Corso di Laurea in Farmacia Insegnamento di BIOCHIMICA. Angela Chambery Lezione 24

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1 Corso di Laurea in Farmacia Insegnamento di BIOCHIMICA Angela Chambery Lezione 24

2 Una panoramica del metabolismo Concetti chiave: Organismi diversi utilizzano strategie differenti per catturare l'energia libera dell'ambiente che li circonda e possono essere classificati a seconda della loro richiesta di ossigeno. Una via metabolica è una serie di reazioni catalizzate da enzimi spesso localizzata in uno specifico compartimento della cellula. Il flusso del materiale attraverso una via metabolica varia in funzione delle attività degli enzimi che catalizzano le reazioni irreversibili. Gli enzimi che controllano il flusso delle vie metaboliche sono regolati con meccanismi di tipo allosterico, modificazioni covalenti, cicli del substrato e variazioni dell'espressione genica.

3 Una panoramica del metabolismo Gli esseri viventi compiono costantemente un lavoro e richiedono un continuo rifornimento di energia libera per: Lavoro meccanico (es. contrazione muscolare) Trasporto attivo di molecole e ioni Sintesi di macromolecole I chemiotrofi ottengono questa energia dall ossidazione delle sostanze nutrienti mentre i fototrofi utilizzano l energia della luce solare. Entrambi i tipi di cellule trasformano l energia libera in ATP ed altri composti ricchi in energia.

4 Riciclo di CO 2 e O 2 tra autotrofi ed eterotrofi della biosfera Gli organismi possono essere suddivisi in due grandi gruppi in base alla forma chimica da cui ricavano atomi di carbonio. Autotrofi: Possono usare la CO 2 dell atmosfera come unica fonte di atomi di carbonio. Molti organismi autotrofi sono fotosintetici (batteri fotosintetici e piante superiori) e ricavano l energia dalla luce solare. Eterotrofi: Non possono usare la CO 2 e ottengono gli atomi di carbonio sotto forma di molecole organiche come il glucosio. Le cellule eterotrofe ricavano l energia dalla degradazione delle molecole organiche prodotte dagli autotrofi. Circa 4 x tonnellate di carbonio vengono riciclate annualmente nella biosfera

5 Ciclo dell azoto nella biosfera Tutti gli organismi viventi hanno bisogno di una fonte di azoto,elemento necessario per la sintesi di amminoacidi, nucleotidi ed altri composti. Piante: In genere sono capaci di usare come fonte di azoto ammoniaca o nitrati solubili. Animali: Devono ottenere l azoto sotto forma di amminoacidi o altri composti azotati. Alcuni di questi batteri vivono in simbiosi sulle radici di alcune piante leguminose. Batteri che fissano l azoto: Convertono ( fissano ) l azoto atmosferico (N 2 ) in NH 3. Batteri nitrificanti: Ossidano l ammoniaca a nitriti e nitrati.

6 Metabolismo Questi cicli di materia sono spinti da un flusso di energia attraverso la biosfera che comincia con la cattura della luce solare da parte degli organismi fotosintetici che la utilizzano per produrre carboidrati, ricchi di energia, ed altri nutrienti utilizzati poi dagli eterotrofi. Il metabolismo è la somma di tutte le trasformazioni chimiche che avvengono in una cellula o in un organismo mediante una serie di reazioni catalizzate da enzimi e che costituiscono le vie metaboliche.

7 Relazioni energetiche tra vie anaboliche e cataboliche Il catabolismo è la fase degradativa del metabolismo in cui le molecole organiche dei nutrienti (carboidrati, grassi e proteine) vengono convertite in prodotti più semplici rilasciando energia che viene utilizzata per la produzione di ATP e di trasportatori di elettroni. Nell anabolismo, chiamato anche biosintesi, i precursori semplici vengono uniti tra loro per costruire molecole complesse utilizzando ATP e potere riducente. Altre vie sono anfiboliche.

8 Vie metaboliche non lineari Le vie metaboliche possono essere lineari o ramificate, generando prodotti finali diversi a partire da un unico precursore oppure convertendo diversi materiali di partenza in un singolo prodotto finale. In genere le vie cataboliche sono convergenti mentre quelle anaboliche sono divergenti. Ci sono poi le vie cicliche in cui una delle molecole di partenza viene rigenerata e rientra nella via.

