottimale diffusione o assorbimento, è meglio che la superficie è molto ampia, è meglio che le sostanze siano liposolubili in modo da attraversare facilmente queste membrane, altrimenti sono necessari dei trasportatori. Queste caratteristiche le ritroviamo a livello dell ileo, dove è presente una superficie assorbente molto sviluppata per la presenza dei villi, mentre a livello del duodeno sono presenti delle pliche permanenti le quali aumentano anche queste la superficie. Nel duodeno sboccano le due grosse ghiandole fegato e il pancreas esocrino. Il pancreas esocrino rappresenta il 99% di tutta la ghiandola e porta il succo pancreatico ricco di enzimi di diverse categorie. Il restante 1% del pancreas è endocrino ed è costituito anche in questo caso da cellule sparse a formare gli isolotti del Langerhans che producono insulina e glucagone, ormoni che regolano in particolare l assorbimento e l utilizzo del glucosio, ovvero la glicemia. L altra ghiandola è il fegato che immette nel duodeno la bile. La bile è sia un prodotto di escrezione, cioè un escreto, perché attraverso la bile vengono allontanati prodotti di rifiuto, anche cataboliti liposolubili tra cui molti farmaci (per questo come ripetuto più volte il fegato è insieme al rene e al polmone il terzo organo emuntorio) però la bile è anche un secreto e da questo punto di vista il fegato è considerato una ghiandola. La bile contiene infatti dei componenti, i Sali biliari, i quali sono importanti per la digestione dei grassi, dei trigliceridi. La bile quindi viene considerata sia un escreto, sia un secreto. Questo tratto dell intestino svolge anche funzione di difesa immunitaria. Lo stomaco ci difende con l acido cloridrico e quindi il materiale che passa a livello duodenale è sterile (però dal punto di vista dei batteri, poiché l HCl svolge azione solo antibatterica, se c è un virus quello non viene colpito); a livello dell intestino tenue ci sono altri sistemi di difesa immunitaria localizzati a livello dell ileo, le placche del Peyer dove sono presenti centri germinativi di linfociti B che si trovano sotto la mucosa. Questi centri germinativi si trovano dentro la mucosa, quindi se c è un agente patogeno che arriva nel lume, deve poter andare ad attivare questo centro germinativo che si trova dentro la mucosa, pertanto come vengono attivati questi centri germinativi? Ci potremmo chiedere infatti, poiché il centro germinativo si trova sotto la mucosa e 124

25 non sporge nel lume, come fa a risentire della presenza di un antigene? Se ricordiamo, nel contesto degli enterociti che si trovano nella parte di mucosa sopra le placche di Peyer, sono presenti cellule specializzate che riconoscono l antigene e vengono chiamate cellule M. Le cellule M fagocitano l antigene e lo portano all interno, in questo modo l antigene viene presentato al centro germinativo e si ha la moltiplicazione dei linfociti B. Perché la funzione immunitaria è localizzata proprio a livello dell ileo e non ad es. nel duodeno? La funzione immunitaria si trova proprio a livello dell ileo proprio perché l azione di difesa è molto importante prima dell assorbimento, il materiale viene selezionato prima di passare in circolo. Se infatti passa in circolo un agente patogeno, questo è in grado di raggiungere qualsiasi distretto! Quindi poco prima dell ingresso nel sangue il materiale viene scandagliato, viene controllato passo passo e se c è un agente patogeno viene aggredito. Nell intestino tenue comunque non sboccano soltanto queste 2 grosse ghiandole, infatti a questo livello vi sono altre ghiandole che sboccano nel lume e sono le ghiandole del Brunner e le ghiandole del Galeazzi, con la differenza che le ghiandole del Brunner si trovano solo a livello duodenale, le ghiandole del Galeazzi invece si trovano in tutto l intestino tenue. Le ghiandole del Brunner producono muco neutro per neutralizzare l acidità del chimo gastrico e ciò spiega il motivo per cui si trovano solo a livello del duodeno. Le ghiandole del Galeazzi sono molto numerose soprattutto alla base dei villi e producono il vero succo enterico, cioè il succo che si trova sempre e comunque in questa parte dell intestino: infatti il succo pancreatico arriva prevalentemente durante il pasto e lo stesso vale per la bile. Per il resto comunque l intestino non è asciutto, proprio per questa secrezione di base che è il succo enterico, ricco di acqua e di elettroliti. Le ghiandole del Galeazzi immettono questo liquido e questi elettroliti nel lume ed è come se il lume venisse continuamente lavato : le ghiandole infatti producono il succo enterico e questo liquido viene poi assorbito, drenato dai villi. * Il succo enterico viene quindi continuamente riciclato, rinnovato. Sul meccanismo di secrezione del succo enterico e soprattutto sul riassorbimento di questo liquido va ad agire la tossina colerica. La causa di morte è data infatti dalla disidratazione, l unica terapia è quella di dare liquidi, proprio perché viene bloccato il meccanismo di riassorbimento da parte dei villi del succo enterico prodotto dalle ghiandole del Galeazzi. Le ghiandole attivate da questa patologia immettono continuamente nel lume succo enterico prelevandolo dal plasma, ma poi nel plasma non ritorna perché viene bloccato il riassorbimento da parte dei villi: le cellule per produrre il succo enterico prelevano elettroliti e acqua dal sangue, li immettono nel lume ma questi vengono poi persi con le feci. Per questo motivo il colera è caratterizzato da diarrea molto imponente, per cui il soggetto nel giro di pochi giorni si disidrata e può morire per eccessiva ipovolemia e compromissione cardiocircolatoria. La tossina colerica quindi va a bloccare il riassorbimento da parte dei villi e non l azione delle ghiandole. 125

26 Il pancreas Il duodeno è la porzione digestiva propriamente detta e questa funzione digestiva è data in primis dal pancreas. La testa del pancreas è accolta nella c duodenale e questo particolare è importante in radiologia, perché quando si fa una radiografia intestinale del duodeno con un mezzo di contrasto, si va a vedere il profilo del duodeno: se questo profilo è alterato e c è uno spostamento, un restringimento, molto probabilmente c è una neo-formazione, un tumore a livello della testa del pancreas, proprio per lo stretto rapporto di vicinanza tra il duodeno e la testa del pancreas. Il pancreas è costituito da cellule secretorie e la sua costituzione è simile a quella delle ghiandole salivari, in particolare la parotide.! L aspetto caratteristico dell acino, che possiamo considerare come l unità funzionale del pancres, è il differenziamento funzionale tra le cellule che formano l acino (cellule acinari) e le cellule che formano i duttuli (cellule centro acinari) che portano il secreto, i quali confluiscono in dotti sempre più grandi fino a formare il dotto pancreatico e sboccare nel lume del duodeno. In particolare le cellule centro acinari, cioè le prime cellule a formare il duttulo, sono diverse dal punto di vista funzionale, in quanto sono molto ricche di anidrasi carbonica. * Anche a livello renale come visto vi sono delle cellule, che guardano verso il lume a livello del tubulo distale, ricche di anidrasi carbonica. Il succo pancreatico è costituito da due componenti una delle quali, la componente acquosa, ricca di bicarbonato: sono proprio le cellule dei duttuli pancreatici, molto ricche di anidrasi carbonica, responsabili della produzione del bicarbonato che troviamo a livello del secreto pancreatico. Le cellule che formano l acino invece sono cellule zimogeniche, presentano dei granuli di zimogeno, all interno dei quali vi sono gli enzimi pancreatici. Gli enzimi pancreatici sono di varie categorie, amidolitici, lipolitici, proteolitici. I granuli che contengono gli enzimi proteolitici contengono anche un inibitore della tripsina, il quale è proprio un enzima proteolitico: all interno dello stesso granulo quindi ritroviamo il precursore di questo enzima, il tripsinogeno, che una volta attivato diventa tripsina, ma è presente anche un inibitore della tripsina! Queste cellule producono quindi enzimi ma cercano anche di proteggersi dall autodigestione, non solo producendo questi enzimi in forma inattiva come zimogeni e circondandoli di vescicole all interno del citoplasma della cellula, ma viene anche prodotto un inibitore. Quindi il fatto di essere prodotti in forma inattiva e la presenza di vescicole che li isolano costituisce già un meccanismo di difesa, in più queste cellule producono un inibitore della tripsina, un anti-tripsina: se infatti per caso un po di tripsinogeno che loro contengono diventa tripsina, la tripsina non solo inizia a digerire la cellula ma attiva anche le altre proteasi con un meccanismo a cascata. Questo spiega il motivo per cui la cellula non ha un inibitore qualunque delle proteasi, ad es. non ha un inibitore della chimotripsina o della carbossipeptidasi, ma ha soltanto l inibitore della tripsina, proprio perché la tripsina è il primo enzima proteolitico che si attiva; pertanto se viene bloccata la tripsina si impedisce che questa tripsina faccia formare altra tripsina e soprattutto che attivi gli altri enzimi proteolitici con la conseguenza di una digestione della cellula. L autodigestione avviene nei casi di pancreatite: la pancreatite è una malattia letale, proprio perché se si rompono le cellule pancreatiche e si ha la liberazione di questi enzimi, si può avere anche l autodigestione dell organo. 126

