Capitolo 4. I confronti indiretti tra i Nuovi Anticoagulanti Orali (NOACs)

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1 I confronti indiretti tra i Nuovi Anticoagulanti Orali (NOACs) 171

2 I diversi Nuovi Anticoagulanti Orali sono stati studiati in trial e popolazioni non comparabili I trial di comparazione dei Nuovi Anticoagulanti Orali vs warfarin (RE-LY per dabigatran, ARISTOTLE per apixaban e ROCKET-AF per rivaroxaban) hanno dimostrato che i nuovi anticoagulanti orali sono altamente efficaci nella riduzione dell ictus e dell embolia sistemica rispetto alla terapia standard, con benefici rilevanti in termini di riduzione delle temute emorragie intracraniche. I trial sono stati condotti su popolazioni ampie di pazienti con Fibrillazione Atriale Non Valvolare, e hanno arruolato soggetti con diversi livelli di rischio di ictus, varie comorbilità e diversi trattamenti pregressi. 172

3 Gli elementi di disomogeneità tra gli studi clinici dei diversi Nuovi Anticoagulanti Orali riguardano aspetti metodologicamente rilevanti I Nuovi Anticoagulanti Orali non possono essere confrontati tra di loro indirettamente a causa di elementi di differenziazione e di disomogeneità degli studi clinici che invalidano i risultati ottenuti dai confronti indiretti. L eterogeneità dei trial clinici in cui le nuove molecole sono state testate fa riferimento a: differenze nel disegno dello studio: gli studi ROCKET-AF e ARISTOTLE sono stati condotti in doppio cieco, mentre il RE-LY in aperto, con assegnazione delle dosi di dabigatran in cieco (cioè con un diverso disegno di studio, detto PROBE); differenze nella popolazione di pazienti arruolati: i pazienti arruolati nello studio ROCKET-AF presentavano un più alto rischio tromboembolico (CHADS 2 medio di 3,5 nel ROCKET-AF vs 2.1 negli studi RE-LY e ARISTOTLE), un età più elevata (73 anni nel ROCKET-AF vs 70 nello studio RE-LY e 71,5 nello studio ARISTOTLE) e un livello di rischio emorragico medio-elevato; si osservano inoltre anche differenze nella definizione degli end-point primari di sicurezza: in RE-LY e ARISTOTLE l end-point primario di sicurezza erano i sanguinamenti maggiori, in ROCKET-AF i sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti. Inoltre questi endpoint di sicurezza erano anche definiti diversamente; infine, vi sono state differenze anche nei periodi di follow up: solo con rivaroxaban sono stati inclusi nell end-point primario di efficacia gli eventi tromboembolici accaduti fino a 30 giorni dopo la sospensione del farmaco in studio. Tutte queste differenze non consentono pertanto un confronto indiretto in termini di efficacia e sicurezza. Per lo stesso motivo, ad oggi, le molecole non possono essere confrontate tra loro anche in termini di costo-efficacia. 173

4 In assenza di confronti diretti, l eterogeneità degli studi non permette di stabilire l efficacia relativa dei vari Nuovi Anticoagulanti Orali Recentemente sono state condotte e pubblicate diverse revisioni della letteratura volte a confrontare indirettamente i Nuovi Anticoagulanti Orali. Per confronto indiretto si intende un confronto tra farmaci che utilizza i risultati di studi in cui i farmaci sono stati confrontati con uno stesso gruppo di controllo, ma non direttamente tra di loro. Un problema frequente con queste analisi è la scarsa precisione di tali stime dovute alla eterogeneità degli studi inclusi. Per cui, sebbene la maggior parte di esse utilizzino metodi di confronto internazionalmente riconosciuti, emergono alcune criticità dal punto di vista metodologico e clinico che possono influenzare, fino addirittura ad invalidare, i risultati dei confronti indiretti. Infatti, nonostante il gruppo di controllo sia lo stesso, la popolazione di pazienti cambia in maniera considerevole soprattutto per quanto riguarda comorbosità e tempo di osservazione. Pertanto, ad oggi, non ci sono evidenze sufficienti per poter confrontare tra loro le nuove molecole in termini di efficacia e costo-efficacia. 174

5 L inappropriatezza dei confronti indiretti è stata affermata dalle più autorevoli agenzie di HTA: NICE e CADTH Il NICE 2 (National Institute for Health and Care Excellence) ha concluso che, a causa delle differenze nelle caratteristiche basali dei pazienti arruolati nei trials clinici, i risultati di confronti indiretti e metanalisi tra rivaroxaban, dabigatran e apixaban, dovrebbero essere interpretati con estrema cautela, in quanto non sufficientemente robusti per differenziare in modo realistico le molecole tra loro. L agenzia canadese, CADTH 2 (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health), dopo un estesa revisione del profilo di sicurezza, efficacia e costoefficacia dei nuovi anticoagulanti orali, ha concluso che le differenze tra i trial rendono il confronto tra le molecole difficoltoso e non realistico sia in termini di efficacia relativa che di costo-efficacia. Le stesse Linee guida Europee non hanno fornito nessuna indicazione su quale molecola preferire, dato che non ci sono evidenze sufficienti per raccomandare un farmaco rispetto all altro. Analoga posizione è stata espressa da autorevoli Associazioni Scientifiche per assenza di chiare evidenze: l Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO 2 ) e l Associazione Italiana di Aritmologia e Cardiostimolazione (AIAC 2 ) sostengono l impossibilità a confrontare i nuovi anticoagulanti orali e l assenza di chiare evidenze a favore dell una o dell altra molecola. Analoga posizione è stata espressa dalla Società Italiana di Farmacologia (SIC 2 ) che nel Position Paper sui Nuovi Anticoagulanti Orali ribadisce che, data la mancanza di Trial Clinici di confronto testa a testa tra i diversi Nuovi Anticoagulanti Orali, coerentemente nessuna Linea Guida internazionale ha espresso preferenze ad uno dei Nuovi Anticoagulanti Orali in base a criteri di efficacia e sicurezza. 175

6 Bibliografia: 1. Rivaroxaban per la prevenzione dell ictus in pazienti con fibrillazione atriale: risultati di una valutazione di HTA. QIJPH , Volume 2, Number 7 2. Mennini FS, Russo S, Marcellusi A. Budget impact analysis resulting from the use of dabigatran etexilate in preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation in Italy. Farmeconomia. Health Economics and Therapeutic Pathways 2012;13: SIF (Società Italiana di Farmacologia, Italian Society of Pharmacology). Position paper: equivalenze di classe terapeutica nell area degli anticoagulanti orali (a cura di Liberato Berrino, Alessandro Mugelli, Bianca Rocca, Elena Tremoli), publsihjed 20 December 2013, available at orali.pdf 176