9 Metabolismo e termodinamica Come si costruiscono specifiche vie metaboliche a partire dalle singole reazioni? Una via metabolica deve soddisfare due criteri: Le singole reazioni devono essere specifiche L intera serie di reazioni deve essere termodinamicamente favorita A+B C+D ΔG = ΔG 0 + RT ln[c][d] [A][B] ΔG o = variazione di energia libera standard a ph7 La variazione di energia libera complessiva di una serie di reazioni accoppiate è uguale alla somma delle variazioni di energia libera delle singole reazioni:

10 Metabolismo e termodinamica Una reazione termodinamicamente sfavorita può procedere se è accoppiata ad una reazione termodinamicamente favorita ad essa accoppiata. A B+C B D A C+D ΔG 0 = +5 kcal/mole ΔG 0 = -8 kcal/mole ΔG 0 = -3 kcal/mole Le vie metaboliche procedono mediante accoppiamento di reazioni catalizzate da enzimi in modo che la variazione di energia libera complessiva della via assuma un valore negativo. Come può l energia biologica liberata da una reazione esoergonica essere trasferita ad una reazione endoergonica? Occorre la disponibilitàdi una forma di energia a rapido scambio ovvero composti ad alta energia che possono essere formati nelle reazioni esoegoniche ed utilizzati in quelle endoergoniche

11 I composti ad alta energia Concetti chiave: Gli organismi catturano l'energia libera rilasciata dalla degradazione delle sostanze nutrienti sotto forma di composti ad alta energia quali l'atp, la cui successiva idrolisi è utilizzata per alimentare le reazioni endoergoniche. L alta energia dell'atp è correlata all'ampia variazione negativa in energia libera dovuta all'idrolisi dei suoi legami fosfoanidridici. L'idrolisi dell'atp può essere accoppiata a una reazione endoergonica in modo che la reazione complessiva sia favorita. I gruppi fosforici sono trasferiti dai composti a elevato potenziale di trasferimento del gruppo fosforico a quelli con basso potenziale. Il legame tioestere nell'acetil-coa è un legame ad alta energia.

12 L ATP è la moneta di scambio energetico delle cellule In tutti i sistemi biologici, l ATP, un nucleotide composto da adenina, ribosio e un gruppo trifosforico, è il trasportatore universale di energia libera e la principale forma di conservazione dell energia nelle cellule viventi.

13 L ATP è la moneta di scambio energetico delle cellule L ATP è una molecola ad elevato contenuto energetico in quanto il gruppo trifosforico contiene due legami fosfoanidrinici.

14 Legami anidridici Anidride: Due acidi carbossilici Anidride mista: Un acido carbossilico ed un acido fosforico Fosfoanidride: Due acidi fosforici

15 L ATP è la moneta di scambio energetico delle cellule L ATP è una molecola ad elevato contenuto energetico in quanto il gruppo trifosforico contiene due legami fosfoanidrinici. ATP + H 2 O ADP + Pi+H + ATP + H 2 O AMP + PPi+H + PPi+H 2 O 2 Pi Pi ΔG o = -7,3 kcal/mole ΔG o = -7,3 kcal/mole ΔG o = -8 kcal/mole

16 Basi strutturali dell elevato potenziale di trasferimento del gruppo fosforico dell ATP L ATP ha un elevato potenziale di trasferimento del gruppo fosforico sulla base della: 1. Stabilizzazione per risonanza L ADP e il Pi vanno incontro ad una maggiore stabilizzazione per risonanza rispetto all ATP. Strutture di risonanza dell ortofosfato Improbabile struttura di risonanza dell ATP

17 Basi strutturali dell elevato potenziale di trasferimento del gruppo fosforico dell ATP 2. Repulsione elettrostatica A ph 7 l ATP contiene quattro cariche negative. La repulsione diminuisce quando l ATP si idrolizza e le cariche si allontanano. 3. Stabilizzazione per idratazione Si legano più molecole d acqua all ADP e al Pi che non all ATP.

18 L ATP fornisce energia per trasferimento di gruppo L ATP fornisce energia non per semplice idrolisi ma mediante trasferimento di gruppo. Il gruppo fosforico o l adenilato vengono prima trasferiti a una molecola di substrato o a un residuo amminoacidico dell enzima, partecipando alle reazioni cui deve fornire energia libera.