27 Le cellule centro-acinari sono responsabili della componente acquosa del succo pancreatico, ma sono anche responsabili di meccanismi che portano ad alcune patologie del pancreas dovute all occlusione di questi duttuli. * Sicuramente avrete sentito parlare della fibrosi cistica, una malattia che si manifesta con una occlusione di condotti, in particolare a livello pancreatico con l occlusione di questi duttuli, a livello respiratorio con l occlusione da parte del muco degli alveoli, una parte dei quali diventa fibrotica, non funziona. La fibrosi cistica è una malattia genetica che porta alla modificazione di un canale specifico per il cloro. Come sappiamo il cloro non ha molta importanza nei processi di membrana, è uno ione che dal punto di vista dei processi elettrici è distribuito tanto all interno quanto all esterno. * Anche a livello renale si è visto che lo ione Cl serve più che altro per sostituire un altro ione negativo che viene preso dal plasma, cioè semplicemente per mantenere l elettroneutralità dei compartimenti idrici. A livello della cellula centro acinare il cloro è importante perché come visto queste cellule devono produrre ioni bicarbonato, sono cellule ricche di anidrasi carbonica. Durante la fase prandiale queste cellule lavorano molto perché occorrono molti ioni HCO3 per portare alla neutralità l ambiente duodenale, se non addirittura intorno a un ph di 7.5 8,, dal momento che gli enzimi pancreatici lavorano in un ambiente basico: questo significa che devono essere prodotti molti ioni HCO3, tanti quanti gli ioni H + in modo tale da neutralizzarli e in più un altra buona quantità di HCO3 per portare il ph leggermente basico. Come al solito questi ioni HCO3 sono ottenuti dall H2CO3, il quale si forma per idratazione della CO2 che deriva sia dal metabolismo di queste cellule che è alto (e quindi viene prodotta CO2 in grande quantità) ma deriva anche dalla marea alcalina che si è formata durante la produzione di succo gastrico. Se ricordiamo infatti a livello della cellula oxintica avviene il processo inverso rispetto a queste cellule: si forma sempre l acido carbonico (H2CO3) e questo si scinde in H + e HCO3 però: mentre nelle cellule centro acinari nel lume va l HCO3, nello stomaco l H + va nel lume invece l HCO3 passa nel sangue. Dal momento che per rendere acido l ambiente dello stomaco devono essere prodotti molti ioni H +, si dice che nel sangue si riversa una marea alcalina, proprio per dare l idea dell alta concentrazione di HCO3 che si riversa nel sangue durante la formazione del succo gastrico. Questi ioni HCO3 non modificano il ph del sangue, non lo portano verso l alcalosi, dal momento che questi ioni HCO3 nel sangue stesso si combinano con altri ioni H + provenienti dal metabolismo, si riforma la CO2 (cioè la reazione procede all inverso) e questa CO2 esogena come visto dal sangue entra in queste cellule centro acinari, dove si unisce alla CO2 endogena, cioè quella prodotta dalle stesse cellule, portando alla formazione di molto ione bicarbonato HCO3.! Quindi è vero che queste cellule lavorano molto, producono già loro stesse molta CO2, tuttavia la CO2 che producono non potrebbe mai giustificare la quantità di HCO3 che ritroviamo nel succo pancreatico! Di conseguenza questi ioni HCO3 provengono in buona parte da quegli ioni HCO3 che si sono formati durante la produzione di HCl. Ma sappiamo che l HCO3 in genere non è permeabile da tutti e due i versanti della cellula, cioè un solo polo della membrana è permeabile a questo ione. Quindi lo ione HCO3 può uscire a livello di queste cellule (dallo stomaco al sangue) ma non può entrare come HCO3, per cui non avviene il passaggio diretto dell HCO3 del sangue arrivato dallo stomaco all interno del duttulo, ma l HCO3 deve prima passare a CO2, la CO2 diffonde facilmente all interno delle cellule centro acinari, si unisce alla CO2 del metabolismo di queste cellule e forma di nuovo l HCO3. 127

28 Questo HCO3 viene scambiato dapprima con uno ione Cl : lo ione Cl dal duttulo entra all interno della cellula centro acinare, invece lo ione HCO3 dalla cellula centro acinare passa nel duttulo. L H + che si è formato nelle cellule centro acinari (H2CO3 HCO3 + H + ) passa invece nel sangue e anche questo viene dapprima scambiato con uno ione Na +, ma siccome il Na + non può stare all interno della cellula, lo ione Na + esce e viene preso uno ione K +. Un altro passaggio molto importante è il seguente: se si fa uscire nel duttulo ione HCO3 e si prende uno ione Cl, non si è fatto altro che cambiare il tipo di ione presente nel lume, tuttavia non è stata creata una osmolarità che possa richiamare acqua e portare quindi alla formazione del succo pancreatico! Il succo pancreatico infatti è un succo acquoso e come sappiamo l acqua passa per gradiente di concentrazione, quindi bisogna formare un gradiente di concentrazione che richiami acqua dal sangue, poiché con il semplice scambio che abbiamo visto HCO3 / Cl non è cambiato nulla. Ecco allora che queste cellule centro acinari presentano un canale particolare che viene siglato CFTR, un canale a livello transmembrana che regola il trasporto del cloro. Attraverso questo canale il cloro fuoriesce, non resta all interno della cellula: in questo modo nel lume, oltre agli ioni Cl che come visto vengono scambiati con HCO3, vengono portati altri ioni Cl per mezzo di questo canale! Questi ioni negativi, per mantenere la neutralità elettrica richiamano Na +. Le cellule centro acinari hanno però anche un altra particolarità, poiché presentano tra di loro delle giunzioni molto deboli, per cui il Na + passa tranquillamente attraverso gli spazi intercellulari, il passaggio del Na + è molto facilitato. In questo modo si vengono ad accumulare tutti questi ioni che portano a un forte richiamo di acqua e quindi alla formazione del succo acquoso. La funzione del canale CFTR è importante perché viene regolata dall ormone secretina: in presenza di secretina il canale è aperto e lascia passare molto cloro. Ricordiamo che il cloro è quello che regola la quantità di bicarbonato che si ritrova nel succo, poiché se non ha si cloro con cui fare avvenire lo scambio HCO3 / Cl, il bicarbonato non passa nel lume: si tratta quindi di un meccanismo molto regolato e si hanno tanti ioni HCO3 nel succo pancreatico a seconda di quanti ioni Cl sono a disposizione. Se non si ha disponibilità di cloro, il bicarbonato non entra nel lume e non si forma il succo pancreatico! Il canale CFTR funzionalmente* viene regolato dalla secretina: la secretina è l ormone gastrointestinale che favorisce la secrezione acquosa del succo, per cui quando viene rilasciata secretina si forma molta componente acquosa del succo pancreatico, proprio perché la secretina favorisce l apertura di questo canale e la fuoriuscita di cloro, il quale a sua volta richiama sodio e quindi acqua. * Il canale di per sé infatti, cioè il numero di canali presenti sulla membrana, viene geneticamente regolato e la mutazione di questo gene determina una alterazione di questo canale o addirittura anche alla sua mancanza: se manca questo canale il Cl non fuoriesce, il lume si intasa di HCO3 e i duttuli si ostruiscono, non viene richiamata acqua, oltre al fatto che la cellula per la presenza di questo Cl può diventare molto globosa e rompersi. A livello respiratorio questo stesso meccanismo regola la produzione delle glicoproteine che portano alla formazione del muco, per cui una alterazione di questo meccanismo a livello polmonare determina ostruzione dei dotti alveolari da parte del muco. Questa è la vera fibrosi cistica, la quale si comincia a manifestare principalmente a livello polmonare e poi si propaga anche a livello pancreatico. 128

