Rassegne. Terapia dell infezione da Helicobacter pylori. Attuali criteri

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1 Rassegne Vol. 98, N. 11, Novembre 2007 Pagg Terapia dell infezione da Helicobacter pylori. Attuali criteri Dino Vaira 1, Angelo Zullo 2, Chiara Ricci 3, Francesca Gigliotti 2, Sergio Morini 2 Riassunto. La costante diminuzione della percentuale di successo raggiunta dalle triplici terapie standard per la cura dell infezione da H. pylori dipende, in gran parte, dall incremento della resistenza primaria agli antibiotici, particolarmente verso la claritromicina. Secondo le nuove Linee Guida europee, nelle aree in cui la resistenza primaria alla claritromicina supera il 15-20% (come l Italia) sono consigliate le triplici terapie di 14 giorni e, in caso di fallimento, la quadruplice terapia di 7 giorni. Non essendo più disponibili i farmaci a base di sali di bismuto, non è possibile utilizzare lo schema quadruplice nei nostri pazienti. Le nuove Linee Guida italiane, invece, suggeriscono di utilizzare nella nostra pratica clinica un nuovo pacchetto terapeutico costituito da una terapia sequenziale di 10 giorni in prima battuta e da una triplice terapia con levofloxacina ed amossicillina come ri-trattamento. La terapia sequenziale cinque più cinque raggiunge in Italia valori di eradicazione superiori al 90% e risulta più efficace delle triplici terapie di 7-10 giorni anche nei ceppi batterici resistenti alla claritromicina. Parole chiave. Amossicillina, chinolonici, claritromicina, infezione da Helicobacter pylori, inibitori della pompa protonica, levofloxacina, metronidazolo, trattamento sequenziale, triplice terapia. Summary. A new treatment for Helicobacter pylori eradication. H. pylori eradication following standard triple therapies is decreasing worldwide, mainly due to an increased prevalence of bacterial resistance against antibiotics. Therefore, to cure such an infection remains a challenge for clinicians. This paper aimed to review the currently available therapeutic approaches, for which large and consistent data exist in literature, in order to update H. pylori management in the clinical practice. According to the updated European Guidelines, the first-line therapy should be chosen based on the prevalence of clarithromycin resistance. A 7-day triple therapy should be employed if clarithromycin resistance is lower than 15-20%, whilst this regimen should be prolonged to 14 days where resistance is higher. A 7-day quadruple therapy is suggested as second-line treatment. However, quadruple therapy is no more available in Italy. According to the forthcoming Italian Guidelines, a new therapeutic package could be used, including a 10- day sequential regimen as first-line therapy and a 10-day levofloxacin-based regimen as re-treatment. The sequential regimen (5-day dual plus 5-day triple therapy) achieved an eradication rate constantly >90% in several Italian studies, being more effective than standard triple therapy, even in patients with clarithromycin resistant strains. Key words. Amoxicillin, clarithromycin, Helicobacter pylori infection, levofloxacin, metronidazole, proton pump inhibitors, quinolones, sequential treatment, tinidazole, triple therapy. Introduzione L infezione da Helicobacter pylori è responsabile della maggior parte delle ulcere peptiche (gastriche e duodenali), dei MALT-linfomi (mucose associated lumphoid tissue) gastrici a basso grado di malignità, ed è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo del carcinoma gastrico, tanto da essere stato stato classificato come carcinogeno di tipo I 1. Sebbene l associazione tra H. pylori e la dispepsia non ulcerosa sia ancora dibattuta, due recenti meta-analisi hanno chiaramente dimostrato un limitato (9%), ma significativo guadagno terapeutico nel curare l infezione in questi pazienti 2,3. Inoltre, un recente studio prospettico e randomizzato, che ha coinvolto oltre 500 pazienti dispeptici seguiti per 6,7 anni, ha dimostrato che l eradicazione batterica determina un vantaggio sul piano costo-efficacia a lungo termine 4. Esistono evidenze piuttosto consolidate che H. pylori incrementa notevolmente il rischio di com- 1 Dipartimento di Medicina Interna e Gastroenterologia, Università, Bologna; 2 Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale Nuovo Regina Margherita, Roma; 3 Gastroenterologia, Università, Brescia. Pervenuto l 8 giugno 2007.

