Angiogenesi 09/05/2013. Inibitori dell angiogenesi ANGIOSTATINA & ENDOSTATINA [1] VEGF and FGF-2. Cathepsins, MMPs

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Rachele Meloni
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1 Angiogenesi Inibitori dell angiogenesi VEGF and FGF-2 Cathepsins, MMPs ANGIOSTATINA & ENDOSTATINA [1] L angiogenesi, ossia, l induzione di una nuova crescita di capillari per gemmazione a partire di vasi sanguigni pre esistenti, è un processo che ha luogo in diverse fasi ed è il passo che limita la velocità della crescita tumorale. Le dimensioni dei tumori avascolari è limitata dalla distanza a cui diffondono ossigeno, sostanze nutrienti e prodotti del catabolismo attraverso l interstizio. Nonostante i tumori all inizio co optino la vascolarizzazione pre esistente, uno switch angiogenetico, ossia, la produzione di fattori che inducono l angiogenesi, è un parametro necessario del fenotipo di un tumore che riesce a crescere. In situazioni normali, esiste un bilancio tra induttori angiogenetici endogeni ed inibitori angiogenetici endogeni che mantiene il processo angiogenetico sotto controllo ed impedisce la vascolarizzazione inappropriata dei tessuti. 1

Le dimensioni dei tumori avascolari è limitata dalla distanza a cui diffondono ossigeno, sostanze nutrienti e prodotti del catabolismo attraverso l interstizio.

2 ANGIOSTATINA & ENDOSTATINA [2] Gli inibitori dell angiogenesi sono spesso derivati da proteine della matrice extracellulare circolanti (N.B. in consequenza di lesione alla matrice), ad es. fibronectina, prolactina, collagene XVIII (endostatina), frammento NK1 dell Hepatocyte Growth Factor e angiostatina. Praticamente tutti gli inibitori endogeni dell angiogenesi sopprimono la crescita tumorale in modelli animali. L angiostatina è stato il primo esempio di inibitore endogeno isolato dal siero e urina di animali portatori di tumore. Altri inibitori, incluso l angiostatina, TSP 1, serpina (N.B. inibitore delle serine proteasi) e l antitrombina sono stati in seguito purificati dai fluidi corporei di animali portatori di tumore. ANGIOSTATINA & ENDOSTATINA [3] L angiostatina èunframmento amino terminale del plasminogeno che contiene i primi tre o quattro domini kringle (K). Agenti che contengono K1 3, K1 4, K1 5eK1 4 più un frammento di K5 mostrano potenti attivitàanti angiogenica e anti tumorale. Questi frammenti, così come i moduli kringle individuali, sono inoltre inibitori della migrazione e/o proliferazione delle cellule endoteliali in vitro. Studi con angiostatina ricombinante mostrano che l attività inibitoria della crescita tumorale risiede in un frammento di K1 3.La cristallografia a raggi X indica che K1 3 forma una cavità centrale che può contenere un sito di riconoscimento per una proteina essenziale per l attività angiostatica. ANGIOSTATINA & ENDOSTATINA [4] Collagene di tipo XVIII, catena α1 L endostatina è un prodotto della scissione del dominio C terminale del collagene XVIII. Fu originariamente identificato in mezzo condizionato di una linea endoteliale tumorale murina, l emangio endotelioma. L endostatina inibisce la migrazione delle cellule endoteliali in vivo e in vitro ed induce l apoptosi delle cellule endoteliali. Inibisce la crescita tumorale ed ostacola la maturazione dei vasi sanguigni nella guarigione delle ferite. L endostatina ha un ruolo impartante nell adesione e nella organizzazione del citoscheletro delle cellule endoteliali. L endostatina si può trovare nelle pareti dei vasi (fibre elastiche) e nelle membrane basali. L endostatinaricombinanteespressanellievitohaprovocatol arrestoin G1 delle cellule endoteliali, e il trattamento con endostatina provoca l apoptosi di cellule HUVE (human, normal; umbilical vein; endothelial) e HMVE L (Human lung microvascular endothelial). Proteina codificata nell uomo dal gene COL18A1. Il gene codifica per la catena β del collagene di tipo XVIII. Questo collagene è una del multiplexine, proteine della MEC che contengono molteplici domini a tripla elica (domini collagenosi) interrotti da domini non collagenosi. Il frammento C terminale del collagene di tipo XVIII prodotto proteoliticamente è l endostatina, unapotenteproteina antiangiogenica. Mutazioni in questo gene sono associate alla syndrome di Knobloch. I principali aspetti di tale sindrome involvono anomalie alla retina e quindi il coll XVIII potrebbe giocare un ruolo importante nella struttura della retina e nella chiusura del tuboneurale. Sono state identificate due varianti di trascrizione di questo gene che codificano per isoforme diverse. ook%5d+and %5buid%5d&rid=cmed6.figgrp

Praticamente tutti gli inibitori endogeni dell angiogenesi sopprimono la crescita tumorale in modelli animali.

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