29 Lezione 10 Riepilogo lezione precedente Come visto nella lezione precedente, nel duodeno bisogna creare un ambiente basico per far agire gli enzimi pancreatici e questo ambiente viene creato con spesa energetica, perché arriva un succo gastrico estremamente acido. Quindi bisogna neutralizzare tutti gli ioni H + che si riversano insieme al chimo e poi portare il ph verso 7-8: questo avviene tramite la formazione di una grande quantità di ione bicarbonato e come visto infatti il succo pancreatico è ricco di ioni HCO3. Questi ioni HCO3 si formano sempre tramite la solita reazione di idratazione della CO2 e le cellule del lobulo pancreatico che producono HCO3 sono le cellule centro acinari, le quali si trovano all inizio del duttulo e sono responsabili della produzione di HCO3 in quanto ricche di anidrasi carbonica. Le cellule centro acinari però producono ioni bicarbonato non solo a partire dalla CO2 che deriva dal loro metabolismo, poiché per quanto alto possa essere questo metabolismo non è sufficiente a produrre la concentrazione di HCO3 che serve, ma queste cellule hanno la capacità di prendere lo ione HCO3 che si trova nel sangue e che è stato riversato nel sangue dalla cellula oxintica, cioè dalla cellula che produce HCl. Quindi insieme alla formazione del succo gastrico si ha anche la formazione del succo pancreatico: gli ioni HCO3 che derivano dalla formazione dell acido cloridrico e costituiscono la cosiddetta marea alcalina, non possono entrare nella cellula come ione HCO3 poiché la cellula non è permeabile allo ione bicarbonato. Pertanto la cellula centro acinare, oltre a contenere anidrasi carbonica al suo interno, una parte di questa anidrasi carbonica si trova sul versante della cellula che guarda verso il plasma: l enzima fa avvenire così la reazione HCO3 (che si trova nel plasma) + ioni H + (che la cellula riversa nel plasma), cioè prima ancora che questi ioni H + possano abbassare il ph del plasma, si combinano con HCO3 con la formazione di CO2 e H2O; a questo punto la CO2 è estremamente diffusibile e non ha difficoltà a entrare nella cellula, si aggiunge alla CO2 prodotta dalla cellule e manda avanti così la formazione di ioni bicarbonato. Il problema però riguarda il lato luminale della cellula, perché in questo versante della cellula, per formare questa componente di succo pancreatico, oltre agli ioni dobbiamo richiamare anche un quantitativo adeguato di acqua. L acqua si muove soltanto se c è un nucleo di concentrazione, quindi se ci sono degli ioni che la fanno arrivare, che la tirano. A livello luminale come visto è presente HCO3 che la cellula centro acinare produce, si crea un gradiente di concentrazione perché all interno della cellula se ne forma di più di quanto non sia presente nel lume e così lo ione bicarbonato viene riversato nel lume.!! A proposito di questo gradiente si verifica grossomodo quello che accade per lo ione H + nei confronti del lume gastrico: all inizio c è una diffusione passiva, quando poi la concentrazione di HCO3 nel lume diventa alta ovviamente la cellula lo deve pompare con spesa energetica, dal momento che vi sono molti ioni HCO3 nel lume e quindi quelli prodotti nella cellula vanno contro gradiente di concentrazione. All inizio la cellula immette uno ione HCO3 nel lume e prende uno ione Cl : in questo modo però non è stato creato un gradiente perché semplicemente uno ione è stato immesso nel lume e un altro ione è stato ripreso. Ecco il motivo per cui queste cellule hanno un altra particolarità, cioè dispongono di un canale per il cloro; la novità se vogliamo consiste nel fatto che il cloro è uno ione che non influisce molto sui processi di membrana e oltretutto è uno ione negativo, quindi entrando nella cellula la quale è anch essa negativa, dovrebbe uscire passivamente, pertanto la presenza del canale rappresenta una particolarità. 129

30 Il canale per il cloro (CFTR) viene regolato dalla secretina, l ormone pancreatico che regola la produzione della componente acquosa di questo succo. La secretina non fa altro che aprire il canale per il cloro e quando questo canale è aperto il cloro che è stato scambiato può fuoriuscire, per poi rientrare di nuovo ogni qual volta viene rilasciato un altro HCO3. Questo ricircolo del cloro è importante sia per favorire l immissione nel lume di HCO3, poiché vi può essere HCO3 che si è formato all interno della cellula, ma se non c è lo ione Cl con cui scambiarlo questo processo non avviene. Quindi la quantità di bicarbonato presente nel succo pancreatico dipende dalla disponibilità di cloro: se non c è cloro questo meccanismo si blocca. Il meccanismo inoltre dipende anche dalla pervietà di questo canale, poiché il cloro deve fuoriuscire: a questo punto una parte di questo Cl, insieme agli HCO3, crea il nucleo di concentrazione che richiama acqua, un altra parte impiegata nel ricircolo del cloro serve per favorire la fuoriuscita di altro ione HCO3. Nel lume gli ioni HCO3 e Cl, non solo creano già per conto proprio un nucleo di concentrazione, ma essendo cariche negative (mentre ricordiamo i liquidi corporei sono neutri), per mantenere la neutralità occorre richiamare cariche positive, in particolare ioni Na + che sono i più rappresentati all esterno della cellula. Gli ioni negativi HCO3 e Cl e gli ioni positivi Na + formano un nucleo di concentrazione in grado di attirare l acqua. In definitiva se non c è la fuoriuscita del cloro attraverso il canale CFTR non c è richiamo di acqua e insorge quella patologia che prende il nome fibrosi cistica! - A livello del pancreas questo comporta che i duttuli si intasano solo di ioni e si chiudono; - A livello delle vie aeree invece (poiché la fibrosi cistica inizia spesso a livello dei dotti alveolari più piccoli), i dotti alveolare si riempiono di muco proprio perché a livello alveolare il canale CFTR con questi scambi ionici regola la secrezione di muco. Le cellule centro acinari hanno inoltre un altra particolarità: sono permeabili al sodio per via intercellulare, perché le giunzioni tra le cellule sono molto deboli, quindi il sodio non ha bisogno neppure di entrare all interno della cellula e poi essere riportato all esterno attivamente con spesa di energia come spesso accade, ma questo sodio viene richiamato dal gradiente elettrico per via intercellulare, portandosi dietro l acqua. Si tratta dunque di un meccanismo molto particolare e utile per richiamare acqua, quindi formare la componente acquosa del succo pancreatico. 130

31 Per quanto riguarda la componente enzimatica nel succo pancreatico vi sono molti enzimi, in effetti il succo pancreatico può essere definito come il primo succo digestivo propriamente detto e per questo il duodeno costituisce la porzione digestiva di tutto l intestino. Il succo pancreatico contiene enzimi per digerire tutto quello che si trova nella dieta, ad eccezione ad es. della cellulosa che si trova nelle fibre e che noi non siamo in grado di utilizzare. Per quanto riguarda la digestione delle proteine, non è presente una sola categoria di proteasi ma ve ne sono almeno tre classi diverse: la tripsina, la chimotripsina e la carbossipeptidasi Queste tre differenti classi di enzimi vengono utilizzate per scindere i peptoni, poiché nel duodeno arrivano proprio i peptoni che derivano dall azione della pepsina sulle proteine a livello gastrico. E chiaro che questi enzimi proteolitici vengono secreti in forma di zimogeni, quei granuli scuri che troviamo nelle cellule. Quando si parla di zimogeno ci si riferisce dal punto di vista funzionale a una proteasi inattiva; in particolare tutti gli enzimi proteolitici vengono prodotti in forma inattiva, soprattutto a livello pancreatico dove gli enzimi prodotti sono in grado di attaccare tutte le proteine. Inoltre all interno di questi granuli è possibile distinguere un altro componente che è un inibitore della tripsina: i granuli di zimogeno quindi non contengono solo proteasi in forma inattiva (tripsinogeno, chimotripsinogeno, procarbossipeptidasi) ma contengono anche un inibitore della tripsina. L altro enzima presente è la lipasi pancreatica, la quale è prodotta già in forma attiva (Condorelli non sarebbe d accordo), anche se viene prodotto un regolatore della lipasi che prende il nome di colipasi. La lipasi permette la digestione dei lipidi, dei quali i più rappresentati nella dieta sono i trigliceridi formati da una molecola di glicerolo e tre molecole di acidi grassi. Per quanto riguarda gli zuccheri ricordiamo l amilasi pancreatica, la quale porta quindi lo stesso nome dell amilasi salivare con la differenza che l amilasi salivare attacca l amido cotto, l amilasi pancreatica attacca tutti gli amidi, sia l amido cotto che non è stato sufficientemente digerito dall amilasi salivare, sia l amido crudo che si ritrova nella frutta e nella verdura. L amilasi pancreatica è un amilasi completa nel senso che attacca non solo i legami 1-4 glicosidici, (legami lineari) ma anche i legami 1-6 glicosidici (legami laterali), per cui da questa azione si vengono a formare dei disaccaridi, in particolare si forma il maltosio (dimero del glucosio), il saccarosio, il lattosio. Nel succo enterico vi saranno poi delle disaccaridasi che scindono i disaccaridi in singole molecole di zucchero, prevalentemente glucosio. La componente enzimatica comprende anche delle ribonucleasi e desossiribonucleasi per scindere gli acidi nucleici. Questi enzimi scindono gli acidi nucleici a livello di nucleotidi, dopodiché nel succo enterico si troveranno delle nucleotidasi che scindono questi nucleotidi in base azotata e nucleoside. Qual è la necessità di digerire gli acidi nucleici? Gli acidi nucleici vengono introdotti in grande quantità con la dieta dal momento che ci nutriamo di cellule animali e vegetali. Anche le proteine, ad opera di questi enzimi proteolitici, non vengono digerite fino a livello di amminoacidi, bensì fino a dipeptidi o tripeptidi: saranno poi gli enzimi dipeptidasi e tripeptidasi che si trovano nel succo enterico a scindere questi piccoli composti nei singoli amminoacidi. Il succo pancreatico digerisce per la maggior parte questi composti ma non fino a livello terminale, la digestione infatti si completa a livello enterico poco prima dell assorbimento, tranne che per i grassi, solo i grassi iniziano e completano la loro digestione a livello duodenale. - La digestione degli zuccheri infatti inizia a livello della bocca, questi passano poi nello stomaco senza subire alcuna digestione, vengono digeriti a livello quasi terminale nel duodeno e poi in 131