2 D. Vaira et al.: Terapia dell infezione da Helicobacter pylori. Attuali criteri 575 parsa di ulcere e di sanguinamento digestivo superiore nei pazienti anziani (particolarmente se >75 anni e con comorbilità) che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) 5,6. L eradicazione batterica, infatti, è in grado di prevenire queste condizioni patologiche nei pazienti che devono iniziare un trattamento con FANS, mentre non sembra fornire significativi vantaggi in quelli che sono già in trattamento cronico con tali farmaci 7. Per quanto concerne il possibile ruolo dell H. pylori nella patogenesi di alcune patologie extra-digestive (cardiopatia ischemica, fenomeno di Raynaud, cefalea, orticaria cronica, acne rosacea, encefalopatia epatica, ecc.) i dati sono molto controversi e, generalmente, negativi 8,9. Evidenze più convincenti sono invece emerse circa il ruolo patogenetico dell infezione nella piastrinopenia autoimmune ed in alcune forme di anemia sideropenica. Una meta-analisi ha evidenziato che l infezione è presente in circa la metà dei pazienti affetti da piastrinopenia idiopatica e che la terapia antibiotica comporta la completa regressione della sindrome o comunque il netto incremento del numero delle piastrine in circa il 50% dei casi in cui l infezione viene curata con successo 10. Analogamente, è stato osservato che nei pazienti con anemia sideropenica idiopatica, cioè quando tutte le altre cause note erano state opportunamente escluse, l eradicazione batterica ha comportato la remissione del quadro clinico nel 75% dei casi a 6 mesi e nel 92% dopo 1 anno 11. Le terapie standard Sebbene sia trascorso circa un quarto di secolo dalla sua identificazione, non disponiamo ancora oggi di una terapia in grado di curare l infezione da H. pylori in tutti i pazienti. In accordo con le precedenti Linee Guida europee del 2000, sia nei trial scientifici sia nella pratica, è stata utilizzata una triplice terapia di 7 giorni, comprendente un inibitore della pompa protonica (IPP), la claritromicina e l amossicillina o il metronidazolo come trattamento standard di prima linea 12. Tale combinazione di farmaci, generalmente ben tollerata, di breve durata e di basso costo, è risultata essere molto efficace in diversi studi effettuati principalmente nella prima metà degli anni 90. Tuttavia, vi è una crescente evidenza che l efficacia di questi schemi di trattamento sia in progressiva diminuzione. Infatti, in un ampia meta-analisi che ha incluso pazienti, è stato calcolato che la percentuale di eradicazione batterica con le triplici terapie standard è pari al 79% 13. In Helicobacter pylori è l infezione batterica cronica più diffusa al mondo ed è caratterizzata da una significativa morbilità e mortalità e da un notevole costo economico. Un corretto trattamento di questa infezione risulta, quindi, di grande importanza. Poiché curare l infezione nei pazienti che hanno fallito un tentativo terapeutico risulta progressivamente più difficile, è fondamentale utilizzare nella pratica clinica solo gli schemi che consentono di curare l infezione nel maggior numero di pazienti al primo tentativo, in modo tale da contrastare il più possibile l insorgenza della resistenza batterica e contenere i costi. studi più recenti, è stata osservata una probabilità di successo terapeutico notevolmente più bassa, con percentuali di eradicazione che, in molte casistiche, non hanno raggiunto il 70% e con valori talvolta addirittura inferiori al 45% in altri paesi 14. L efficacia della triplice terapia è risultata altrettanto deludente quando è stata utilizzata al di fuori di studi controllati. Infatti, in due interessanti osservazioni italiane è emerso che la percentuale di eradicazione batterica raggiunta dalle triplici terapie standard nella pratica clinica è solo del 61-76% 15,16. La riduzione dell efficacia di queste terapie è dovuta in gran parte dallo sviluppo di resistenza batterica agli