DISPEPSIA: una patologia con molti volti a cura della redazione di Dialogo sui Farmaci

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1 4 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 1/2008 DISPEPSIA: una patologia con molti volti a cura della redazione di Dialogo sui Farmaci Per diffusione e tendenza alla recidiva dei sintomi la dispepsia è una patologia di pertinenza della medicina generale. Sotto la dicitura di dispepsia sono comprese 4 condizioni cliniche: la dispepsia che non ha motivo di essere indagata endoscopicamente, la malattia da reflusso, la dispepsia ulcerosa e quella non ulcerosa. Ognuno di questi quadri anatomo-clinici ha una strategia di gestione nel breve, nel medio e nel lungo termine. Il protagonista è sempre l Helicobacter pylori, la cui resistenza ad alcuni antibiotici è in continua crescita. Gli inibitori di pompa protonica, in tutte queste patologie, hanno la medesima efficacia. Summary The dyspepsia is doubtless significant in general medicine due to its diffusion and tendency to relapse. Four clinical conditions are included in the term dyspepsia: dyspepsia that does not require endoscopic investigation, gastroesophageal reflux disease, peptic ulcer and non-ulcer dyspepsia. Each of these anatomoclinical situations has a short, medium and long term management strategy. The protagonist is always the Helicobacter pylori whose resistance to certain antibiotics is now increasing. The proton pump inhibitors show the same efficacy for all of these diseases. INTRODUZIONE La dispepsia è una patologia molto diffusa. La sua prevalenza nella popolazione generale è del 34% anche se essa varia a seconda del tipo di definizione adottata. Se comprendiamo i sintomi refluxlike, quali pirosi e rigurgito, la prevalenza è del 39%, se li escludiamo essa scende al 23% 1,2. Le donne sembrano esserne leggermente più colpite. Obiettivo di questo dossier è fornire ai medici di medicina generale le migliori raccomandazioni sulla gestione del paziente adulto con dispepsia a. Saranno discusse la dispepsia da non indagare, la dispepsia ulcerosa e quella non ulcerosa. Non sarà presa in esame la malattia da reflusso gastroesofageo dal momento che è stata oggetto di un precedente dossier (DsF 5/2006 pagg ). a. sul sito è disponibile la descrizione del metodo di lavoro con cui si è realizzato il dossier. INQUADRAMENTO Cos è la dispepsia? Il termine dispepsia significa cattiva digestione (δuσ = cattiva; πέψη = digestione). Indica un complesso di sintomi riferibili al tratto gastro-intestinale superiore, presente da almeno 4 settimane, comprendente dolore o fastidio addominale superiore, pirosi, nausea e vomito. In base ai sintomi prevalenti, si sono individuati 3 quadri di dispepsia: ulcer-like, reflux-like dismotility-like (box 1) 1. Tale definizione, adottata dalle Linee Guida NICE sulla dispepsia, si discosta dai criteri di Roma che hanno ristretto la definizione di dispepsia ad un dolore o fastidio epigastrico, escludendo sia i pazienti con dolore all ipocondrio 3 che quelli con sintomi reflux-like (pirosi e rigurgito) 4. I criteri di Roma, nati dalla necessità di rendere omogenee le caratteristiche dei pazienti arruolati negli studi clinici, non considerano lo scarso potere predittivo dei sintomi dispeptici nell identificare la patologia sottostante e poco si adattano al setting della medicina generale dove una proporzione rilevante di pazienti può essere gestita senza una diagnosi precisa e dove i pazienti possono mostrare multipli e/o mutevoli sintomi. Quali sono i reperti endoscopici associati alla dispepsia? La dispepsia può essere associata a diversi quadri endoscopici, ma nella maggioranza dei casi l Esofago-gastro-duodeno-scopia (EGDS) risulta normale. I più comuni reperti endoscopici rilevati nei pazienti dispeptici sottoposti ad EGDS sono: dispepsia non ulcerosa o funzionale (60%), esofagite (19%), ulcera peptica (13%), tumori gastro-esofagei (3%) e altri quadri endoscopici (5%) 2. È possibile prevedere la causa della dispepsia in base ai sintomi e/o all esame obiettivo? No, sia i sintomi dispeptici che l esame obiettivo sono scarsamente predittivi della patologia sottostante. box 1 QUADRI DI DISPEPSIA Dispepsia ulcer-like dolore addominale superiore Dispepsia reflux-like pirosi e rigurgito acido Dispepsia dismotility-like fastidio all addome superiore, nausea, conati di vomito, gonfiore, senso di sazietà precoce