32 maniera definitiva nell ileo. - Le proteine nella bocca non hanno alcuna digestione, vanno incontro a una blanda digestione a livello dello stomaco, massiva nel duodeno, completa ad opera del succo enterico. Altri enzimi che si trovano nel succo pancreatico sono: - l elastasi che digerisce le fibre elastiche come l elastina; - la collagenasi per le fibre collagene; * Queste componenti (elastina e fibre collagene) si ritrovano ad es. nella carne Vi sono poi delle fosfolipasi per i fosfolipidi, delle esterasi per gli esteri del colesterolo. Dall azione della lipasi, delle fosfolipasi e delle esterasi si formano come prodotto finale sempre gli acidi grassi: infatti la lipasi scinde i trigliceridi in acidi grassi e monogliceridi, l esterasi scinde gli esteri del colesterolo in acidi grassi e colesterolo, pertanto si formano sempre acidi grassi. Quindi dalla digestione degli zuccheri l elemento che si ottiene in maniera prevalente è il glucosio, dalla digestione dei lipidi prevalgono gli acidi grassi. Come vengono attivati gli enzimi proteolitici? Questi enzimi arrivano nel duodeno con il succo pancreatico e non vengono attivati contemporaneamente. Il primo enzima ad essere attivato è il tripsinogeno che diventa tripsina, cioè l enzima attivo. Questa prima tripsina che si forma a sua volta favorisce la trasformazione di altro tripsinogeno in tripsina; non solo! la stessa tripsina innesca a catena l attivazione di tutti gli altri enzimi. Il punto fondamentale per l attivazione è rappresentato quindi dal tripsinogeno e si capisce per questo l importanza di avere nei granuli di zimogeno anche un inibitore della tripsina: se infatti si attiva una piccola quantità di tripsina all interno della cellula pancreatica, questa tripsina, come fa nel lume, anche nella cellula potrebbe catalizzare l attivazione di tutti gli altri enzimi proteolitici con morte cellulare e auto digestione dell organo. Quindi per un fattore di sicurezza nei granuli di zimogeno insieme al tripsinogeno è presente un inibitore della tripsina (anti-tripsina). Quando ci si trova nel lume occorre l attivazione di un altro enzima per superare l inibizione data dall anti-tripsina e questo enzima che viene attivato prende il nome di enterochinasi. L enterochinasi si trova sulla superficie luminale delle cellule ma a sua volta è poco attiva, in particolare diventa attiva quando nel duodeno, insieme al succo pancreatico con tutti questi enzimi, arriva anche la bile che tra i suoi componenti contiene anche sali biliari. Quando la concentrazione di sali biliari nel duodeno raggiunge un certo valore, questi iniziano a liberare l enterochinasi dalla superficie luminale cellule e la attivano l enterochinasi smuove l inibitore della trispina, quindi parte del tripsinogeno diventa tripsina la tripsina a sua volta catalizza l attivazione degli altri enzimi. L attivazione di questi enzimi avviene quindi in una maniera particolare, sempre per evitare l autodigestione dell organo, come accade spesso in un alcune malattie pancreatiche, in alcune pancreatiti fulminanti che sono letali nel giro di poco tempo, perché questi enzimi si riversano non solo all interno delle cellule ma anche in circolo. * In caso di pancreatite fulminante, nella quale si attivano molti enzimi, è difficile che un soggetto possa sopravvivere I Sali biliari hanno diverse funzioni, non servono soltanto per la digestione dei grassi: - la prima funzione dei Sali biliari è quella di attivare la enterochinasi e quindi poi favorire l attivazione di tutti gli enzimi proteolitici. Questo significa che si possono avere problemi digestivi, problemi di assorbimento (perché se non c è la digestione non vi può essere l assorbimento!) e denutrizione, non solo per malattie 132

33 pancreatiche ma anche per malattie epatiche o comunque per scarsa produzione da parte degli epatociti di Sali biliari, per scarsa disponibilità dei Sali biliari.! Pertanto i problemi di digestione, con conseguenti problemi di assorbimento, non vanno ricercati a livello della struttura assorbente, spesso non si va a vedere soltanto se c è un problema a livello della mucosa dell ileo, ma il disturbo potrebbe essere semplicemente dovuto a una ridotta produzione di Sali biliari, i quali a loro volta derivano dal colesterolo. Ci potrebbe essere quindi una malattia epatica per la quale non solo l epatocita non va a formare i Sali biliari ma che può riguardare anche la sintesi endogena del colesterolo. Il colesterolo infatti lo introduciamo con la dieta ma in gran parte è endogeno e viene prodotto nell epatocita: a questo proposito esiste un equilibrio per cui se il colesterolo non viene introdotto a sufficienza con la dieta, il fegato produce la parte che noi non introduciamo, quindi la quantità di colesterolo che le varie cellule devono avere a disposizione in genere è sempre presente e costante. Se però accade che il colesterolo non viene introdotto con la dieta e in più vi sono problemi a livello degli epatociti per cui viene ridotta anche la sintesi endogena, si verificano disturbi di assorbimento che si possono manifestare con una denutrizione, anemia, osteoporosi e questo perché l assorbimento interessa anche le vitamine, ioni e così via. Come viene regolata la produzione di succo pancreatico? Gli elementi fondamentali per la produzione di succo pancreatico sono i due ormoni gastrointestinali secretina e colecistochinina (CCK) entrambi prodotti dal duodeno. * Forse la CCK è prodotta anche dal digiuno, il quale rappresenta un tratto dell intestino molto poco conosciuto e una sua funzione potrebbe essere proprio questa ma non è certa. - La secretina è responsabile della secrezione della componente acquosa del succo pancreatico - La CCK invece regola la componente enzimatica Dunque quando è presente in circolo secretina si vengono a formare nel succo pancreatico soprattutto HCO3 e acqua; in presenza di colecistochinina si iniziano a riversare nel succo gli enzimi, cioè per azione di questo ormone le cellule pancreatiche per esocitosi rilasciano questi enzimi. Questi ormoni a loro volta devono essere rilasciati, quindi occorre uno stimolo adeguato perché le cellule S del duodeno che producono secretina o le cellule che producono colecistochinina possano rilasciare questi ormoni. Lo stimolo adeguato per il rilascio della secretina è l abbassamento del ph a livello duodenale, quindi ogni qual volta nel duodeno arriva chimo acido, le cellule S duodenali avvertono questa modificazione chimica dell ambiente (questo significa che oltre ad essere cellule endocrine sono anche chemocettori) e rilasciano la secretina che, in quanto ormone, passa in circolo e con il sangue arriva così a livello pancreatico, raggiunge le cellule centro acinari e favorisce la produzione di bicarbonato e di acqua (come visto fa aprire il canale CFTR). Quando poi aumenta la concentrazione di HCO3 nel succo pancreatico, ovviamente aumenta l alcalinità nel duodeno e quindi si riduce il rilascio di secretina; in pratica come per gli altri ormoni si verifica un meccanismo di controllo a feedback: se si abbassa il ph viene liberata secretina, se il ph invece si innalza e si porta sui valori ai quali possono agire gli enzimi (intorno a ph 7,6-8) la produzione di secretina si riduce. Lo stimolo adeguato per il rilascio della colecistochinina è invece la presenza nel duodeno di proteine ma soprattutto di grassi, di trigliceridi: la presenza di queste sostanze fa rilasciare la colecistochinina. Anche questo è un ormone, quindi va in circolo e con il sangue arriva su due bersagli: - il pancreas, in particolare le cellule zimogeniche del pancreas (cellule acinari) 133