antibiotici che è in aumento, soprattutto nei confronti della claritromicina e del metronidazolo in diversi paesi europei 17. Infatti, è stato osservato che la presenza di resistenza primaria alla claritromicina diminuisce notevolmemente la probabilità di successo della triplice terapia standard, con percentuali di eradicazione che non superano il 18-44% 18. In diverse indagini epidemiologiche recentemente condotte in Italia, risulta che la percentuale di resistenza primaria alla claritromicina è aumentata fino a superare il 20%, mentre quella al metronidazolo ha raggiunto un valore pari al 29,4% Nelle nuove Linee Guida europee, recentemente pubblicate, viene consigliato di scegliere la terapia di prima linea in base alla prevalenza della resistenza primaria alla claritromicina ed al metronidazolo 23. In pratica, nelle aree in cui la resistenza primaria alla claritromicina è <15-20%, il trattamento di prima linea rimane una triplice terapia di 7 giorni a base di claritromicina associata al metronidazolo se la resistenza primaria agli imidazolici è <40% o alla amoxicillina se quest ultima è superiore. Nelle aree in cui la resistenza primaria alla claritromicina supera il 15-20% vengono consigliate le stesse triplici terapie, ma somministrate per 14 giorni oppure una quadruplice terapia (inibitore della pompa protonica, sali di bismuto, tetraciclina, metronidazolo) di 7 giorni 23. Quindi, in base alle percentuali di resistenza primaria alla claritromicina (20%) ed al metronidazolo (30%) osservate in Italia, nella nostra pratica clinica dovremmo utilizzare solo una triplice terapia composta da un IPP, la claritromicina ed il metronidazolo per due settimane, considerato che la quadruplice terapia non è praticabile nel nostro paese in quanto i sali di bismuto non sono disponibili. Ma quali risultati si possono ottenere con la triplice terapia di 14 giorni? Diversi studi randomizzati hanno confrontato l efficacia dello schema di 7 giorni con quella di 14 giorni, ma i risultati non sembrano essere promettenti.

3 576 Recenti Progressi in Medicina, 98, 11, 2007 Infatti, in una meta-analisi è stato calcolato che lo schema di 2 settimane consente di aumentare solo del 5-9% il successo terapeutico rispetto alla triplice terapia per 7 giorni 24. Inoltre, i dati di due ampi trial clinici italiani recentemente pubblicati sembrano indicare risultati addirittura peggiori. Infatti, in uno studio che ha coinvolto 906 pazienti con ulcera duodenale, non è stata osservata alcuna differenza di efficacia tra la triplice terapia di 7 e quella di 14 giorni (79,7% e 81,7%) 25. Nell altro studio, che ha coinvolto 486 pazienti, il trattamento di 7 giorni è risultato efficace solo nel 52-57% dei pazienti e il prolungamento della terapia a 14 giorni ha ottenuto una percentuale di eradicazione pari al 56-70% 26. Se alla scarsa efficacia della triplice terapia di 2 settimane si aggiunge la considerazione che il suo costo è, ovviamente, duplicato rispetto alla terapia di 7 giorni, si può concludere che il rapporto costo-efficacia non sembra giustificare l utilizzo del trattamento prolungato nella pratica clinica. Tutte queste osservazioni dimostrano quanto sia oggi necessario poter disporre di nuovi farmaci più efficaci e di nuovi schemi di trattamento in grado di raggiungere un elevata percentuale di eradicazione, possibilmente anche nei ceppi resistenti agli antibiotici. La terapia sequenziale La scarsa efficacia della triplice terapia standard e la ancora limitata disponibilità di molecole attive in vivo contro l infezione da H. pylori hanno posto le condizioni per un diverso utilizzo degli antibiotici attualmente disponibili. Negli ultimi anni abbiamo proposto una nuova terapia sequenziale di 10 giorni, composta da duplice terapia (IPP e l amossicillina 1 g b.i.d) per i primi 5 giorni seguita da una triplice terapia (IPP, claritromicina 500 mg e tinidazolo 500 mg ) nei successivi 5 giorni 27. Ma