2 Dialogo sui farmaci n. 1/2008 DOSSIER < 5 Una recente revisione sistematica di pazienti 5 ha concluso che i sintomi reflux-like hanno una discreta specificità (62-96%), ma una scarsa sensibilità (30-76%): nell identificazione di una esofagite, ciò equivale a dire che il 24-70% dei pazienti con sintomi reflux-like non hanno l esofagite. Il confronto con la PHmetria non migliora tali conclusioni. Simili risultati si sono osservati sia per i sintomi ulcer-like che dismotility-like. L evidenza di dolenzia epigastrica alla palpazione è poco significativa per la diagnosi di patologie organiche (sensibilità 64%, specificità 30%). Tuttavia il riscontro di una massa epigastrica palpabile o di un linfonodo sovraclavicolare (di Virchow) sono reperti suggestivi di tumore. Concludendo, la statistica non esonera il medico dall esame obiettivo. Quando eseguire l EGDS? Immediatamente, se è presente sanguinamento gastrointestinale acuto. Entro 2 settimane se si tratta di sanguinamento gastrointestinale cronico, perdita di peso, vomito persistente, disfagia, anemia sideropenica o massa epigastrica. Una metanalisi di pazienti ha evidenziato lo scarso valore predittivo dei sintomi d allarme nell identificare patologie maligne: il 47-89% dei pazienti con perdita di peso o disfagia od anemia non ha in realtà un tumore. È tuttavia doveroso sottolineare che il concetto di sintomo d allarme è allo stato attuale la strategia migliore per identificare i tumori gastroesofagei 6. Attualmente non è disponibile una risposta certa a tale quesito ed ulteriori studi sono necessari. Uno studio tedesco retrospettivo ha mostrato che considerare una soglia di età di 55 anni permette di identificare il 91,4% dei tumori. Abbassare la soglia a 50 e 45 anni significa identificare rispettivamente il 94,5% ed il 97,7% dei tumori 7. Nel box 2 sono elencati i criteri per cui non è necessario eseguire l EGDS. Può essere ragionevole sottoporre ad EGDS tutti i pazienti con dispepsia per non correre il rischio di non identificare i tumori gastroesofagei? No. La prevalenza di tali tumori è bassa nella popolazione occidentale. Inoltre l esecuzione dell EGDS nei pazienti con dispepsia non sembra portare ad una diminuzione della mortalità, tuttavia sono necessari ulteriori studi 7. È importante non dimenticare che l EGDS è un esame invasivo con una morbilità ed una mortalità rispettivamente di 1/200 e di 1/2.000, anche se tali dati potrebbero essere sovrastimati derivando dal setting delle cure secondarie, ossia pazienti più gravi 2. GESTIONE DELLA DISPEPSIA DA NON INDAGARE Come va gestito il paziente per il quale non è indicata l EGDS? Algoritmo 1. Le Linee Guida NICE raccomandano di considerare nella diagnosi differenziale patologie cardiache e biliari nell eventualità, peraltro non frequente, di presentazioni atipiche simil-dispeptiche. Non sono indicate tuttavia indagini di routine per la valutazione cardiaca e biliare di tutti i pazienti dispeptici. Eliminare, quando possibile, i seguenti farmaci: FANS, COXIB, stealgoritmo 1 TRATTAMENTO DELLA DISPEPSIA NON INDAGATA (NICE MODIFICATO) 2 Dispepsia non indagata se recidiva box 2 Anamnesi farmacologica Diagnosi differenziale Consigli comportamentali «TEST AND TREAT» CRITERI PER CUI NON È NECESSARIO ESEGUIRE UNA EGDS Pazienti di età inferiore ai 45 anni Pazienti senza sanguinamento gastrointestinale Pazienti che non hanno perdita di peso, né vomito persistente, né disfagia, né anemia sideropenica e senza massa gastrica Può essere appropriato raccomandare l EGDS in base all età dei pazienti con dispepsia? se recidiva PPI a dose piena per un mese Probabilmente sì, dato l aumento della prevalenza dei tumori gastroesofagei con l età nella popolazione occidentale, anche se la soglia di età è controversa ( ?). PPI o H 2 a dose più bassa possibile se recidiva H 2 (1 mese) Revisione annuale* Antiacidi/alginati al bisogno * può essere appropriato inviare al secondo livello pazienti con risposta insoddisfacente alla terapia.