34 - la colecisti (o cistifellea), ovvero la sacca annessa al fegato contenente bile Proprio per il fatto di avere due bersagli questo ormone ha due nomi: colecistochinina in quanto va ad agire sulla colecisti, in particolare ha un azione stimolate la contrazione della colecisti pancreozimina in quanto va ad agire sul pancreas Perché queste due azioni sono contemporanee e perché la colecistochinina è stimolata prevalentemente dalla presenza di grassi nel duodeno? Questo accade perché per digerire i grassi sono necessari sia il succo pancreatico che porta la lipasi sia la bile che porta i Sali biliari. La CCK quindi è un unico ormone che ha due bersagli, agisce contemporaneamente su questi due bersagli e stimola le due secrezioni. Quando infatti nel duodeno si ha la giusta concentrazione di lipasi e la giusta concentrazione dei Sali biliari inizia la digestione dei trigliceridi. Per quanto riguarda il controllo della produzione di colecistochinina, la presenza di grassi indigeriti rappresenta lo stimolo per il rilascio, se invece vi sono i prodotti della digestione (acidi grassi, glicerolo) la sua produzione viene ridotta. E importante ricordare che gli ormoni secretina e colecistochinina vengono liberati già durante la fase gastrica della digestione gastrica e servono per regolare lo svuotamento dello stomaco. Ogni qual volta arriva chimo acido nel duodeno si ha il rilascio della secretina e della colecistochinina e questi ormoni come visto hanno varie funzioni: da un lato portano alla produzione di succo pancreatico (la colecistochinina però porta anche alla secrezione della bile), dall altro lato vanno ad agire sullo stomaco rallentando sia la secrezione che la motilità gastrica. Dunque già quando nello stomaco si è formato il chimo e questo chimo è sufficientemente fluidificato e acido, la produzione di secretina e di colecistochinina è notevole e questi ormoni hanno come bersaglio non solo il pancreas e la colecisti, ma non possiamo dimenticare lo stomaco, in quanto servono anche per regolare l attività secretoria e motoria dello stomaco. La cellula pancreatica, come quella gastrica, ha diversi recettori. * Ricordiamo che la cellula gastrica presenta recettori per la gastrina, l acetilcolina e l istamina, quest ultimi come visto sono importanti dal punto di vista farmacologico perché sono proprio i recettori per l istamina che possono essere bloccati dai farmaci anti-acidi e ridurre la produzione acida dello stomaco. La cellula pancreatica presenta: - recettori l acetilcolina, infatti il controllo di queste secrezioni è sì prevalentemente umorale ma è anche di tipo nervoso e il nervo che regola tali secrezioni è n. vago (parasimpatico) il cui mediatore è proprio l acetilcolina. * A livello della cellula pancreatica sono stati individuati anche altri recettori colinergici che sono i recettori muscarinici di tipo 3 - recettori per la colecistochinina e probabilmente anche per la gastrina che arriva insieme al chimo - recettori per la bombesina, per la secretina - recettori per il VIP (peptide intestinale vasoattivo) cioè il peptide che aumenta il flusso e quindi è importante per produrre il succo pancreatico - recettori per la somatostatina, la quale anche in questa sede ha un significato inibitorio, quindi inibizione di tipo ormonale 134

35 Colecisti e bile Per quanto riguarda la digestione come visto è importante l attivazione degli enzimi e la presenza dei Sali biliari e quindi della bile. La bile viene prodotta continuamente dal fegato, ma viene riversata nel duodeno a intermittenza. La colecisti a riposo, cioè quando è vuota, ha un volume di 50 ml ma questo volume può diventare 5 volte più grande, anche fino a 250 ml. La colecisti all interno presenta delle pieghe in modo da aumentare la superficie, per cui quando si riempie di bile si distende e può avere questa notevole capacità contenitiva. Le cellule della mucosa inoltre, oltre a produrre muco, hanno anche la caratteristica di poter assorbire molta acqua: esistono infatti due tipi di bile, la bile epatica e la bile cistica. La bile prodotta dal fegato (bile epatica) viene immessa tramite il dotto cistico nella cistifellea, la bile epatica soggiorna nella cistifellea e poi sotto l azione della colecistochinina la cistifellea viene premuta e tramite il dotto biliare comune coledoco (dato dall unione del dotto cistico ed epatico comune) viene riversata nel duodeno attraverso lo sfintere di Oddi. Lo sfintere di Oddi è un vero sfintere che si apre quando viene interessato dalla peristalsi del duodeno e in particolare quando è interessato dalla fase di dilatazione. * Si è visto infatti che la peristalsi è costituita da un anello di contrazione seguita da una zona di rilasciamento: quando questo rilasciamento interessa lo sfintere di Oddi anche lo sfintere si apre e una piccola parte di bile viene immessa nel duodeno. Quindi la bile epatica è quella che viene prodotta dal fegato e che non è ancora passata dalla cistifellea, la bile cistica è invece quella che arriva nel duodeno dopo essere rimasta per un po di tempo nella cistifellea. Qual è la differenza tra la bile epatica e la bile cistica? Innanzitutto la bile cistica, cioè quella che è rimasta nella cistifellea, è ricca di muco ma soprattutto è disidratata, cioè contiene meno acqua. Quindi se consideriamo la composizione dei due tipi di bile epatica e colecistica, si osserva che nella bile epatica l acqua arriva al 97%, invece nella bile colecistica si riduce. Nella bile colecistica in definitiva i componenti sono gli stessi, ma risultano molto più concentrati. Questa azione di disidratazione si rende necessaria proprio per poter contenere all interno della colecisti la bile che viene portata continuamente! Composizione della bile: - oltre ai soliti ioni, la bile contiene ovviamente anche ioni HCO3 perché ha un ph basico; - colesterolo prodotto dagli stessi epatociti e che serve per la costituzione dei Sali biliari, ma precisamente degli acidi biliari. I composti formati dagli epatociti sono infatti gli acidi biliari primari, l acido colico e l acido chenodeossicolico. L epatocita coniuga questi acidi con due amminoacidi, la glicina e la taurina, con la produzione di acido glicocolico e glicochenodeossicolico, oppure acido taurocolico. I più abbondanti sono gli acidi biliari coniugati con la glicina, perché questi acidi devono poi uscire dall epatocita, essere riversati nei canalicoli biliari che ricordiamo inizialmente non hanno parete propria, però poi devono entrare nei dotti biliari e per farlo devono attraversare delle membrane: gli acidi biliari coniugati con la glicina sono acidi deboli, quindi sono prevalentemente indissociati e siccome devono attraversare delle membrane liposolubili, lipidiche, gli acidi biliari coniugati con la glicina, essendo indissociati, attraversano più facilmente queste membrane, sono più liposolubili. Gli acidi biliari coniugati con la taurina invece sono idrosolubili perché si dissociano completamente. 135

36 Il problema comunque non si ferma qui! Infatti come sappiamo gli acidi biliari diventano poi Sali biliari legando il sodio. I Sali biliari con la bile arrivano nel duodeno, svolgono la loro funzione nel duodeno e anche nell ileo, dopodiché vengono in massima parte riassorbiti a livello del terzo distale dell ileo e devono rientrare nel fegato: questo significa che devono attraversare altre membrane e per far questo è importante la liposolubilità! Questo spiega perché gli acidi biliari vengono prevalentemente coniugati con la glicina, proprio perché hanno da superare diverse membrane; i pochi acidi biliari che vengono coniugati con la taurina vengono escreti. Nell ileo quindi la maggior parte dei Sali biliari vengono riassorbiti, pochissimi passano nell intestino crasso dove vengono comunque separati dalla glicina (che è un amminoacido quindi viene recuperato) mentre il resto viene eliminato. colesterolo acidi biliari liberi 0.5 g/die sali biliari coniugati g/die deconiugazione terzo distale dell'ileo intestino ceco eliminazione con le feci 0,5 g/die Questo percorso prende il nome di circolo entero-epatico dei Sali biliari (vedi Condorelli): fegato cistifellea duodeno e ileo (dove i Sali biliari svolgono la loro funzione) fegato La circolazione entero-epatica è necessaria perché il fegato non arriva a produrre giornalmente la quantità di Sali biliari di cui abbiamo bisogno. Il fabbisogno giornaliero di Sali biliari è infatti di circa 15 grammi mentre il fegato è in grado di produrne al massimo 2-3 g, pertanto ogni giorno quindi solo 2-3 g vengono eliminati e questa quantità viene riformata dal fegato (per Condorelli erano 0.5 g ). Gli acidi biliari primari sono dunque quelli che il fegato forma ex novo dal colesterolo, gli acidi biliari secondari sono quelli che hanno già percorso il circolo entero-epatico e sono ritornati all epatocita e considerando la quantità di 15 g che servono ogni giorno gli stessi sali biliari ricircolano diverse volte. I Sali biliari comunque svolgono già una prima funzione nella colecisti, dal momento che i Sali biliari possono essere considerati delle molecole anfipatiche, cioè sono molecole dotate di azione tensioattiva, riducono la tensione superficiale, cioè la forza che si viene a creare nell interfacie 136