come è stato concepito questo nuovo approccio terapeutico? Le basi razionali della terapia sequenziale consistono essenzialmente nell ottimizzare l impiego dei pochi antibiotici attivi contro questa infezione tuttora disponibili, partendo da alcune importanti osservazioni. In una precedente ricerca, noi avevamo osservato che quando veniva somministrata una duplice per 14 giorni e una triplice terapia di 7 giorni in caso di fallimento, si otteneva un risultato chiaramente superiore a quello ottenuto quando i pazienti erano trattati con le stesse terapie, ma con ordine invertito. In pratica, avevamo osservato che la sequenza duplice più triplice era efficace, ma non lo era quella inversa (97,3% vs 81,6%; p = 0,004) 28. Quindi, contrariamente alla nostra ipotesi di base, nel trattamento dell infezione da H. pylori invertendo l ordine degli addendi il risultato cambia significativamente. Dai dati della letteratura era noto che una duplice terapia con durata inferiore ai 7 giorni fosse in grado di eradicare l infezione fino al 50% dei casi e di ridurre, comunque, la carica batterica nei restanti pazienti trattati, senza indurre resistenza batterica 29. Altre ricerche avevano inoltre dimostrato che l efficacia della triplice terapia è tanto più elevata quanto inferiore è la carica batterica nello stomaco 30,31. Infine, dati più recenti hanno evidenziato anche che il pre-trattamento con amossicillina sembra in grado di ridurre la successiva insorgenza di resistenza alla claritromicina, il più potente antibiotico finora disponibile contro H. pylori 32. Molto probabilmente questo fenomeno è legato al danneggiamento della membrana batterica sulla quale si trovano le pompe di efflusso che rappresentano uno dei meccanismi di resistenza ai macrolidi, insieme alle mutazioni geniche ribosomiali 33. La terapia sequenziale, quindi, sfrutta il vantaggio di utilizzare l amossicillina per eradicare l infezione in alcuni pazienti (probabilmente quelli con una bassa carica batterica iniziale) senza indurre resistenza batterica, e di facilitare, mediante la riduzione della carica microbica, l azione degli altri due antibiotici somministrati immediatamente dopo. Tale schema di trattamento è risultato molto efficace nei primi due studi pilota, con percentuali di eradicazione superiori al 95% 27,34. Più recentemente, tale terapia sequenziale cinque più cinque è stata testata in un ampio studio multicentrico, prospettico, randomizzato e controllato che ha coinvolto complessivamente 1049 pazienti arruolati in 8 differenti Centri italiani, distribuiti su tutto il territorio nazionale 35. Lo studio ha confermato che la terapia sequenziale è in grado di raggiungere una percentuale di eradicazione significativamente superiore rispetto a quella ottenuta con la triplice terapia standard di 7 giorni (92% vs 74 %). Degno di nota è che la compliance al trattamento è stata simile tra la terapia sequenziale e la triplice standard (90% vs 93%), così come l insorgenza degli effetti collaterali è risultata essere accettabilmente bassa per entrambi (7% vs 9%). È interessante notare che questo schema di trattamento è molto efficace e ben tollerato nei pazienti anziani, anche in terapia con altri farmaci per altre patologie, e persino in quelli pediatrici. Infatti, in un trial multicentrico e randomizzato che ha coinvolto 179 pazienti anziani (età: anni) con ulcera peptica, la terapia sequenziale è in stato grado di curare l infezione nel 94% dei pazienti: risultato significativamente più efficace della triplice terapia standard (80%) 36. Per quanto concerne i pazienti pediatrici (età: 3,3-18 anni), sono stati recentemente pubblicati due studi che hanno arruolato complessivamente 78 pazienti che hanno ricevuto la terapia sequenziale 37,38. L infezione è stata curata complessivamente nell 88,5% dei casi mentre solo il 75,7% di quelli trattati con la triplice terapia standard ha ottenuto l eradicazione batterica.