19 Reazioni endoergoniche accoppiate all'idrolisi dell'atp

20 Reazioni endoergoniche accoppiate all'idrolisi dell'atp

21 Fonti di ATP durante l esercizio fisico Nei secondi iniziali l energia necessaria per l esercizio fisico è fornita dai composti ad alto potenziale di trasferimento del gruppo fosforico (ATP e creatina fosfato). Successivamente l ATP deve essere rigenerato dalle vie metaboliche.

22 Ciclo ATP-ADP L energia libera rilasciata dall idrolisi dell ATP viene utilizzata per favorire i processi che richiedono energia quindi l ATP occupa una posizione centrale nel metabolismo energetico. Il turnover dell ATP è molto rapido e viene continuamente rigenerato dall ADP. Un uomo a riposo consuma circa 40 kg di ATP nelle 24 h!

23 Meccanismi di produzione dell ATP E essenziale possedere un meccanismo di rigenerazione dell ATP. Nelle cellule eucariotiche esistono due vie per la produzione di ATP: le fosforilazioni a livello del substrato e la fosforilazione ossidativa.

24 Fosforilazione a livello del substrato Singole reazioni che avvengono prevalentemente nel citoplasma e che liberano energia sufficiente per la sintesi di ATP da ADP e Pi. Tutte le reazioni con AG< 7.3 kcal/mole possono in teoria produrre ATP.

25 Potenziali di trasferimento del gruppo fosforico e idrolisi del fosfato L ATP ha un potenziale di trasferimento del gruppo fosforico intermedio svolgendo in tal modo in maniera efficace la funzione di trasportatore di gruppi fosforici. In realtà solo tre reazioni contribuiscono (in piccola parte) alla produzione di ATP cellulare.

26 Composti fosforilati a bassa energia

27 Fosforilazione a livello del substrato Fosfoenolpiruvato Piruvato G 0 = kcal/mole Il prodotto dell idrolisi può esistere in due forme tautomeriche, mentre il reagente ha una sola forma, la forma enolica. Il prodotto è dunque più stabile del reagente.

28 Fosforilazione a livello del substrato 1,3 difosfoglicerato 3 fosfoglicerato G 0 = kcal/mole Il gruppo carbossilico del 3 fosfogliceratopuò andare incontro a dissociazione. La ionizzazione e le strutture di risonanza rendono possibile la stabilizzazione del prodotto della reazione.unulteriore contributo alla variazione di energia libera è dato dalla stabilizzazione per risonanza del Pi.

29 Fosforilazione a livello del substrato fosfocreatina creatina G 0 = kcal/mole Il prodotto dell idrolisi è stabilizzato per risonanza, mentre il reagente no. Il prodotto è più stabile del reagente. Nei muscoli dei vertebrati la fosfocreatina costituisce una riserva di gruppi fosfato che possono essere trasferiti all ATP ad opera dell enzima creatina chinasi durante un esercizio fisico rigoroso: Fosfocreatina+ ADP + H + ATP + creatina

30 Fosforilazione a livello del substrato

31 Fosforilazione ossidativa Nelle cellule la maggior parte dell ATP èsintetizzato mediante la fosforilazione ossidativa ovvero la riossidazione dei composti che sono stati ridotti durante l ossidazione dei nutrienti.

32 Le reazioni di ossidoriduzione Concetti chiave: I trasportatori di elettroni NAD + e FAD accettano elettroni dai metaboliti ridotti e li trasferiscono ad altri composti. L'equazione di Nernst descrive la termodinamica delle reazioni di ossidoriduzione. Il potenziale di riduzione descrive la tendenza che ha un composto ossidato di accettare elettroni (di ridursi); La variazione del potenziale di riduzione di una reazione descrive la tendenza di un dato composto ossidato di accettare elettroni da un dato composto ridotto. L'energia libera e il potenziale di riduzione sono negativamente correlati: più è elevato il potenziale di riduzione, più negativa è l'energia libera e più favorita è la reazione.

33 Stati di ossidazione del carbonio Gli atomi di carbonio che si incontrano in biochimica presentano cinque diversi stati di ossidazione a seconda degli elementi con cui condividono gli elettroni.

34 Stati di ossidazione del carbonio Quando una molecola organica complessa viene ossidata la reazione di ossidazione coinvolge un atomo di carbonio alla volta.