3 6 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 1/2008 roidi, bifosfonati, teofilline, nitrati e calcioantagonisti. Fornire consigli comportamentali (box 3) anche se le evidenze che ne supportano l adozione sono deboli. Raccomandarne l adozione sembra comunque ragionevole perché, oltre ad incidere positivamente sulla salute globale del paziente, lo aiutano a conoscere ed a gestire la propria malattia b. È appropriato cercare l Helicobacter pylori nel paziente con dispepsia da non indagare? Sì, ricercare ed eventualmente eradicare l Helicobacter pylori ( Test and treat ) sembra l approccio con miglior rapporto costo-efficacia. Il Test and treat è superiore alla terapia empirica nella risoluzione dei sintomi ad 1 anno (60% vs 47%; NNT 7) anche se i costi sono equivalenti nei due gruppi. L EGDS, invece, è risultata lievemente superiore nella risoluzione dei sintomi al Test and treat probabilmente perché la soddisfazione dei pazienti è più alta in coloro che eseguono l EGDS. Il risultato, tuttavia, è discutibile per l eterogeneità degli studi. Il «Test and treat» ha il vantaggio di ridurre di 2/3 il numero di EGDS. Nel confronto tra EGDS e terapia empirica, non è emersa alcuna differenza in termini di risoluzione dei sintomi. Anche i costi sono equivalenti perchè il maggior numero di EGDS è bilanciato dal maggior numero di prescrizioni farmacologiche e di visite 2. Qual è la terapia farmacologica più appropriata nel paziente con dispepsia da non indagare? Inibitori di pompa (PPI) a dose piena per un mese. Se non vi è risposta, proporre H 2 per un ulteriore mese. In caso di recidiva dei sintomi, (50% dei pazienti), consigliare PPI od H 2 alla dose più bassa possibile in modo continuo opb. Nel sito internet è disponibile un breve consiglio educazionale. pure on demand, sottoponendo il paziente ad una revisione a breve dei sintomi 2. Gli inibitori di pompa (PPI) hanno dimostrato essere più efficaci nella risoluzione dei sintomi dispeptici sia rispetto agli H 2 (PPI 58% vs H 2 36%: NNT 5), che agli antiacidi (PPI 55% vs antiacidi 37%: NNT 6) 2. In caso di recidiva è appropriata una terapia on demand intendendo con questo termine che l assunzione del farmaco è lasciata all autogestione del paziente in risposta ai sintomi. Alcuni pazienti, con sintomi notturni ed una dispepsia reflux-like, potrebbero rispondere all utilizzo addizionale di H 2, tuttavia si può verificare progressiva riduzione dell effetto; tale approccio non è efficace a lungo termine 2. Hanno un ruolo i procinetici (cisapride, metoclopramide, domperidone) nella terapia della dispepsia da non indagare? No. box 3 CONSIGLI COMPORTAMENTALI Se fumi, cerca di smettere Se sei in sovrappeso cerca di perdere chili Alcool, cioccolata, menta, agrumi, pomodori, cibi piccanti, caffeina (caffè, the, coca-cola), cibi grassi, bevande gassate possono peggiorare la dispepsia: se ti sembra che questi cibi peggiorino i tuoi sintomi, evitali Lascia trascorrere 2-3 ore dopo aver mangiato prima di coricarti Rialza la testata del letto di 15 cm ponendo un rialzo sotto il materasso in modo che la testa sia più alta delle gambe Un RCT di 164 pazienti non ha riscontrato differenze significative tra PPI e cisapride nella risoluzione dei sintomi ad 1 anno. Tuttavia in molti Paesi (tra cui l Italia) l uso della cisapride è stato sospeso per il rischio di aritmie cardiache con morte improvvisa. Le evidenze attualmente disponibili per metoclopramide e domperidone sono scarse 2. L HELICOBACTER PYLORI Qual è il test non invasivo più af fidabile per la ricerca dell Helicobacter pylori? Urea breath test e ricerca dell antigene fecale sono i test raccomandati per la ricerca dell Helicobacter pylori. L urea breath test e la ricerca dell antigene fecale hanno valori di sensibilità e specificità paragonabili. Su 100 pazienti con Helicobacter pylori quelli che risultano falsamente negativi (e che quindi non verranno erroneamente trattati) sono circa 5 per entrambi i test mentre, per la sierologia, sono 8 (ossia in 8 non si troveranno AB anti Helicobacter pylori e quindi tali soggetti erroneamente non verranno trattati). Su 100 pazienti senza Helicobacter pylori quelli che risulteranno falsamente positivi (e che quindi verranno trattati erroneamente) sono circa 4 per l urea breath test e 6 per l antigene fecale. La sierologia invece risulta più di frequente falsamente positiva: su 100 pazienti senza batterio sottoposti a sierologia in 17 si troveranno AB anti Helicobacter pylori e quindi verranno erroneamente sottoposti a terapia eradicante 2. È raccomandata la sospensione dei PPI e di H 2 - antagonisti per 2 settimane prima della esecuzione di entrambi i test 2. La scelta tra un test e l altro può pertanto essere determinata da alcune caratteristiche intrinseche del test (ad esempio, per l urea breath test il paziente deve assumere una soluzione orale a base di urea e aspettare 2 ore prima di eseguire il test mentre, per l antigene fecale, è necessario solo consegnare il campione delle feci al laboratorio) oppure estrinseche come le preferenze del paziente o il tempo di attesa per eseguire l esame. Nella Regione Veneto l urea breath test al cittadino non esente costa circa 14 e il test dell antigene fecale 23 circa 8.

