Approfondimenti scientifici

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1 Approfondimenti scientifici 7 Helicobacter Eradicazione dell infezione da pylori 1

2 Eradicazione dell infezione da Helicobacter pylori Introduzione L infezione da Helicobacter pylori (H. pylori), patogeno in grado di colonizzare la superficie mucosa dello stomaco, è la causa principale delle gastriti e delle ulcere gastroduodenali e rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di tumori gastrici quali l adenocarcinoma e il MALT-linfoma (tessuto linfoide associato alle mucose). (1,2) Il trattamento delle infezioni da H. pylori è in evoluzione, così come lo sono le conoscenze circa il ruolo del batterio nelle varie condizioni cliniche. Il gruppo di studio European Helicobacter pylori Study Group si riunì una prima volta a Maastricht nel 1996 con l obiettivo di condividere, tra esperti dello specifico ambito medico, i dati preclinici e clinici rilevanti e per definire una serie di raccomandazioni per la gestione clinica delle infezioni da H. pylori. (3) Dopo questo primo incontro, a scadenze di 4-5 anni la conferenza di Maastricht è stata ripetuta, con l obiettivo di aggiornare puntualmente le indicazioni diagnostico-terapeutiche, stante la rapida evoluzione delle conoscenze scientifiche da un lato e delle caratteristiche microbiologiche del batterio dall altro, in particolare per quel che concerne la sensibilità ai diversi antibiotici utilizzati in clinica per eradicare l infezione. (3) L ultimo incontro dell European Helicobacter pylori Study Group si è tenuto recentemente a Firenze e la sintesi dei lavori, il documento di Maastricht IV, è ora pubblicata e disponibile per essere trasferita nella pratica clinica quotidiana. (3) In particolare, 44 esperti nell ambito della ricerca sulle infezioni da H. pylori e/o di metodologia nella stesura di linee guida, provenienti da 24 Paesi, hanno partecipato a 3 gruppi di lavoro focalizzati ad approfondire e ad aggiornare i tre temi centrali associati all infezione da H. pylori: indicazioni e controindicazioni per diagnosi e trattamento, con focus sulla dispepsia, sull uso concomitante di farmaci antinfiammatori (FANS e ASA), sulla malattia da reflusso gastroesofageo e sulle manifestazioni extra-intestinali dell infezione; test diagnostici e trattamento farmacologico dell infezione; prevenzione dei processi neoplastici e delle altre complicanze. (3) In questo articolo sarà analizzata la parte relativa alla terapia eradicante. Maastricht IV, le raccomandazioni europee 2012 per l eradicazione dell infezione da H. pylori La triplice terapia eradicante, un inibitore di pompa protonica (PPI), claritromicina e amoxicillina o metronidazolo, la terapia di prima linea nelle raccomandazioni di Maastricht I, fu accettata universalmente e applicata nella pratica clinica a livello internazionale; tuttavia, i dati più recenti hanno dimostrato che tale strategia ha perso di efficacia ed è in grado di eradicare l infezione, al massimo, nel 70% dei pazienti, una percentuale lontana dal requisito minimo di efficacia, l 80%, atteso per le terapie antinfettive. (3) Poiché non sono stati sviluppati nuovi farmaci per questa indicazione, negli ultimi anni sono stati condotti più studi clinici utilizzando combinazioni diverse di antibiotici già conosciuti. La maggior parte dei dati nuovi sono stati ottenuti con la cosiddetta terapia sequenziale che prevede un trattamento di 5 giorni con PPI e amoxicillina seguito da altri 5 giorni di terapia con PPI, claritromicina e metronidazolo (o tinidazolo). (3) È stata altresì proposta la somministrazione contemporanea dei 3 antibiotici con il PPI (quadrupla terapia senza bismuto). (3) Infine, vi è un certo interesse per la quadrupla terapia con bismuto a seguito dello sviluppo di formulazioni galeniche a base di sali di bismuto, tetracicline e metronidazolo in un unica formulazione. (3) 2