35 Stati di ossidazione del carbonio L ossidazione delle sostanze organiche è una fonte importante di energia cellulare. Quanto piùridotto èall inizio un atomo di carbonio, tanto piùesoergonicaèla sua ossidazione.

36 I combustibili principali I grassi sono una fonte di energia migliore dei carboidrati come il glucosio in quanto i loro atomi di carbonio sono in forma più ridotta.

37 Ossidazione di nutrienti ed energia cellulare Le reazioni di ossidazione rilasciano energia. La maggior parte delle cellule viventi produce l energia dall ossidazione di combustibili metabolici. Le vie cataboliche sono reazioni ossidative che si concludono con il trasferimento di elettroni dalle molecole di combustibile all ossigeno attraverso una serie di trasportatori di elettroni. L elevata affinità dell ossigeno per gli elettroni rende il processo di trasferimento degli elettroni fortemente esoergonico fornendo energia per la sintesi di ATP.

38 Stadi del catabolismo I FASE: Le grosse molecole polimeriche degli alimenti vengono degradate in unità più piccole. II FASE: le numerose piccole molecole vengono degradate fino a generare poche unità più piccole (e.g. unità acetiliche) che svolgono un ruolo centrale nel metabolismo. III FASE: Viene prodotto ATP dall ossidazione completa delle unità acetiliche dell acetilcoa.

39 Ossidazione di nutrienti ed energia cellulare Negli organismi aerobici l accettore finale degli elettroni è l O 2. Tuttavia, gli elettroni non vengono trasferiti direttamente dalle sostanze nutrienti all O 2. Il NADH e il FADH 2 sono i principali trasportatori di elettroni nelle ossidazioni delle sostanze nutrienti. Da questi nucleotidi gli elettroni sono trasferiti all O 2 attraverso la catena di trasporto degli elettroni, localizzata nella membrana interna dei mitocondri (fosforilazione ossidativa).

40 Reazioni redox in biochimica Coinvolgono il passaggio di elettroni da un donatore ad un accettore. L ossidazione equivale alla deidrogenazione ovvero la perdita di 2 atomi di H o all inserimento di un atomo di O. La riduzione equivale all idrogenazione ovvero l aggiunta di due atomi di H o alla sottrazione di un atomo di O. L atomo di H è costituito da un elettrone ed un protone H +. Togliere due atomi di H da una molecola mediante l azione di enzimi chiamati deidrogenasisignifica togliere 2 H + e 2 e -.

41 Reazioni redox in biochimica Nei sistemi biologici il prodotto finale non potrà mai essere H 2 che è tossico ed esplosivo. Pertanto le deidrogenasi devono trasferire, non eliminare, H + ed e - a molecole in grado di accettarle. Nella maggior parte dei casi tali molecole sono i coenzimi NAD + e FAD che accettano gli atomi di H e gli e - in modo diverso.

42 Nicotinamide adenin dinucleotide Principale accettore di elettroni nelle ossidazioni di molecole nutrienti. La forma ridotta è detta NADH. La parte reattiva del NAD + èl anello nicotinamidico.

43 Riduzione del NAD + a NADH Il NAD + passa dalla forma ossidata a quella ridotta acquisendo uno ioneidruro (:H -, composto da 1 H + e 2 e - ) e rilasciando nel solvente acquoso il rimanente ione H +. Il NAD + èl accettore di e - in reazioni del tipo:

44 Nicotinamide adenin dinucleotide

45 Nicotinamide adenin dinucleotide fosfato Nella maggior parte delle biosintesi i precursori sono pi più ossidati dei prodotti. Le biosintesi richiedono potere riducente oltre all ATP. Il donatore di elettroni in molte delle biosintesi riduttive è il NADPH. Il NAPDH viene usato quasi esclusivamente per le biosintesi riduttive, mentre il NADH viene usato principalmente per produrre ATP. Il gruppo fosforico in più nella molecola di NADPH indirizza questo trasportatore verso specifici enzimi biosintetici.

46 Flavin adenina dinucleotide(fad) Alcuni enzimi (le flavoproteine) catalizzano reazioni di ossido-riduzione usando come cofattori nucleotidi flavinici. Nella maggior parte delle flavoproteine i nucleotidi flavinici sono legati saldamente ed in alcuni casi covalentemente(gruppi prostetici).