4 Dialogo sui farmaci n. 1/2008 DOSSIER < 7 È appropriato cercare l Helicobacter pylori nel paziente candidato alla terapia con FANS a lungo termine? Pur non essendoci per ora raccomandazioni specifiche in tal senso, diversi studi dimostrano che l eradicazione dell Helicobacter pylori nei pazienti che iniziano una terapia con FANS, previene l ulcera peptica. L eradicazione dell Helicobacter pylori, rispetto a placebo riduce il rischio di recidiva di ulcera nei pazienti con ulcera pregressa già in terapia con FANS a lungo termine e diminuisce il rischio di sviluppare ulcera nei pazienti già in terapia con FANS a lungo termine che non l hanno mai avuta 2. Al contrario, l eradicazione non risulta superiore alla soppressione acida nei pazienti già in terapia con FANS a lungo termine e con ulcera in corso ai fini della guarigione 2. Per quanto riguarda i pazienti che iniziano una terapia a lungo termine con FANS, attualmente nessuna linea guida raccomanda di eseguire di routine lo screening per la ricerca dell Helicobacter pylori. Tuttavia alcuni studi dimostrano che l eradicazione dell Helicobacter pylori in questi pazienti previene l ulcera peptica rispetto a placebo, ma non rispetto alla soppressione acida 9,10. Qual è la terapia più efficace per l eradicazione dell Helicobacter pylori? Le terapie di prima linea per ora raccomandata sono due: 1. PPI a dose standard + amoxicillina mg + claritromicina 500 mg per due volte al giorno per 7 giorni. 2. PPI a dose standard una volta al giorno + metronidazolo 400 mg + claritromicina 500 mg per due volte al giorno per 7 giorni. La diffusione della resistenza dell Helicobacter pylori alla claritromicina potrebbe portare alla revisione della raccomandazione. Secondo i dati della metanalisi delle Linee Guida NICE, il raddoppio della dose di PPI porta ad un incremento della eradicazione compreso tra i 2 e gli 11 pazienti ogni 100, nel caso venga utilizzato il regime terapeutico con amoxicillina. Nel caso di utilizzo del regime con metronidazolo, invece, il raddoppio della dose non porta a incrementi significativi del tasso di eradicazione del batterio. Secondo quanto raccomandato da recenti documenti di consenso 11 i regimi terapeutici a base di claritromicina non dovrebbero essere utilizzati in ambiti territoriali in cui la prevalenza della resistenza del batterio all antibiotico supera il 15-20%. In Italia, secondo recenti rilevazioni, la prevalenza della resistenza è aumentata dal 10,2% del 1990 al 21,3% nel La diffusione della resistenza alla claritromicina induce a ritenere che sarà a breve necessario ricorrere a regimi terapeutici diversi. Un recente studio italiano condotto su 300 pazienti ospedalizzati ha confrontato un regime eradicante sequenziale (5 giorni di 2 dosi di pantoprazolo 40 mg + amoxicillina mg + placebo seguiti da 5 giorni di 2 dosi di pantoprazolo 40 mg + claritromicina 500 mg + tinidazolo 500 mg) con il regime tradizionale contenente claritromicina e amoxicillina prolungato per 10 giorni. Il regime sequenziale portava ad un incremento della eradicazione a 4 settimane del batterio dal 77 all 89% 13. Tuttavia al momento non ci sono regimi alternativi sufficientemente indagati da proporre al posto di claritromicina perché il regime PPI + amoxicillina + metronidazolo è risultato inferire sia al regime PPI + amoxicillina + claritromicina sia a quello PPI + metrinidazolo + claritromicina 2. È stata valutata anche l associazione levofloxacina + azitromicina + esomeprazolo a confronto con claritromicina + amoxicillina + esomeprazolo come prima linea di trattamento: non ci sono state differenze nel tasso di eradicazione 14. Inoltre, 2 studi 15,16 hanno confrontato un regime a base di moxifloxacina sempre in confronto alla triplice terapia (claritromicina + amoxicillina o tinidazolo o metronidazolo + esomeprazolo): il regime con il chinolonico è stato più