3 La Tabella I riporta, in sintesi, le strategie terapeutiche per l eradicazione dell infezione suggerite dal consensus Maastricht IV. (3) Tabella I. Sintesi delle strategie di trattamento per l eradicazione dell infezione da H. pylori. (3) RACCOMANDAZIONI La triplice terapia con PPI e claritromicina, senza il test di sensibilità, dovrebbe essere abbandonata nelle zone con tassi di resistenza a claritromicina superiori al 15-20% Nelle aree con bassa resistenza a claritromicina i regimi a base di claritromicina sono raccomandati quale trattamento empirico di prima linea. In alternativa considerare una quadrupla terapia con bismuto Nelle aree con alti tassi di resistenza a claritromicina è raccomandata, quale terapia empirica di prima linea, la quadrupla terapia con bismuto; se il bismuto non fosse disponibile si raccomanda trattamento sequenziale o quadrupla terapia (senza bismuto) L uso di PPI ad alte dosi (due volte/die) aumenta l efficacia della triplice terapia Estendere la durata della triplice terapia con PPI-claritromicina da 7 a giorni migliora il tasso di successo dell eradicazione del 5% circa e dovrebbe essere un opzione da considerare I regimi PPI-claritromicina-metronidazolo e PPI-claritromicina-amoxicillina sono equivalenti Alcuni probiotici e prebiotici hanno dimostrato risultati promettenti come trattamento adiuvante per la riduzione degli eventi avversi I regimi a base di PPI-claritromicina non necessitano di essere adattati a fattori individuali del paziente fatta eccezione per il dosaggio Dopo fallimento del regime a base di PPI-claritromicina sono raccomandate sia quadruple terapie con bismuto, sia triplici terapie con levofloxacina Considerare che il tasso di resistenza a levofloxacina è in aumento Dopo fallimento della terapia di seconda linea, il trattamento dovrebbe essere guidato dal test di sensibilità antibatterica laddove possibile L UBT (urea breath test) o test monoclonali validati delle feci sono i test raccomandati (non invasivi) per verificare il successo dell eradicazione con la terapia. I test sierologici non sono raccomandati Nella Figura 1 sono riportati i regimi terapeutici eradicanti suggeriti dal consensus Maastricht IV in relazione alla sensibilità a claritromicina dei ceppi di H. pylori dell area geografica. (3) Figura 1. Regimi terapeutici e sensibilità a claritromicina. (3) Prima linea Seconda linea Terza linea Regioni a bassa prevalenza Resistenza a claritromicina <20% Regioni ad alta prevalenza Resistenza a claritromicina >20% PPI-claritromicinaamoxicillina/metronidazolo oppure Quadrupla con bismuto Quadrupla con bismuto se non disponibile Quadrupla senza bismuto (sequenziale o concomitante) Quadrupla con bismuto oppure PPI-levofloxacina/amoxicillina PPI-levofloxacina/amoxicillina Terapia mirata Test colturale di H. pylori e di sensibilità antibiotica 3

4 Eradicazione dell infezione da Helicobacter pylori Lansoprazolo: un agente di documentata efficacia nell eradicazione di H. pylori. Pubblicazioni nel 2012 Eradicazione di H. pylori in prima linea: terapia sequenziale vs terapia concomitante (4) In questo recente studio prospettico, randomizzato, si è confrontata l efficacia di una terapia sequenziale vs una terapia concomitante nell eradicazione dell infezione da H. pylori; il PPI utilizzato, in entrambi i bracci di trattamento, è stato lansoprazolo (30 mg BID 2 volte/die); gli antibiotici erano amoxicillina (1 g BID), claritromicina (500 mg BID) e metronidazolo (500 mg BID), come raccomandato dal consensus Maastricht IV per le zone con tassi