4 D. Vaira et al.: Terapia dell infezione da Helicobacter pylori. Attuali criteri 577 Numerosi studi successivi hanno dimostrato che l efficacia di questo schema sequenziale non sembra dipendere da altri fattori che invece riducono significativamente il successo della triplice terapia. All analisi multivariata è stato osservato, infatti, che la terapia sequenziale è similmente efficace in caso di infezione con ceppi CagA positivi o CagA negativi (97% vs 100%), in caso di elevata o bassa carica batterica nello stomaco (96% vs 100%), in pazienti con ulcera peptica o dispepsia non ulcerosa (100% vs 97%) così come nei fumatori e nei non fumatori (93% vs 100%) 39. Ma il dato sicuramente più rilevante, emerso nel corso di diversi ricerche basate sulla determinazione della resistenza batterica, è che la terapia sequenziale è in grado di curare l infezione in un maggior numero di pazienti affetti da ceppi resistenti alla claritromicina rispetto alla terapia tradizionale. Infatti, sebbene la resistenza primaria alla claritromicina riduca la probabilità di successo anche della terapia sequenziale, la percentuale di eradicazione rimane comunque significativamente più elevata. Con la terapia sequenziale l eradicazione batterica è stata raggiunta nel 78% dei pazienti che presentavano una resistenza primaria alla claritromicina, mentre la triplice terapia è stata efficace solo nel 17% di questi pazienti 35. Tale risultato è stato sostanzialmente confermato in un altro studio retrospettivo nel quale l infezione è stata curata con la terapia sequenziale nell 82% dei 22 pazienti con ceppi resistenti alla claritromicina contro solo il 44% dei 16 pazienti trattati con la triplice terapia standard di 7 giorni 40. Infine, la superiorità dello schema sequenziale anche nei ceppi resistenti è stata definitivamente suggellata dai risultati di un altro recente studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato, recentemente pubblicato 41. In questo trial, la terapia sequenziale è stata confrontata con la triplice terapia di 10 giorni, confermando il suo significativo vantaggio terapeutico sia complessivo che nei pazienti infettati da ceppi resistenti. Complessivamente, infatti, l infezione è stata eradicata nel 91% e nel 77,7% dei pazienti trattati con la terapia sequenziale o standard, rispettivamente. Inoltre, con la terapia sequenziale, l infezione da H. pylori è stata curata nell 89% dei pazienti, mentre la triplice è stata efficace solo nel 28% di casi con ceppi resistenti alla claritromicina. Ad oggi, lo schema di trattamento sequenziale è senza dubbio la terapia di eradicazione di Helicobacter pylori più sperimentata, dopo le triplici terapie, essendo stata somministrata in oltre pazienti arruolati in 9 differenti Centri italiani 42. Il dato complessivo dimostra una percentuale media di eradicazione pari al 94%, con valori costantemente superiori al 90%, come riportato nella tabella 1. Tabella 1. - Percentuali di eradicazione ottenute con la terapia sequenziale in Italia. Autore Pazienti Disegno dello studio Eradicazione (%) Zullo A et al. 52 Pilota 98 De Francesco V et al. 63 Pilota 94 Zullo A et al. 522 Multicentrico, randomizzato 92 De Francesco V et al. 45 Multicentrico, randomizzato 95 Scaccianoce G et al. 2 Multicentrico, randomizzato 94 Zullo A et al. 40 Monocentrico, randomizzato 95 De Francesco V et al. 116 Multicentrico, randomizzato 95 Hassan C et al. 152 Multicentrico, randomizzato 93 De Francesco V et al. 162 Monocentrico, randomizzato 94 Focareta R et al. 94 Monocentrico, randomizzato 96 Focareta R et al. 174 Monocentrico, randomizzato 95 Francavilla et al. 38 Monocentrico, randomizzato 95 Zullo et al. 89 Multicentrico, randomizzato 94 Vaira et al. 146 Multicentrico, randomizzato, a doppio cieco Totale È interessante notare che i dati preliminari di uno studio pilota tuttora in corso in Spagna sono in linea con gli altri dati già disponibili. In particolare, in questo studio multicentrico, la terapia sequenziale è stata prescritta nella pratica clinica come trattamento di prima linea ed è stata osservata una percentuale di successo pari al 90,7% su 129 pazienti che hanno sinora completato il trattamento 43. Tutti questi dati dimostrano un elevata efficacia e la buona tollerabilità che, congiuntamente al costo contenuto, fanno della terapia sequenziale una valida alternativa alla triplice standard come trattamento di prima linea nella nostra pratica clinica. Nella figura 1 (a pagina seguente) è riportato lo schema sequenziale attualmente in uso. La terapia di seconda linea Nelle linee guida europee recentemente pubblicate, la quadruplice terapia (inibitore della pompa protonica, sali di bismuto, tetraciclina, metronidazolo) viene ancora indicata come trattamento standard di seconda linea per l eradicazione di H. pylori