efficace, tuttavia il trattamento con tale farmaco è stato associato al rischio di sviluppare manifestazioni come epatite fulminante e reazioni cutanee bollose (Sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica) 17. Ad oggi regimi a base di chinolonici non sono né indicati dalle linee guida né approvati per l eradicazione dell Helicobacter pylori. Per quanto dovrebbe essere protratta la terapia eradicante di prima linea? Per 7 giorni. Secondo la metanalisi delle Linee Guida NICE la terapia eradicante protratta per 14 giorni porta a un incremento dell eradicazione compreso tra i 5 e i 14 pazienti rispetto a quella della durata di 7 giorni. Tuttavia per l incidenza di effetti collaterali che la durata superiore comporta è ugualmente raccomandata la durata di 7 giorni. La raccomandazione è stata recentemente confermata da una metanalisi che confontava una durata della terapia eradicante pari a 7, 10 e 14 giorni. Lo studio conclude che nonostante una leggera superiorità dei regimi eradicanti di maggiore durata, il regime da preferire è quello della durata di 7 giorni 18. In passato si è parlato anche di oneday therapy per l eradicazione dell Helicobacter pylori. A tutt oggi un solo studio ha valutato questa opzione confrontando il regime tradizionale con amoxicillina + claritromicina della durata di 7 giorni con un solo giorno di lansoprazolo 60 mg + 4 dosi di bismuto c 260 mg + metronidazolo 500 mg + amoxicillina 2 g. Il regime eradicante di un giorno è risultato non inferiore a quello di 7 giorni. Il quesito, tuttavia necessita di ulteriori conferme, dato che si tratta di uno studio di non inferiorità 19. In caso di persistenza dell Helicobacter pylori quali sono le terapie di seconda linea? In caso di fallimento della prima linea di eradicazione è consigliato un regime a base di PPI + tetraciclina + bismuto c + metronidazolo della durata di 14 giorni 2,20. c. L unica preparazione a base di bismuto in Italia è Denol indicata per l ulcera gastrica e duodenale.

5 8 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 1/2008 Le Linee Guida NICE 2 per questo quesito rimandano alle raccomandazioni del British National Formulary che suggerisce il regime eradicante suddetto. Due metanalisi 21,22 hanno valutato l efficacia dei regimi terapeutici contententi chinolonici (levofloxacina) nell eradicazione dell Helicobacter pylori resistente a prime linee di terapia, confrontandoli con regimi terapeutici quadruplici contenenti PPI, metronidazolo o tinidazolo, tetraciclina e bismuto. Entrambe le pubblicazioni concludono per una superiore efficacia dei regimi a base di chinolonici. Studi successivi a queste metanalisi che hanno confrontato moxifloxacina rispetto alla quadruplice terapia hanno dato risultati contraddittori 23,24. Il British National Formulary prevede che dopo l eventuale secondo fallimento, il regime eradicante venga scelto in base all antibiogramma eseguito su materiale prelevato ad un nuovo esame endoscopico prescritto appositamente. La possibilità di orientare la terapia eradicante in base ad un antibiogramma non è nuova e si ritrova in uno studio del CDC di Atlanta di qualche anno prima 25 che conclude: Mettere in atto strategie di screeing delle resistenze prima della somministrazione della terapia potrebbe essere importante per la futura pratica clinica nelle popolazioni ad alto rischio di resistenza. DISPEPSIA ULCEROSA Una volta posta la diagnosi di ulcera gastrica come va gestito il paziente? Algoritmo 2a e 2b. Il primo provvedimento utile è sospendere l eventuale assunzione di FANS o sostituirli con paracetamolo o altri analgesici e, se questo non è possibile, ridurne la dose o scegliere quelli meno gastrolesivi (ibuprofene) ed eventualmente gastroproteggere. Il passo successivo sarà determinato dalla presenza o assenza dell Helicobacter pylori. Se il batterio è presente (95% dei casi) va