di resistenza a claritromicina inferiori al 20%. Un totale di 169 pazienti con infezione da H. pylori sono stati randomizzati alla terapia sequenziale (n=85; lansoprazolo + amoxicillina per 5 giorni seguiti da lansoprazolo + claritromicina + metronidazolo per altri 5 giorni) o a quella concomitante (n=84; lansoprazolo + amoxicillina + claritromicina + metronidazolo per 10 giorni). Il test per valutare la negativizzazione (UBT) era eseguito 12 settimane dopo il termine della terapia eradicante. I tassi di negativizzazione, come auspicato nelle raccomandazioni di Maastricht IV, erano al di sopra di quel valore minimo dell 80% indicato per una terapia antinfettiva efficace, sia per la terapia sequenziale sia per la concomitante; quest ultima opzione, tuttavia, si è dimostrata più efficace sia all analisi ITT (intent to treat) sia a quella PP (per protocol). I tassi di negativizzazione sono riportati nella Figura 2. Figura 2. Tassi di negativizzazione dell infezione da H. pylori con terapia sequenziale o concomitante a base di lansoprazolo. (4) Analisi ITT Analisi PP 100 p=0,27 p=0,60 94,6 85,3 88, ,0 Percentuale pazienti (%) n=68/85 n=64/75 Terapia sequenziale n=74/84 n=70/74 Terapia concomitante Figura elaborata da dati riportati in Tabella II, Rif. 4 4

5 Eradicazione di H. pylori in prima linea: terapia sequenziale vs triplice terapia convenzionale (5) Con l obiettivo di testare la validità terapeutica di due opzioni alternative nell eradicazione dell infezione da H. pylori si sono studiati, con disegno randomizzato e prospettico, 159 pazienti con ulcera peptica. I trattamenti nei due bracci prevedevano o una terapia sequenziale (lansoprazolo 30 mg BID + amoxicillina 1000 mg BID per 5 giorni seguiti da altri 5 giorni di trattamento con lansoprazolo 30 mg BID + claritromicina 500 mg BID + metronidazolo 500 mg BID) oppure una classica triplice terapia con lansoprazolo 30 mg BID + amoxicillina 1000 mg BID + claritromicina 500 mg BID per 10 giorni. Il test di sensibilità evidenziava, complessivamente, tassi di resistenza pari al 18,2% verso claritromicina e del 41,9% verso metronidazolo; il 9,6% dei ceppi risultava resistente a entrambi gli antibiotici. Dopo terapia eradicante, l UBT indicava la superiorità della terapia sequenziale rispetto alla triplice terapia convenzionale; all analisi ITT i tassi di negativizzazione, rispettivamente, erano del 75,9% e del 58,7% con differenza significativa tra trattamenti (p=0,01). All analisi PP, cioè tra i pazienti che assumevano effettivamente la terapia eradicante protocollata, il tasso di negativizzazione risultava, invece, dell 86,8% nel gruppo con terapia sequenziale e del 67,6% nel gruppo con triplice terapia convenzionale (p=0,01). Eradicazione di H. pylori in prima linea: quadrupla terapia vs triplice terapia convenzionale Una terapia eradicante di prima linea con 4 farmaci (PPI + 3 agenti antibatterici) è una opzione raccomandata dal consensus Maastricht IV nelle aree geografiche in cui il tasso di resistenza di H. pylori a claritromicina sia superiore al 20%. (3) Uno studio randomizzato ha valutato l efficacia di una quadrupla terapia eradicante della durata di 5 giorni rispetto a una triplice terapia convenzionale di 7 giorni in 270 pazienti H. pylori positivi. (6) La randomizzazione prevedeva l assegnazione a uno dei due regimi: lansoprazolo 30 mg BID + amoxicillina 1000 mg + claritromicina 500 mg + metronidazolo 500 mg oppure lansoprazolo 30 mg BID + amoxicillina 1000 mg + claritromicina 500 mg. (6) A 4-5 settimane dalla terapia, il successo batteriologico veniva ottenuto nell 86,1% dei pazienti in triplice terapia convenzionale e nel 91,4% di quelli in quadrupla terapia (analisi PP) (Figura 3). (6) Figura 3. Tasso di eradicazione dell infezione da H. pylori in prima linea con due diverse terapie eradicanti. (6) ,4 NS 86,1 80 Percentuale pazienti (%) Lansoprazolo 30 mg BID + amoxicillina 1000 mg + claritromicina 500 mg + metronidazolo 500 mg Lansoprazolo 30 mg BID + amoxicillina 1000 mg + claritromicina 500 mg NS: non significativo 0 Quadrupla terapia per 5 giorni Triplice terapia per 7 giorni Figura elaborata da dati riportati nel testo, Rif. 6 5