37 acqua-grasso. In questo modo, riducendo la tensione superficiale, i Sali biliari mantengono in soluzione acquosa dei componenti lipidici che altrimenti non potrebbero stare in soluzione. Questa azione viene svolta dai Sali biliari già nella colecisti, dove mantengono in soluzione il colesterolo che si trova come componente della bile: mantenere il colesterolo ma anche le lecitine in soluzione, vuol dire evitare la formazione di precipitati e quindi di calcolosi biliare! Ogni qual volta aumenta la concentrazione di colesterolo o si riduce la formazione di Sali biliari, il colesterolo non resta in soluzione: per farlo restare in soluzione occorre che ci sia un adeguato rapporto colesterolo/sali biliari, che in genere è di 7 molecole di Sali biliari per ogni molecola di colesterolo. Per i fosfolipidi (lecitine) il rapporto è invece di 7 molecole di Sali biliari per ogni 2-3 molecole di fosfolipidi. Quindi per ogni componente lipidico occorre una giusta concentrazione di Sali biliari e nel caso del colesterolo il rapporto è di 1 a 7: se aumenta la concentrazione di colesterolo e quindi si vengono a trovare 2-3 molecole di colesterolo sempre per 7 di Sali biliari, oppure si abbassa la concentrazione di Sali biliari, si forma un precipitato, questo precipitato richiama altre molecole di colesterolo e insorge così la calcolosi biliare. Un altra funzione dei Sali biliari è quindi quella di mantenere in soluzione i componenti lipidici contenuti nella bile. Non a caso la terapia per chi soffre di calcolosi biliare prevede la somministrazione di acido deossicolico, in modo da aumentare la formazione di Sali biliari e quindi riportare il rapporto colesterolo/sali biliari a valori ottimali. A livello duodenale i Sali biliari servono per favorire la digestione dei grassi e questo obiettivo viene realizzato in diversi modi: - I Sali biliari operano un azione di emulsionamento dei grassi, dove emulsionare significa ridurre, spezzettare la massa grassa di trigliceridi che arrivano in frammenti piccoli, in modo da aumentare la superficie su cui possa agire la lipasi pancreatica. * In particolare la lipasi pancreatica ha due problemi: 1. si trova in una soluzione acquosa come il succo pancreatico e deve agire sui grassi; 2. i grassi tendono ad agglomerarsi per in queste condizioni la lipasi potrebbe agire solo esternamente; Se invece questa massa viene disgregata in frammenti più piccoli, aumentando la superficie, la lipasi può agire meglio e soprattutto anche in profondità portando alla digestione di tutti i trigliceridi, per questo motivo i Sali biliari operano questa azione di emulsionamento. Allo stesso tempo, proprio per portare la lipasi a contatto con il substrato, i Sali biliari si legano da un lato alla lipasi e dall altro alla colipasi. * Ricordiamo che la colipasi accompagna la lipasi e ha anche un azione protettiva nei confronti della lipasi, perché se gli acidi grassi raggiungono e superano una certa concentrazione a livello duodenale potrebbero danneggiare la lipasi stessa. I Sali biliari per prima cosa si legano quindi alla colipasi e fanno da ponte tra la lipasi e la superficie grassa. In questo modo la lipasi agisce e dalla sua azione si vengono a formare colesterolo, monogliceridi e acidi grassi che possono essere a catena corta o a catena lunga. * Si dicono a catena lunga gli acidi grassi con un numero di atomi di carbonio > 10 In poche parole i prodotti della digestione enzimatica sono anch essi molecole non idrosolubili! che devono stare in un mezzo liquido, per cui una volta che si sono formati, i prodotti di questa digestione tenderebbero di nuovo a riaggregarsi.. - I Sali biliari hanno quindi anche il compito di inserirsi tra queste molecole e mantenerle separate formando le cosiddette micelle. Le micelle quindi non sono altro che raggruppamenti di monogliceridi, acidi grassi, colesterolo, con interposti molti Sali biliari, in modo da mantenerli in soluzione. I Sali biliari sono infatti molecole anfipatiche e fanno da ponte proprio perché hanno un estremità con la quale si possono legare all acqua e alle sostanze idrosolubili, con l altra estremità invece si legano ai lipidi. 137

38 Anche in questo caso è necessaria una concentrazione micellare critica, con la quale si intende quella proporzione che ci deve essere tra grassi e Sali biliari, per cui se vi sono troppi grassi o vi sono pochi Sali biliari, questo equilibrio viene a mancare e quindi molti grassi non vengono assorbiti, si riaggregano e viene compromesso l assorbimento. *?! Questa è la versione della prof. ma secondo Condorelli invece la concentrazione micellare critica è quella concentrazione critica alla quale le molecole anfifiliche si uniscono a formare le micelle..chi avrà ragione? ai posteri Le micelle sono quindi il prodotto della digestione lipidica con l aggiunta dei Sali biliari. Le micelle si formano ovviamente nel duodeno perché è lì che avviene la digestione e insieme ai Sali biliari arrivano fino a livello dell ileo dove i Sali biliari si staccano dai componenti lipidici, i componenti lipidici vengono assorbiti e passano in circolo, i Sali biliari invece vengono riciclati. I Sali biliari infatti devono ritornare al fegato per poi tornare nel duodeno, cioè non è stato mai descritto nessun passaggio ileo duodeno dei Sali biliari. Quindi la digestione dei lipidi è già completa a livello duodenale e il loro assorbimento prende vie diverse a seconda della natura degli acidi grassi che ne costituiscono la componente prevalente. Questo assorbimento avviene a livello dei villi intestinali, dove è presente un sistema circolatorio linfatico completo, per cui la via che possono prendere queste sostanze assorbite può essere o direttamente il sangue, quindi entrano nel capillare sanguigno oppure possono prendere la via linfatica, quindi entrano nel capillare linfatico. La linfa si raccoglie poi in dotti sempre più grandi e man mano che procede attraversa i linfonodi, viene filtrata a livello dei linfonodi; questi dotti confluiscono nel dotto toracico e nel dotto linfatico destro e vanno a finire nel sangue venoso, si mescolano nel sangue venoso. Il sangue venoso infatti dopo la digestione, soprattutto dopo un pasto ricco di grassi, cambia colore! tende a diventare più chiaro per la presenza di questi grassi. A livello dell ileo gli acidi grassi a catena corta (C < 10) prendono la via ematica, entrano nel capillare sanguigno, gli acidi grassi a catena lunga (C >10) invece prendono la via linfatica. Gli acidi grassi a catena lunga entrano nella costituzione dei cosiddetti chilomicroni, una categoria di grassi costituiti prevalentemente da trigliceridi veicolati da lipoproteine specifiche. Riassumendo Le funzioni dei Sali biliari sono: - attivazione dell enterochinasi e quindi di tutti gli enzimi proteolitici; - solubilizzazione dei composti liposolubili nei mezzi liquidi; - emulsionamento dei trigliceridi; - formazione delle micelle; - assorbimento dei prodotti della digestione lipidica; I Sali biliari sono sostanze coleretiche, insieme al colesterolo, ai pigmenti biliari; invece i grassi, le proteine o la colecistochinina si definiscono sostanze colagoghe. Sono dette coleretiche le sostanze che favoriscono la formazione della bile, invece vengono dette colagoghe quelle sostanze che favoriscono l escrezione della bile, quindi ad es. la spremitura della colecisti e l immissione nel duodeno della bile. * Ricordiamo infatti che la bile viene formata in continuazione dal fegato, mentre viene riversata nel duodeno in maniera intermittente durante i pasti, quando si accentua la peristalsi che fa aprire lo sfintere di Oddi, il quale è un vero e proprio sfintere e come tale si trova chiuso in condizioni normali. I pigmenti biliari derivano dal catabolismo dell emoglobina; ogni volta che un globulo rosso finisce la sua vita di circa 120 giorni, viene attaccato dai macrofagi principalmente a livello della milza (emocateresi), anche se in parte ciò può avvenire direttamente nel sangue, tanto che possiamo 138

39 avere anche emoglobina nel sangue, che però in quest ultimo caso viene subito complessata con l aptoglobina perché altrimenti andrebbe persa con le urine. I macrofagi attaccano quindi l eritrocita, il quale viene distrutto e libera l emoglobina: in particolare la parte di emoglobina che forma i pigmenti biliari è il gruppo prostetico eme. - La parte proteica infatti, la globina, viene scissa (anche dagli stessi macrofagi) e utilizzata come deposito di amminoacidi per il macrofago o comunque nel pool amminoacidico dell organismo. - Il ferro viene liberato e va nel plasma, dove viene trasportato legato a una proteina che prende il nome di transferrina. La transferrina è una proteina importante perché regola l assorbimento del ferro assunto con la dieta: finché la transferrina è satura di ferro che proviene dall emocateresi non si ha assorbimento introdotto con gli alimenti; quando invece parte della transferrina si libera, per cui si riduce il ferro rigenerato, riciclato, quella quota di transferrina viene saturata da un adeguata quantità di ferro assorbito a livello intestinale. Il ferro circola quindi nel sangue come transferrina, dopodiché ha almeno due destini: 1. si porta nel midollo osseo dove viene utilizzato per formare altri globuli rossi; probabilmente il numero di atomi di ferro che arrivano è un indice di quanti globuli rossi sono stati distrutti, questo al fine di mantenere la costante numerica degli eritrociti! 2. L eccesso di ferro invece va nel fegato e viene depositato sottoforma di ferritina. - Il gruppo prostetico eme viene convertito dapprima in biliverdina la biliverdina viene trasformata in bilirubina per una reazione di riduzione la bilirubina che esce dal macrofago viene riversata nel sangue: è possibile addirittura dosare questa bilirubina che è quella diretta, non legata. La bilirubina viene poi captata dall epatocita e ci sono dei carrier che sono specifici per la bilirubina e prendono il nome di ligandine X e Y. * La malattia di Gilbert, la quale non è comunque una vera e propria malattia, è una condizione caratterizzata dalla ridotta presenza di queste ligandine in seguito ad un alterazione genetica. Il gene che codifica per le ligandine viene poco espresso, vengono sintetizzate poche ligandine, quindi anche se c è un emocateresi normale e si produce la giusta quantità di bilirubina, essendoci poche ligandine che la captano, parte di questa bilirubina si accumula nel plasma. Questi soggetti con una ridotta quantità di ligandine hanno un aumentata concentrazione di bilirubina libera nel plasma: questo comporta che in caso di stress, di malattia o anche di digiuno prolungato o di un lavoro protratto, aumenta la distruzione dei globuli rossi e di conseguenza anche la bilirubina in circolo, per cui il primo segno che compare è l ittero (colorazione giallastra a livello delle sclere). Questo già accade quando la bilirubina arriva a 2 mg / 100 ml, poiché normalmente è più bassa. La malattia di Gilbert non dà alcun problema dal punto di vista clinico e si fa diagnosi con il dosaggio della bilirubina libera dopo il pasto e poi a digiuno ( ad es. si fa un prelievo di sangue la mattina dopo un abbondante colazione, dopodiché si lascia il paziente a digiuno tutto il giorno e la sera si fa un altro prelievo). Se infatti il paziente ha la malattia di Gilbert il digiuno protratto costituisce già una situazione di stress che fa aumentare la bilirubina libera e permette la diagnosi. La bilirubina viene quindi legata dalle ligandine, entra nell epatocita per endocitosi e a questo livello viene coniugata con acido glucuronico formando bilirubina indiretta, coniugata, che ritroviamo nella bile. La bilirubina indiretta arriva quindi con la bile nel duodeno, dove una parte della bilirubina viene eliminata con le feci mentre un altra parte ritorna in circolo, si porta a livello renale e viene eliminata come urobilinogeno. * La presenza di questi pigmenti conferisce il colore caratteristico ambrato sia dell urina che della bile, le quali infatti hanno grossomodo lo stesso colore che però è un po più accentuato nella bile perché questa è più concentrata. 139