5 578 Recenti Progressi in Medicina, 98, 11, 2007 TERAPIA SEQUENZIALE 5+5 IPP Amossicillina 1g IPP Claritromicina 500mg Tinidazolo 500mg seguita da x 5 giorni x 5 giorni Figura 1. Schema attualmente in uso di terapia sequenziale dell Helicobacter pylori. Tuttavia, come si è detto, in Italia i sali di bismuto (così come la ranitidina bismutata) non sono disponibili, rendendo, di fatto, impossibile utilizzare questo approccio terapeutico. È indispensabile, quindi, trovare alternative alle quali ricorrere in caso di fallimento di un primo tentativo terapeutico. Negli ultimi 5 anni si è registrato, in letteratura, un interesse crescente nei confronti dei nuovi chinolonici nella terapia dell infezione da H. pylori. L attenzione verso questa classe di farmaci è nata dopo le prime osservazioni che la levofloxacina, differentemente dalla ciprofloxacina, norfloxacina e dalla pefloxacina, ha una attività battericida contro H. pylori sia in vitro che in vivo. In recenti studi italiani è stato osservato che combinando la levofloxacina con altri antibiotici è possibile ottenere un elevata percentuale di eradicazione 44,45. Tuttavia, la resistenza batterica primaria verso la levofloxacina è in crescente aumento, molto verosimilmente per il suo ampio utilizzo per le infezioni respiratorie ed urinarie. È stato osservato, infatti, che i ceppi di H. pylori isolati in diversi paesi mostrano un netto aumento della resistenza primaria alla levofloxacina, raggiungendo valori di 8,8% in Alaska, 14,3% in Giappone, 16,8% in Belgio, 17% in Brasile, 18% in Cina, 21,5% in Corea, 22,1% in Germania, fino al 32,3% recentemente osservato in Italia 22. Occorre, quindi, cercare di limitare ulteriormente l incremento di questa resistenza in quanto gli schemi di terapia contenenti la levofloxacina risultano particolarmente utili nel ritrattamento dell infezione da H. pylori dopo uno o più tentativi terapeutici 46,47. I dati di due importanti meta-analisi hanno inequivocabilmente evidenziato che la triplice terapia con levofloxacina è in grado di raggiungere percentuali di eradicazione addirittura superiori alla quadruplice terapia nel ri-trattamento dell infezione nei pazienti che hanno fallito la triplice terapia standard in prima battuta 48,49. In particolare, è stato osservato che la terapia con IPP, levofloxacina ed amossicillina per 10 giorni risulta più efficace rispetto a quella di 7 giorni, mentre non vi è una differenza significativa legata alla modalità di somministrazione della levofloxacina, in quanto la prescrizione di 500 mg u.d. risulta pari a quella 250 mg, anche se la sommistrazione 2 volte al giorno sembrerebbe essere meglio tollerata 49,50. Se ci limitiamo ad analizzare i dati di studi italiani, possiamo osservare che la combinazione di IPP (), levofloxacina (250 mg ) e amossicillina (1 g ) di 10 giorni è stata efficace nell 84,6% di 136 pazienti che avevano completato il trattamento nei quali era stato inefficace almeno un ciclo di terapia precedente, con una percentuale di eradicazione accettabilmente elevata (73,4%) anche nei casi infettati da ceppi resistenti alla claritromicina e/o al metronidazolo 46. In un altro nostro studio, utilizzando la stessa terapia, è stato possibile curare anche l 83,3% di 36 pazienti che avevano fallito addirittura 2 o più precedenti cicli di terapia 47. La buona efficacia di questo schema di terapia è stata evidenziata anche in altri due trial italiani randomizzati. Nel primo studio, la triplice terapia con levofloxacina ed amossicillina per 10 giorni è risultata significativamente più efficace della quadruplice terapia di 14 giorni (94% vs 68%) 50. Nell altro studio, in cui sono stati arruolati pazienti che avevano fallito uno o più cicli di trattamento e che presentavano una elevata prevalenza di resistenza batterica sia alla claritromicina (12%) che al metronidazolo (46%) o ad entrambi (10%), la triplice terapia con levofloxacina è risultata significativamente più efficace della quadruplice terapia di 7 giorni nei pazienti che hanno portato a termine il trattamento (76% vs 41%) 51. Infine, è stata valutata l efficacia della triplice terapia con levofloxacina anche nei pazienti che, in prima battuta, avevano fallito la terapia sequenziale. In uno studio pilota che ha coinvolto 35 pazienti, l infezione da H. pylori è stata curata nell 86% dei casi, indicando che questo schema risulta efficace anche come trattamento di recupero in caso di fallimento della terapia sequenziale 52. Tali osservazioni, congiuntamente alle considerazioni relative all elevato costo della levofloxacina in Italia, suggeriscono ragionevolmente l impiego della triplice terapia con levofloxacina limitatamente agli schemi di ritrattamento di seconda o terza linea, anziché come terapia di prima battuta. I farmaci del prossimo futuro I chinolonici rappresentano senza dubbio la famiglia dei farmaci che riscuote maggiore interesse nella ricerca scientifica mirata ad identificare nuovi farmaci attivi nei confronti di H. pylori. Diverse molecole sono state testate in vitro dimostrando una interessante attività battericida contro questo microrganismo. Tra queste, la sitafloxacina, la clinafloxacina e la trovafloxacina sono risultate essere tra le più efficaci.