6 Eradicazione dell infezione da Helicobacter pylori Eradicazione di H. pylori in prima linea: quadrupla terapia vs triplice terapia convenzionale (7) Con l obiettivo di definire una terapia eradicante di prima linea efficace, tale da limitare il più possibile il ricorso a seconde linee di trattamento, più gravose in termini di carico farmacologico per il paziente, nonché più onerose in termini farmacoeconomici per la sanità pubblica, è stato condotto uno studio prospettico, randomizzato in pazienti con diagnosi endoscopica di ulcera peptica o di gastrite atrofica e con risposta positiva al test invasivo per H. pylori. I pazienti, 119 complessivamente, sono stati randomizzati a un trattamento convenzionale con 3 farmaci (lansoprazolo 30 mg BID + amoxicillina 750 mg BID + claritromicina 200 mg BID) o a quadrupla terapia (lansoprazolo 30 mg BID + amoxicillina 750 mg BID + claritromicina 200 mg BID + metronidazolo 250 mg BID). In entrambi i gruppi, la durata del trattamento è stata di 7 giorni. Al follow-up, 3 mesi dopo il termine della terapia eradicante, l UBT consentiva di documentare la significativa superiore efficacia della terapia eradicante con 4 farmaci rispetto alla terapia tradizionale con tre. L eradicazione dell infezione, infatti, veniva ottenuta nella quasi totalità dei pazienti trattati con i 4 farmaci; per contro, la triplice terapia determinava tassi di successo non soddisfacenti, inferiori all 80% (limite minimo accettabile per una terapia antibatterica) (Tabella II). Tabella II. Tasso di eradicazione dell infezione da H. pylori in prima linea con due diverse terapie eradicanti. (7) Analisi ITT Analisi PP Gruppi di trattamento Quadrupla terapia Triplice terapia p tra trattamenti Eradicazione % pazienti % pazienti Successo 94,9 68,3 0,0002 Fallimento 5,1 31,7 Successo 98,3 73,2 0,0001 Fallimento 1,7 26,8 Tra le due diverse strategie eradicanti, da un punto di vista della tollerabilità, non si registravano differenze significative; l evento avverso più comune è stata Modificata da Tabella III, Rif. 7 la diarrea riportata nel 30,1% dei casi in quadrupla terapia e nel 24,1% dei casi in terapia convenzionale a 3 farmaci. (Tabella III). Tabella III. Incidenza di eventi avversi per gruppi di trattamento. (7) Gruppi di trattamento Quadrupla terapia Triplice terapia p tra trattamenti % pazienti % pazienti Nessun evento avverso 57,1 61,1 Presenza di eventi avversi 42,9 38,9 0,67 6 Modificata da Tabella V, Rif. 7

7 Conclusioni La terapia eradicante dell infezione gastrica da H. pylori rappresenta una sfida terapeutica sempre attuale, a causa, in misura prevalente, della resistenza sviluppata dal patogeno verso gli antibiotici. In caso di ceppi batterici resistenti a claritromicina, per esempio, il tasso di eradicazione con una terapia convenzionale con 3 farmaci si attesta in un range del 10-30% circa, livelli decisamente insoddisfacenti sul piano della buona pratica clinica. Per metronidazolo, invece, la presenza di ceppi resistenti determina una caduta del tasso di successo della terapia eradicante a valori del 5-25%. (3) Nelle regioni maggiormente critiche, cioè quelle in cui si riportano tassi di resistenza per H. pylori verso claritromicina pari al 60-70%, si raccomanda di eseguire, già dopo il fallimento della prima