eradicato con la terapia di prima linea e al paziente va prescritto una soppressione dell acidità con PPI per 2 mesi. L eradicazione non aumenta la probabilità di guarigione rispetto alla soppressione acida da sola, ma rispetto a questa diminuisce la probabilità di recidiva ad un anno dal 77% al 45% 2. Successivamente, l avvenuta guarigione va verificata con una gastroscopia di controllo dopo 6-8 settimane. Se l eradicazione è stata ottenuta e l ulcera è guarita, il paziente va seguito con un follow-up clinico almeno annuale con eventuale terapia di mantenimento on demand. Se l eradicazione è avvenuta, ma l ulcera non è guarita, è appropriato inviare al secondo livello per un più preciso inquadramento diagnostico dell ulcera. Nel caso di persistenza del Helicobacer pylori va riprovata l eradicazione con le seconde linee terapeutiche. Nel caso di assenza del batterio (5% dei casi) vanno prescritti PPI per 1-2 mesi. Anche in questo caso la guarigione va controllata con un nuovo esame endoscopico dopo 6-8 settimane: nel caso di guarigione il paziente va seguito con un follow-up clinico annuale con eventuale terapia di mantenimento on demand, mentre se la guarigione non è avvenuta il paziente va inviato al secondo livello. Nei casi di mancata guarigione dell ulcera dovrebbero essere considerate le seguenti possibili cause: mancata adesione del paziente alla terapia, mancata diagnosi di Helicobacter pylori, uso non dichiarato di FANS, neoplasia o cause rare come Morbo di Crohn o sindrome di Zollinger-Ellison 2. Una volta posta la diagnosi di ulcera duodenale come va gestito il paziente? Algoritmo 2a e 2b. Anche in questo caso è indicata la sospensione degli eventuali FANS o, se questo non è possibile, adottare i provvedimenti descritti per l ulcera gastrica. Anche in questo caso la gestione del paziente è orientata dalla presenza (80% dei casi) o assenza (20%) dell Helicobacter pylori. Nel caso il batterio sia presente va eradicato perché la terapia eradicante in aggiunta alla soppressione acida porta ad un aumento della probabilità di guarigione dal 69% al 74% e ad una diminuzione della probabilità di recidiva ad un anno dal 91% al 39% rispetto alla soppressione acida da sola 2. Per il controllo della guarigione non è raccomandata la ripetizione della gastroscopia ma è sufficiente la risposta sintomatologica e il controllo della eradicazione dell Helicobacter pylori se questo era inizialmente presente (ed un eventuale nuovo tentativo di eradicazione in caso di fallimento della prima linea). Anche in questo caso il paziente guarito va monitorato attraverso una rivalutazione clinica periodica e comunque almeno una volta l anno. DISPEPSIA NON ULCEROSA L eradicazione dell Helicobacter pylori migliora i sintomi? L eradicazione dell Helicobacter pylori comporta un aumento del 10% della probabilità ma persistono dei dubbi sull opportunità di raccomandare l eradicazione. L efficacia dell eradicazione dell Helicobacter pylori sui sintomi della dispepsia non ulcerosa è stata una questione molto controversa a partire dai primi studi. Fino a pochi anni fa si riteneva che l eradicazione non fosse efficace. Nel 2004 la metanalisi NICE 2 ha dimostrato il contrario. Le conclusioni sono state recentemente confermate da una revisione Cochrane pubblicata nel 2006 che stima che chi viene sottoposto alla terapia eradicante abbia il 10% di probabilità in più di risoluzione sintomatologica rispetto a chi non assume la terapia eradicante (RR 0,90 IC 95% 0,86-0,95) 26. Persistono tuttavia ancora dubbi rispetto alla reale rilevanza clinica dell effetto giacché, secondo le stime della revisione, è necessario trattare 14 pazienti (IC 95% 10-25)per ottenere una risoluzione clinica completa 26. La costo-efficacia della raccomandazione pertanto è incerta, ragione per cui anche gli autori della revisione Cochrane ritengono necessari maggiori studi.