47 Flavin adenina dinucleotide(fad)

48 Flavin adenina dinucleotide(fad) Il FAD passa dalla forma ossidata a quella ridotta acquisendo 2 H + e 2 e - e trasformandosi in FADH 2. Il FAD èl accettore di e - in reazioni del tipo:

49 Riduzione del FAD a semichinone

50 Riduzione della forma semichinonicaa FADH 2

51 Struttura di alcune vitamine del gruppo B Molti trasportatori attivati sono derivati dalle vitamine. Tali composti sono presenti in piccole quantità nella dieta. La parte reattiva del NAD + è l anello nicotinamidico, un derivato della piridina, che si sintetizza a partire dalla vitamina niacina. La parte reattiva del FAD, l anello isoallossazinico, è un drivato dalla vitamina riboflavina.

52 Coenzima A Per molte reazioni di acetilazione è necessario un cofattore chiamato coenzima A (CoA, la A sta per acetilazione). Il sito attivo è il gruppo sulfidrilico terminale. I gruppi acile (spesso un acetile), utilizzati nelle vie cataboliche ed anaboliche, si legano al CoA con un legame tioestere formando un acilcoa.

53 Acetil-CoA

54 Acetil-CoA L acetil-coa ha un elevato potenziale di trasferimento del gruppo acetile (-7.5 kcal/mole). Come l ATP trasporta gruppi fosforici attivati, l actil CoA trasporta un gruppo acetilico attivato.

55 Acetil-CoA L idrolisi di un tioestere è favorita termodinamicamente rispetto a quella di un normale estere in quanto gli esteri sono stabilizzati per risonanza attraverso strutture che non possono formarsi nei tioesteri.

56 Una unità di adenosina fosfato è presente in: ATP NADH FADH 2 Coenzima A Alcuni aspetti del metabolismo possono essersi evoluti da un mondo ad RNA. Il ruolo fondamentale dei ribonucleotidi nel metabolismo riflette la loro origine antica in quanto una possibile spiegazione èche tali molecole si siano evolute da catalizzatori primordialia RNA.

57 Alcune reazioni chiave si ripetono durante il metabolismo Le migliaia di reazioni metaboliche possono essere suddivise in sei tipi: Reazioni di ossido-riduzione Reazioni di sintesi Reazioni di isomerizzazione Reazioni di trasferimento di gruppo Reazioni idrolitiche Reazioni di aggiunta di gruppi funzionali a doppi legami o la rimozione di gruppi per formare doppi legami

58 Reazioni di ossidoriduzione Entrano a far parte di molte vie metaboliche. Dall ossidazione dei composti carboniosi viene ricavata energia utile alla cellula.

59 Reazioni di sintesi Formano legami utilizzando l energia libera derivante dalla scissione energia dell ATP.

60 Reazioni di isomerizzazione Modificano la disposizione di particolari atomi in una molecola. Hanno spesso il ruolo di preparare una molecola per reazioni successive come le reazioni di ossidoriduzione.

61 Reazioni di trasferimento di gruppo Svolgono molte funzioni. Vengono anche utilizzate per sintetizzare ATP. Nella prima reazione della glicolisi, la via più importante per estrarre energia metabolica, viene trasferito un gruppo fosforico al glucosio dall ATP, intrappolando così il glucosio all interno della cellula in modo che possa essere catabolizzato.

62 Reazioni idrolitiche Scindono legami mediante l aggiunta di una molecola di acqua. L idrolisi viene comunemente impiegata per demolire le macromolecole al fine di facilitarne l ulteriore metabolismo o per riutilizzare alcuni componenti a fini biosintetici.

63 Reazioni di aggiunta di gruppi funzionali a doppi legami o la rimozione di gruppi per formare doppi legami Gli enzimi che catalizzano queste reazioni sono denominati liasi. Le deidratazioni che formano doppi legami sono importanti reazioni di questo tipo.

64 Regolazione processi metabolici In una via metabolica, la maggior parte degli enzimi opera in condizioni vicine all equilibrio per cui hanno velocitàdi reazione che variano in funzione della concentrazione dei loro substrati. L enzima è dunque simile ad una diga che controlla il flusso del substrato attraverso la reazione modificando la sua attività come accade con una diga che controlla il flusso d acqua di un fiume variando l apertura delle sue chiuse.