linea di terapia eradicante, il test colturale (antibiogramma) per poter procedere così con terapia antibiotica mirata. Nelle aree in cui la resistenza a claritromicina è più contenuta, invece, tale procedura viene consigliata solo nei casi di fallimento della seconda linea di terapia eradicante. (3) Lansoprazolo, nella letteratura medica, risulta un PPI utilizzato comunemente in associazione alla terapia Bibliografia 1. Nista E, et al. L eradicazione dell infezione da Helicobacter pylori dopo insuccesso della terapia iniziale. Riv SIMG 2006; 5: Chuang SK, et al. A new look at anti-helicobacter pylori therapy. World J Gastroent 2011; 17: Malfertheiner P, et al. Management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: Huang YK, et al. Lansoprazole-based sequential and concomitant therapy for the first line Helicobacter pylori eradication. J Dig Dis 2012; 13: Chung JW, et al. Ten-day sequential versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication: A prospective, open-label, randomized trial. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27(11): Kim SY, et al. Comparative study of Helicobacter pylori eradication rates with 5-day quadruple concomitant therapy and 7-day standard triple therapy. J Clin Gastroenterol 2012; May 29 [epub]. 7. Yanai A, et al. Non-bismuth quadruple therapy for first-line Helicobacter pylori eradication: a randomized study in Japan. W J Gastroint Pharmacol Ther 2012; 3: 1-6. antibiotica per l eradicazione dell infezione da H. pylori. La caratteristica che maggiormente indirizza verso l utilizzo di lansoprazolo è l elevata biodisponibilità, dell 80-90%, parametro di farmacocinetica predittivo della rapidità dell effetto antiacido. (8) Anche la durata della soppressione acida nell arco delle 24 ore è un parametro differenziante di lansoprazolo rispetto ad altri PPI; gli studi di phmetria gastrica hanno documentato come lansoprazolo mantenga più a lungo il ph intragastrico a valori superiori a 3 e a 4 rispetto ad altri PPI usati comunemente in terapia. (9) Infine, il metabolismo di lansoprazolo depone a favore della maneggevolezza del farmaco, parametro fondamentale nelle terapie di associazione quali quelle in uso per l eradicazione di H. pylori. Lansoprazolo presenta un metabolismo epatico inalterato con dosi ripetute (10) e non sono riportate interazioni significative con gli antibatterici delle terapie eradicanti. (8,11) Lansoprazolo, oltre che nelle terapie eradicanti di prima linea (4-7) viene utilizzato anche nelle terapie di seconda linea, in associazione a farmaci quali tetracicline, fluorochinoloni e derivati furazolinici. (12,13) 8. Lansox. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 9. Savarino V, et al. Complicanze gastroduodenali da farmaci antinfiammatori non steroidei: prevenzione e trattamento. In: Savarino V, Fiorucci S, Vigneri S, Zentilin P: Terapia e profilassi delle lesioni gastriche da FANS. Piccin Nuova Libraria, Padova pp Tolman KG, et al. The effect of oral doses of lansoprazole and omeprazole on gastric ph. J Clin Gastroenterol 1997; 24: Blume H, et al. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Drug Saf 2006; 29: Sezikli M, et al. Efficacy of the combination of tetracycline, amoxicillin, and lansoprazole in the eradication of Helicobacter pylori in treatmentnaïve patients and in patients who are not responsive to clarithromycinbased regimens: a pilot study. Gut Liver 2012; 6: Eisig JN, et al. Efficacy of a 7-day course of furazolidone, levofloxacin, and lansoprazole after failed Helicobacter pylori eradication. BMC Gastroenterol 2009; 9: 38. Depositato presso AIFA in data 07/12/2012. Materiale distribuito unitamente al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 7