6 Dialogo sui farmaci n. 1/2008 DOSSIER < 9 s e p o s i t i v o Quali sono le opzioni terapeutiche più efficaci nella dispepsia non ulcerosa? I PPI non sono più efficaci degli H 2 - antagonisti. I PPI non sono più efficaci se somministrati a dose doppia rispetto alla a dose standard. algoritmo 2a Nel 2006 è stata pubblicata una revisione sistematica Cochrane che affrontava il quesito 27. Questa revisione concordava con le linee guida NICE 2004 nelle seguenti conclusioni: sebbene i PPI e H 2 siano superiori al placebo, i PPI non sono superiori agli H 2 e non sono più efficaci se usati a dose doppia. TRATTAMENTO PER L ULCERA GASTRICA E DUODENALE (NICE MODIFICATO) 2 PPI (2 mesi) Terapia eradicante algoritmo 2b CONTINUAZIONE DELLA TERAPIA se ulcera duodenale Risposta sintomatologica nessuna risposta o ricaduta H. pylori TEST se positivo Ulcera gastrica o duodenale alla EGDS Stop FANS H. pylori TEST se fallimento seconde linee Eventuale terapia di mantenimento on demand Revisione annuale antiacidi/alginati al bisogno PPI (2 mesi) Terapia eradicante Eventuale terapia di mantenimento on demand Revisione annuale antiacidi/alginati al bisogno guarigione se ulcera gastrica e guarigione PPI (1-2 mesi) EGDS di controllo (per ulcera gastrica) oppure risposta sintomatica (ulcera duodenale) invio a Secondo Livello EGDS di controllo dopo 6-8 settimane H. pylori TEST ma non guarigione invio a Secondo Livello La revisione Cochrane porta una serie di risultati non contemplati dalla metanalisi NICE: gli antiacidi, il sucralfato, il misoprostol non sono più efficaci del placebo; gli antimuscarini sono più efficaci del placebo ma gli studi inclusi consideravano solo pirenzepina (farmaco non in commercio in Italia); i procinetici potrebbero essere farmaci molto efficaci (in un confronto indiretto risultano superiori anche ai PPI e H 2 ) ma gli studi a supporto di questa conclusione sono di cattiva qualità e riguardano cisapride (non più in commercio in Italia) e domperidone (con profilo di sicurezza in via di ridefinizione). Una volta esclusa una patologia organica, come va gestito il paziente con dispepsia non ulcerosa? Algoritmo 3. La prevalenza della dispepsia non ulcerosa tra i pazienti sottoposti a EGDS è del 60% 2. La terapia della dispepsia non ulcerosa è orientata dalla presenza o assenza dell Helicobacter pylori: in caso di presenza si procede all eradicazione, mentre in caso il batterio sia assente o l eradicazione non porti a miglioramento dei sintomi, si somministra un PPI o un H 2 -antagonista per un mese. Se la terapia non fosse sufficiente il paziente viene mantenuto in terapia on demand. Sono efficaci i fitofarmaci nella dispepsia non ulcerosa? Sembra di sì, ma gli studi presentano diverse limitazioni. Una revisione sistematica 28, ha considerato 17 RCT che hanno confrontato diverse preparazioni fitoterapiche, fra cui la menta piperita e il cumino in associazione o meno con altri preparatati. Dalla pubblicazione è emerso che tali sostanze riducono i sintomi rispetto al baseline e/o al placebo, anche se vi è stata un ampia risposta al placebo. Inoltre gli studi presentano delle limitazioni nella conduzione,

7 10 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 1/2008 nella valutazione dei sintomi e nell inclusione dei soggetti (non è chiaro se i pazienti con sintomi predominanti di reflusso erano sempre esclusi). In 13 dei 17 studi vi era una combinazione di prodotti, contenenti due o più estratti, quindi non è dimostrato quale prodotto fitoterapico sia realmente efficace oppure se è proprio l associazione di più sostanze fitoterapiche che aiuta ad alleviare i sintomi inoltre, la sicurezza a lungo termine non è stabilita. Secondo l EMEA 29, l unico prodotto fitoterapico con indicazioni esplicite di dispepsia è la menta. La dose giornaliera nell adulto è di 4,5-9 g di sostanza divisa in 3 dosi singole da preparare sottoforma di infuso o 6-9 ml di tintura. L uso non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 4 anni e nei soggetti con colangite, calcoli biliari o altri disturbi di tipo biliare. I pazienti con reflusso gastroesofageo dovrebbero evitarne l assunzione perchè il bruciore potrebbe aumentare. INIBITORI DI POMPA Gli inibitori di pompa sono tutti ugualmente efficaci nelle patologie considerate precedentemente? Eradicazione Helicobacter pylori: sì. Ulcera duodenale: sì. Ulcera gastrica: sì. Eradicazione Helicobacter Pylori In letteratura sono reperibili 6 metanalisi che hanno confrontato i diversi PPI in associazione a due antibiotici in soggetti con o senza ulcera peptica. Gli studi presentano delle differenze nella popolazione, nel disegno e nella maggior parte dei casi viene utilizzato un PPI a dosaggio doppio in associazione a claritromicina + amoxicillina o metronidazolo