40 Il fegato Il fegato chiaramente non ha soltanto la funzione di formare la bile, cioè non ha solo funzione secretoria ed escretoria. Possiamo riportare di seguito alcune delle funzioni epatiche, le quali sono funzioni metaboliche divise in anaboliche di sintesi e cataboliche di degradazione: I processi di sintesi anabolici riguardano molte sostanze, in particolare la sintesi del glicogeno a partire dal glucosio. Quest ultima è sia una funzione di sintesi ma è anche una funzione di riserva perché il glicogeno è un deposito, costituisce materiale di riserva. Il glucosio può essere sintetizzato anche da materiale non glucidico, in particolare da alcuni amminoacidi (alanina), nella reazione di sintesi che prende il nome di gluconeogenesi. Allo stesso tempo per formare il glucosio dall alanina si deve liberare il gruppo amminico (NH2) con una reazione di deaminazione, dopodiché il gruppo NH2 viene convertito prima in ammoniaca (NH3) e poi in urea. Questo è un passaggio delicato perché nelle malattie epatiche, anche se avviene la deaminazione, per cui il gruppo NH2 viene comunque staccato dagli amminoacidi, questo non viene convertito in urea e si accumula ammoniaca e si va incontro ad una patologia molto seria che prende il nome di encefalopatia epatica! L NH3 infatti si deposita a livello dei neuroni e se presente in eccesso è tossica: in particolare nei neonati si accumula a livello dei gangli della base, dei nuclei della base ed è estremamente tossica. Un altra funzione di sintesi riguarda le proteine plasmatiche come le albumine e le globuline. In quanto organo che sintetizza queste due categorie di proteine il fegato regola anche la pressione oncotica che dipende molto dalle albumine. Quindi le malattie epatiche riducono la pressione oncotica e se questo avviene si ha edema, poiché aumenta la quantità di liquido che passa negli interstizi. Dal momento che sintetizza l albumina e regola la pressione oncotica, il fegato previene così la formazione di edemi e allo stesso tempo regola la volemia, cioè la quantità di liquidi circolanti. In quanto sede di sintesi delle globuline il fegato svolge quindi anche una funzione di difesa, infatti tutto quello che viene assorbito a livello intestinale, tutti i prodotti della digestione arrivano al fegato e con le vene sopraepatiche vanno a finire in circolo. Quindi avere un sistema immunitario a livello epatico è molto importante, anche se il materiale a livello intestinale dovrebbe essere pressoché sterile però non tutti gli agenti patogeni vengono eliminati, quindi se è presente un agente patogeno questo può essere eliminato a livello epatico e non soltanto per la produzione di globuline ma anche perché vi sono molti macrofagi (un po come a nella milza). - Altre funzioni di sintesi riguardano i grassi, poiché nel fegato viene sintetizzato il colesterolo e i suoi derivati Sali biliari, sono sintetizzati anche dei lipidi che poi diventano lipoproteine a livello dell apparato del Golgi. I lipidi sono il materiale più energetico di cui disponiamo e a parità di peso liberano il doppio delle calorie rispetto agli zuccheri (9,3 Kcal contro 4,5 Kcal) e servono inoltre per la termoregolazione. Il colesterolo serve per le membrane, è precursore della vitamina D e degli ormoni steroidei tra i quali tutti gli ormoni sessuali (quindi il colesterolo partecipa anche indirettamente alla riproduzione), gli ormoni cortico-surrenalici come l aldosterone. Quindi, in quanto produce il colesterolo precursore dell aldosterone, il fegato regola la volemia, la pressione e la composizione ionica dei liquidi circolanti, in particolare la concentrazione di Na +. Per quanto riguarda i processi catabolici: - Il fegato è anche l organo emuntorio, cioè l organo che allontana cataboliti liposolubili e tra questi chiaramente vi sono tutti i cataboliti che derivano dal metabolismo degli ormoni steroidei. Gli ormoni proteici, una volta finita la loro azione, vengono eliminati attraverso il rene, perché danno origine a cataboliti idrosolubili, invece i cataboliti degli ormoni steroidei vengono eliminati attraverso la bile. 140

41 L azione emuntoria del fegato comunque interessa non solo i cataboliti endogeni ma anche i cataboliti esogeni, tra i quali in primis i farmaci ma anche molti conservanti, molti coloranti che si trovano negli alimenti. - Il fegato si prende carico del metabolismo dell alcol, in particolare l alcol viene metabolizzato a livello epatico, in particolare l alcol se in eccesso viene trasformato in grasso e si ha il cosiddetto fegato grasso, la superficie del fegato si ricopre di grasso, il grasso può infarcire gli epatociti e comprometterne la funzione. Un altra funzione molto sviluppata del fegato è la funzione di deposito, con particolare riferimento al glicogeno epatico. Il glicogeno epatico ammonta al 5% del peso del fegato. Il fegato pesa in media 1,5 Kg, quindi negli epatociti possono essere conservati circa grammi di glicogeno. Il glucosio viene conservato in glicogeno, cioè come polimero, perché occupa meno spazio, è meno idratato! Il glicogeno muscolare invece ammonta 2% del peso dei muscoli, quindi una concentrazione minore però, se consideriamo che la massa muscolare è maggiore (circa 35 Kg), questo significa che la quantità di glicogeno totale è più abbondante nel muscolo che nel fegato. Un altra particolarità riguarda il fatto che il glicogeno, tramite la glicogenolisi, viene scisso nuovamente in glucosio sia nel fegato che nel muscolo, con la differenza che il glucosio epatico può fuoriuscire perché l epatocita è permeabile nei due sensi al glucosio, quindi questa cellula può sia far entrare che uscire il glucosio: questo aspetto è importante perché nei periodi interprandiali il glicogeno epatico serve per il mantenimento della glicemia (importante per il sistema nervoso) Questo significa che anche il fegato contribuisce al mantenimento della glicemia sotto l azione dell insulina e del glucagone. Il glucosio che si forma invece nel muscolo resta ad esclusivo servizio del muscolo, perché la fibra muscolare è permeabile solo dall esterno verso l interno. ( Anche se la prof. non ne ha parlato - Per capire meglio il meccanismo vedi anche glucosio-6- fosfatasi, cioè l enzima presente nel fegato e non nel muscolo, il quale in definitiva è la spiegazione di questa molto vaga permeabilità dall interno verso l esterno ).!! Per fare entrare glucosio il muscolo ha bisogno dell insulina solo quando è a riposo mentre quando è in attività, quando sta lavorando, non ha bisogno dell insulina. - Altre funzioni di deposito riguardano le vitamine liposolubili (A, D, E, K): queste vitamine sono pressoché tutte attive, ad eccezione della vitamina D. La vitamina D è solo parzialmente attivata perché per essere attivata completamente dal fegato deve andare a livello renale dove subisce una seconda idrossilazione e diviene così attiva. Se c è un problema a livello epatico, la vitamina D non è attiva e quindi viene compromesso l assorbimento del calcio. In quanto deposito di queste vitamine, il fegato regola il bilancio del calcio, la calcemia. Quindi una carenza di queste vitamine porta a molte conseguenze: - se manca la vitamina D viene compromesso l assorbimento del calcio - se manca la vitamina K viene compromessa la coagulazione - se mancano le vitamine A e E si hanno problemi a livello della vista e delle membrane Questi segni dovuti a carenza di tali vitamine si possono presentare quindi per due diversi motivi: o perché mancano le vitamine, e questo è molto difficile se non per errori nella dieta oppure molto più frequentemente perché non vengono assorbite, cioè per un ridotto assorbimento di queste vitamine liposolubili. Questo ridotto assorbimento si verifica quando scarseggiano i Sali biliari (in seguito ad es. a problemi di ipocolesterolemia, alterazione epatica). 141