6 D. Vaira et al.: Terapia dell infezione da Helicobacter pylori. Attuali criteri 579 La tusufloxacina e la sparfloxacina hanno, invece, dimostrato un attività battericida meno potente (tabella 2) 53. Dati interessanti sono stati recentemente ottenuti anche utilizzando una triplice terapia comprendente un nuovo fluorochinolonico, la gatifloxacina, non ancora disponibile in Italia. Infatti, la triplice terapia con rabeprazolo (20 mg b.i.d), amossicillina (1 g b.i.d) e gatifloxacina (400 mg ) per 7 giorni ha consentito di curare l infezione da H. pylori nel 92% di 52 pazienti trattati 54. È prevedibile, quindi, che nel prossimo futuro l armamentario terapeutico per curare questa infezione si arricchirà probabilmente di nuovi e più efficaci chinolonici. Negli ultimi anni sono stati registrati i brevetti di numerose molecole che, almeno in vitro, sono risultate particolarmente attive contro H. pylori Nella tabella 2 sono riportate le caratteristiche di alcune di queste molecole che hanno mostrato valori di MIC 90 molto bassi, risultando efficaci anche nei confronti di ceppi resistenti alla claritromicina ed al metronidazolo. Inoltre, alcune di esse sono caratterizzate da una maggiore stabilità in ambiente acido rispetto agli antibiotici sinora disponibili. L elevata attività battericida, l attività nei confronti di ceppi resistenti e la stabilità in ambiente acido sono caratteristiche essenziali che ogni nuova molecola dovrebbe possedere per poter vincere la sfida contro un microrganismo capace di indovarsi in un ambiente così acido che inattiva rapidamente gli antibiotici e, nel contempo, capace di sviluppare resistenza genetica verso i comuni antibiotici. Il comprensibile ottimismo nei confronti di queste nuove molecole, tuttavia, deve essere temperato da alcune note di cautela. Com è già stato osservato in passato, non tutti questi composti così attivi in vitro si riveleranno efficaci in vivo e, molto probabilmente, non tutte le molecole identificate supereranno il lungo percorso che fa di un composto di laboratorio un farmaco disponibile in farmacia. Conclusioni Tabella 2. - Nuove molecole con attività battericida in vitro contro H. pylori. Molecola MIC 90 (mg/l) Attività contro i ceppi resistenti alla claritromicina e metronidazolo La scoperta dell H. pylori ha cambiato radicalmente rivoluzionando numerosi concetti eziopatogenetici e terapeutici riguardanti la patologia gastroduodenale (e non solo) che fino a pochi anni fa sembravano inviolabili. Non a caso, infatti, nel 2005 due ricercatori australiani, il gastroenterologo Barry Marshall ed il patologo Robin Warren, hanno ricevuto il Premio Nobel per la Medicina per le loro ricerche sul ruolo dell infezione da H. pylori nella patologia umana, ricerche iniziate nel La triplici terapie standard utilizzate sinora nella pratica clinica in accordo con le Linee Guida europee sono diventate sempre meno efficaci e il prolungamento del trattamento a due settimane non sembra rappresentare una valida soluzione del problema terapeutico. La terapia sequenziale è senza dubbio lo schema di eradicazione per l infezione da H. pylori più sperimentato dopo le triplici terapie, essendo stato somministrato in oltre pazienti arruolati in 9 differenti centri italiani. Il dato complessivo dimostra una percentuale media di eradicazione superiore al 90%. Pertanto, l elevata efficacia, la buona tollerabilità ed il costo contenuto (inferiore a 100 euro per paziente) fanno della terapia sequenziale una valida alternativa alla triplice standard, come trattamento di prima linea nella pratica clinica.questa proposta è ulteriormente rafforzata dal fatto Stabilità a ph acido Sparfloxacina 12,5 SI