con differenti dosaggi. Inoltre in alcuni studi non viene fatto un confronto con dosaggi equivalenti (ad esempio viene confrontato rabeprazolo 20 mg con omeprazolo 40 mg oppure pantoprazolo 40 mg con omeprazolo 40 mg). In tutte le revisioni non ci sono state differenze nel tasso di eradicazione tabella 2 PPI E RIMBORSABILITÀ DA NOTA 48 DISPEPSIA DA NON INDAGARE MALATTIA DA REFLUSSO DISPEPSIA ULCEROSA DISPEPSIA NON ULCEROSA e i vari PPI sono stati considerati equivalenti tra di loro, tranne in una 31 in cui esomeprazolo mg è stato più efficace di omeprazolo 40 mg o pantoprazolo 80 mg. Tuttavia, considerando i soli studi che hanno confrontato tra loro dosaggi equivalenti alla dose doppia (ossia esomeprazolo 40 con omerprazolo 40 mg) 20, tale differenza non sussiste. Ulcera duodenale Dieci studi hanno confrontato i diversi PPI (lansoprazolo 30 mg, rabeprazolo 20 mg e pantoprazolo 40 Tale entità nosologica non è prevista dalla Nota e la rimborsabilità dei PPI o H 2 è prevista solo per patologie indagate endoscopicamente o su una diagnosi clinica solo nel caso di sintomi esofagei. La Nota prevede la rimborsabilità per la malattia da reflusso gastroesofageo con lesioni (esofagite) o senza (NERD). La durata della terapia di fase acuta rimborsata è di 4 o occasionalmente 6 settimane, mentre le Linee Guida NICE prevedono la possibilità che i farmaci per la soppressione acida possano essere utilizzati fino a 12 settimane (8 settimane di PPI seguite da 4 settimane di H 2 antagonisti nel caso di persistenza dei sintomi). Per la malattia da reflusso gastroesofageo recidivante, la nota prevede una durata di trattamento prolungata (senza specificare quanto), da rivalutare dopo un anno. La terapia di fase acuta con PPI è rimborsata per 4 o occasionalmente 6 settimane mentre le Linee Guida NICE prevedono la possibilità di arrivare a 8 settimane. Eventuali terapie di mantenimento sono rimborsate solo nel caso in cui il paziente sia Helicobacter pylori negativo mentre le Linee Guida NICE prevedono che possa presentarsi la necessità di terapia di mantenimento anche per i pazienti con dispepsia ulcerosa Helicobacter pylori positiva e resistente alle terapie eradicanti. Per la dispepsia non ulcerosa reflux-like vedi malattia da reflusso, per la dipepsia dismotility-like la rimborsabilità della terapia con PPI non è autorizzata, mentre le Linee Guida NICE raccomandano 1 mese di terapia con PPI o H 2 - antagonisti e, se necessario, l assunzione on demand nei pazienti con sintomi resistenti. algoritmo 3 TRATTAMENTO DELLA DISPEPSIA NON ULCEROSA (NICE MODIFICATO) 2 se positivo Terapia eradicante Revisione annuale antiacidi/alginati al bisogno Assenza di lesioni alla EGDS H. pylori TEST se non risposta o ricaduta PPI a basse dosi o H 2 (1 mese) PPI a basse dosi o H 2 (on demand)

8 Dialogo sui farmaci n. 1/2008 DOSSIER < 11 mg) con omeprazolo 20 mg e un unico studio ha valutato l efficacia di esomeprazolo 40 mg/die vs omeprazolo 40 mg/die: non si sono trovate differenze nel tasso di guarigione e nel sollievo dei sintomi 35,36. Ulcera gastrica Due studi hanno confrontato rabeprazolo mg con omeprazolo 40 mg: non ci sono state differenze nel tasso di guarigione 36. Inoltre, omeprazolo 20 mg è stato confrontato anche con pantoprazolo 40 mg: non ci sono state differenze nella guarigione 35. Un ultimo studio, di bassa qualità ha confrontato lansoprazolo 30 mg con omeprazolo 20 mg: non ci sono state differenze nel sollievo dai sintomi e il tasso di guarigione è stato significativamente superiore con lansoprazolo a 8 ma non a 4 settimane. Gli autori sostengono che i due gruppi sono confrontabili, tuttavia il 4% dei soggetti in trattamento con omeprazolo erano fumatori rispetto all 1% dei trattati con lansoprazolo 36. In tabella 2 è riportato un confronto tra la rimborsabilità della Nota 48 e le raccomandazioni della Linea Guida NICE. In Italia 37 nel 2007 tutti i PPI tranne rabeprazolo compaiono tra i primi 30 principi attivi per spesa territoriale SSN. Tuttavia tra il 25% e il 70% dei pazienti che assumono questi farmaci, non ha indicazioni appropriate 38. BIBLIOGRAFIA 1. Anonymous. Management of dyspepsia: report of a working party. Lancet 1988; 1: Dyspepsia: managing dyspepsia in adults in primary care. NICE (accesso del ). 3. Talley et al. Functional gastroduodenal disorders. Gut 1999; 45: Talley et al. Functional dyspepsia: a classification with guidelines for diagnosis and management. Gastroenterology International 1991; 4: Moayyedi et al. Can the clinical history distinguish between organic and functional dyspepsia? JAMA 2006; 295: Vakil N et al. Limited value of alarm features in the diagnosis of upper gastrointestinal malignancy: systematic review and meta-analysis. 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