65 Regolazione processi metabolici Alcuni enzimi che operano in condizioni lontane dall equilibrio sono localizzati nelle vie metaboliche in posizioni strategiche. Le vie metaboliche sono irreversibili. Una reazione fortemente esoergonica ( G<<0) in una via metabolica a piùtappe rende irreversibile l intera via metabolica. Ogni via metabolica ha una prima tappa di comando. Una reazione irreversibile esoergonica di solito nella prima parte della via metabolica agisce come segnale di comando (superata una diga l acqua non può tornare indietro). Le vie cataboliche e anaboliche sono differenti. Reazioni anaboliche endoergoniche necessitano vie diverse almeno per alcune delle tappe della reazione.

66 I cicli del substrato In due reazioni opposte all equilibrio catalizzate da enzimi diversi, le velocità delle reazioni vf e vr possono essere regolate sia aumentando la velocità della reazione diretta che rallentando la reazione inversa (ciclo del substrato).

67 Regolazione processi metabolici I processi metabolici sono regolati mediante tre modalità principali: Controllo della quantità degli enzimi Controllo dell attività catalitica Controllo della disponibilità dei substrati

68 Controllo della quantità degli enzimi Il livello quantitativo di un enzima dipende dalla sua velocità di sintesi e degradazione. La concentrazione di molti enzimi viene regolata principalmente attraverso la variazione della velocità di trascrizione del gene che li codifica (controllo genetico). Nell E. coli la presenza di lattosio induce nel giro di pochi minuti un aumento di oltre 50 volte della velocità di sintesi della beta-galattosidasi, enzima legato alla degradazione del disaccaride.

69 Controllo dell attività catalitica L attività catalitica viene controllata con varie modalità tra cui il controllo allosterico reversibile, in cui ad esempio la prima reazione di una via biosintetica può essere inibita allostericamente dal prodotto ultimo della via. La regolazione retroattiva negativa (feedback negativo)

70 Il controllo mediante effettori allosterici La regolazione allosterica di un enzima è mediata da una molecola detta effettore che regolano positivamente o negativamente l attività dell enzima legandosi nel sito allosterico che lega molecole diverse dal substrato. Gli effettori possono essere effettori omotropi o eterotropi a seconda che presentino o meno la stessa natura chimica del substrato dell'enzima. Sito allosterico Effettore allosterico Cambiamenti conformazionali che influenzano l affinità di legame dell E per il S Enzima Substrato Sito attivo La reazione avviene regolarmente Il termine allosteria deriva dal greco allos, cioè "altro", e stereos, "struttura, solido", in riferimento alla separazione del sito allosterico di una proteina dal suo sito attivo. Il substrato non lega l enzima

71 Il controllo per modificazione covalente Oltre alle interazioni allosteriche, molti enzimi sono soggetti a controllo mediante modificazioni covalenti. Negli eucarioti, la fosforilazione rappresenta uno dei più comuni meccanismi di controllo covalente dell attività enzimatica. I gruppi OH di residui di Ser, Thr e Tyr possono formare esteri fosforici. La fonte di gruppi fosfato per molte fosforilazioni enzimatiche è l ATP ad opera di proteine chinasi.

72 Controllo dell attività catalitica Molte reazioni metaboliche sono regolate dallo stato energetico della cellula. Un indice dello stato energetico è la carica energetica che può variare da 0 (è presente solo AMP) a 1 (è presente solo ATP). Punto di equilibrio: Carica Energetica = [ATP] [ADP] [ATP]+[ADP]+[AMP] Concentrazioni elevate di ATP inibiscono la velocità delle vie che generano ATP (vie cataboliche) e stimolano le vie che utilizzano l ATP (vie anaboliche).

73 Controllo della disponibilitàdei substrati: Compartimentazione Negli eucarioti la regolazione metabolica si avvale anche della compartimentazione che segrega in compartimenti diversi vie metaboliche opposte come quelle degradativee biosintetiche.

74 Controllo della disponibilità dei substrati: Flusso dei substrati Il flusso dei substrati costituisce un altra modalitàdi regolazione delle vie metaboliche. Ad esempio, la demolizione del glucosio può aver luogo in molti tipi di cellule solo in presenza di insulina che promuove l entrata di glucosio nelle cellule.