NO Tusulfloxacina 12,5 SI NO Clinafloxacina 0,12 NO SI Trovafloxacina 0,13 NO NO Gemifloxacina 0,13 NO NO Sitafloxacina 0,008 NO SI Y-904 0,1 NO SI BAS 118 0,0013 SI NO Y-754 0,025 SI NO Tieniltiazolo 44 0,0065 SI NO Valnemulina 0,0125 NO NO Mupirocina 0,12 NO SI Pilorocidine 0,013 NO NO Sebbene oggi disponiamo di un immensa mole di informazioni circa l infezione da H. pylori, le peculiari caratteristiche batteriche e la particolare nicchia ecologica che occupa rendono questo batterio tuttora difficile sia per i microbiologi che per i terapeuti. che, in caso di fallimento della terapia sequenziale, l infezione può essere curata in un elevata percentuale di casi con una triplice terapia con levofloxacina ed amossicillina somministrata per 10 giorni. In pratica, lo schema sequenziale in prima battuta e la triplice terapia con levofloxacina/amossicillina nel ritrattamento costituiscono un efficace approccio terapeutico per il trattamento dell infezione da H. pylori. Questo pacchetto terapeutico è stato inserito nelle nuove Linee Guida italiane 58.

7 580 Recenti Progressi in Medicina, 98, 11, 2007 Punti chiave Negli ultimi anni si è assistito ad una diminuzione della percentuale di eradicazione che si ottiene con le triplici terapie standard di 7 giorni, molto probabilmente per un incremento della resistenza batterica agli antibiotici. Nelle nuove Linee Guida europee viene consigliato di continuare ad utilizzare una triplice di 7 giorni nelle aree in cui la resistenza primaria alla claritromicina è <15 20%, mentre è necessario aumentare la durata del trattamento a 14 giorni se la resistenza supera questi valori. In quest ultimo caso, viene consigliata anche una quadruplice terapia di 1 settimana come alternativa. La resistenza primaria alla claritromicina in Italia è in aumento, con valori >15 20%, secondo i risultati di studi recenti. Inoltre, non sono più disponibili i sali di bismuto, per cui non è possibile utilizzare una quadruplice terapia. Nelle nuove Linee Guida italiane, oltre alle triplici terapie, viene consigliato di usare una terapia sequenziale come trattamento di prima linea ed una terapia a base di levofloxacina di 10 giorni come ri-trattamento in caso di fallimento. La terapia sequenziale di 10 giorni è costituita da una duplice terapia (IPP ed amossicillina) per i primi 5 giorni seguita da una triplice terapia (IPP, claritromicina e tinidazolo) nei successivi 5 giorni. Dopo le triplici terapie, la terapia sequenziale è attualmente lo schema più sperimentato in letteratura essendo stato somministrato in oltre pazienti arruolati in 9 differenti Centri italiani. Il dato complessivo dimostra una percentuale media di eradicazione pari al 94%, con valori costantemente superiori al 90%. In numerosi studi italiani l efficacia della terapia sequenziale è stata confrontata con quella della triplice terapia, risultando costantemente superiore, anche nei pazienti infettati da ceppi batterici con resistenza primaria alla claritromicina. Bibliografia 1. Vaira D, Gatta L, Ricci C, D Anna L, Miglioli M. Helicobacter pylori: diseases, tests and treatment. Dig Liver Dis 2001; 33: Moayyedi P, Deeks J, Talley NJ, Delaney B, Forman D. An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer dyspepsia: resolving the discrepancy between systematic reviews. Am J Gastroenterol 2003; 98: Abraham NS, Moayyedi P, Daniels B, Veldhuyzen Van Zanten SJ. Systematic review: the methodological quality of trials affects estimates of treatment efficacy in functional (non-ulcer) dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: Lassen AT, Halas J, Schaffalitzky de Muckadell OB. 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