42 Ma cosa c entrano i Sali biliari con le vitamine liposobili? Queste vitamine non hanno bisogno di essere emulsionate, complessate dalle micelle tuttavia vengono assorbite insieme ai grassi, cioè devono essere assorbiti i grassi che trascinano con sé queste vitamine. Quindi se i grassi non sono emulsionati e non vengono inseriti nelle micelle, poi non vengono assorbiti e pertanto anche se le vitamine liposolubili non hanno bisogno di questo trattamento, il loro assorbimento viene compromesso. Il segno caratteristico è dato dalle feci untuose, cioè presenza di grassi in digeriti nelle feci, quella che prende il nome di steatorrea. La steatorrea è un segno molto frequente proprio per una ridotta funzione epatica. Ricordiamo altre funzioni del fegato: funzione di difesa (vedi sopra) funzione omeostatica, in particolare l omeostasi idrosalina e la volemia perché produce colesterolo che a livello della corticale del surrene viene convertito in aldosterone In seguito all azione del succo pancreatico si ritrovano a livello del duodeno tutti i prodotti della digestione, in particolare dipeptidi e tripeptidi, disaccaridi, acidi grassi e colesterolo, cioè i grassi sono gli unici ad aver completato la loro digestione. I prodotti delle proteine e degli zuccheri completano la loro digestione a livello dell ileo.! A livello dell ileo si osserva una digestione sia a livello del lume sia all interno dell enterocita; L enterocita è infatti quel tipo cellulare che va a costituire i villi, i quali rappresentano la caratteristica funzionale dell ileo e sono delle estroflessioni della mucosa, alte circa 1 mm e molto numerosi, che aumentano in maniera sorprendente la superficie assorbente. I villi sono costituiti da un solo strato di enterociti e all interno hanno un completo sistema circolatorio: infatti è presente un arteriola che si capillarizza all apice del villo e a questo capillare fa seguito una venula. Il sangue ovviamente percorre tutto questo tragitto, cioè arriva all apice del villo e passa attraverso tutta la rete capillare durante la digestione. Nel caso invece in cui non c è un assorbimento massivo, ci sono delle anastomosi tra l arteriola e la venula per cui il sangue prende la via più breve, non deve passare attraverso tutti i capillari. Si ritrova inoltre un capillare linfatico che nasce a fondo cieco all interno del villo. All interno di questi enterociti si formano le dipeptidasi e le tripeptidasi, cioè gli enzimi che poi scindono questi peptidi; allo stesso modo si formano le saccaridasi, le maltasi.! Questi stessi enzimi, oltre che negli enterociti, si ritrovano anche nel succo enterico, ma la loro origine è comunque endocellulare. * Gli enterociti hanno una vita molto breve e vengono rinnovate massimo ogni 2 giorni!! proprio perché sono costrette a un iperlavoro: quando queste cellule muoiono, si rompono e il loro citoplasma si riversa nel lume e insieme a questo anche gli enzimi endocellulari, alcuni dei quali sono ancora funzionanti.!! Quindi è vero che ritroviamo questi enzimi sia nel succo enterico, nel lume dell intestino e nell enterocita, è vero che la digestione può essere completata sia nel lume che nell enterocita, ma l origine di questi enzimi è endocellulare, si ritrovano all interno delle cellule. * Gli enterociti sono molto delicati ed esiste una malattia molto diffusa che colpisce proprio i villi intestinali..la celiachia o morbo celiaco! La celiachia è una malattia che porta proprio alla scomparsa dei villi intestinali, perché queste cellule vengono aggredite da anticorpi. Si tratta quindi di una malattia autoimmune e il danno per i villi è provocato da una proteina contenuta nel grano, nelle farine, che prende il nome di gliadina. Nelle farine sono contenute due proteine, la gliadina e la glutenina, ma di queste è la gliadina ad essere tossica! 142

43 Quando la gliadina entra in contatto con gli enterociti inizia a determinare una infiammazione, gli enterociti iniziano ad ammalarsi, per cui questa infiammazione può cronicizzare e può portare proprio alla scomparsa dei villi. Non a caso la diagnosi viene fatta tramite biopsia, si va a controllare la mucosa dell ileo, la quale si mostra piatta, non presenta i villi tipici. La celiachia è una patologia importante perché può comparire nei bambini dopo lo svezzamento, ma può insorgere anche a qualunque età, cioè può rimanere latente e poi manifestarsi per cause varie. Spesso nell adulto la celiachia non viene subito riconosciuta e pertanto l atrofia dei villi porta a un alterato assorbimento di tutti i nutrienti: questi soggetti manifestano quindi anemie (perniciosa - perché non viene assorbita la vitamina B12, ferripriva o sideropenica in seguito alla carenza di ferro), carenza di calcio quindi molto spesso hanno osteoporosi, dolori ossei, articolari. * Spesso la mancanza di ferro nella donna può determinare alterazioni del ciclo mestruale, del ciclo ovarico, cioè si può ripercuotere a livello ormonale, riproduttivo. La celiachia quindi determina alterazioni a livello intestinale perché mancando l assorbimento, tutti questi prodotti trascinano acqua e dunque la manifestazione più frequente di alterazione intestinale è la forma diarroica, ma sono presenti anche dolori intestinali perché la carenza di ioni calcio Ca² + va a incidere anche sulle contrazioni con la possibilità di crampi a livello intestinale. Per quanto riguarda la terapia, i villi possono rigenerarsi se si sospende se si sospende subito l introduzione di glutine, quindi l unica terapia è quella di eliminare il glutine dalla dieta. Quindi se si adotta questa dieta assolutamente priva di glutine i villi iniziano a ricrescere, però se poi si viene di nuovo a contatto con il glutine si può avere la definitiva perdita dei villi intestinali. In condizioni estreme la celiachia può portare anche al carcinoma intestinale, per cui non è una malattia da sottovalutare e purtroppo, soprattutto nell adulto, visto che può comparire anche a anni, raramente accade che ai primi sintomi si vada a pensare a una intolleranza alimentare, questo perché la nostra mentalità ci porta a pensare che l intolleranza si manifesta soltanto nei bambini e non negli adulti. Evidentemente però l individuo che manifesta la celiachia in età adulta è sempre stato intollerante (anche perché c è ovviamente una certa componente genetica) soltanto che la patologia non si è mai manifestata in maniera evidente per cui non è stata riconosciuta. - Al giorno d oggi comunque i soggetti celiaci vivono bene, poiché dappertutto si trovano cibi privi di glutine (che sono distribuiti anche gratis!). Curiosità Addirittura in chiesa viene distribuita l ostia privata di glutine; Le persone celiache sono talmente sensibilizzate che anche se accidentalmente un operatore, un parente, tocca i loro alimenti con le mani con cui in precedenza aveva preso ad es. del pane, questo evento è in grado di scatenare una reazione allergica! In definitiva i villi intestinali hanno sia funzione digestiva, perché la digestione si completa proprio all interno degli enterociti e sono ricchi di carrier poiché l assorbimento degli amminoacidi e del glucosio avvengono con un meccanismo sodio-dipendente. Su questi enterociti dunque ci sono carrier per il glucosio, per le varie categorie di amminoacidi ma l altro posto sul carrier deve essere obbligatoriamente occupato dal sodio. La presenza di Na + facilita l assorbimento sia del glucosio che degli amminoacidi.! In questo caso il sodio fa lo stesso lavoro che svolge a livello renale: siccome il Na + entra facilmente all interno della cellula, sia per gradiente elettrico che per gradiente di concentrazione, trascina con sé il glucosio o l amminoacido. All interno della cellula questi si staccano dallo ione Na +, il quale poi attivamente deve essere pompato all esterno con spesa energetica; il glucosio e gli amminoacidi invece si accumulano all interno della cellula, si viene a creare un gradiente di concentrazione tra la cellula e il capillare, e quindi passano passivamente (la spesa di energia si ha quindi per pompare fuori il sodio!). Una volta assorbiti gli amminoacidi entrano nelle cellule e vengono utilizzati a scopo plastico, per funzioni strutturali, cioè servono per l accrescimento, per riparare membrane, sostituire enzimi che vengono consumati, invece come noto i zuccheri vengono utilizzati a scopo energetico. 143

44 Gli zuccheri possono essere depositati nel fegato e nel muscolo, i grassi possono essere depositati nel tessuto adiposo; anche gli zuccheri, dopo che hanno svolto funzione energetica e quelli in eccesso sono stati depositati sottoforma di glicogeno, se ancora eccedono vengono trasformati in grassi e come tali depositati a livello del tessuto adiposo (vedi la via condorelliana di conversione zuccheri grassi). 144