Sinergismo antibiotico ed Antimicrobial Stewardship: alla ricerca dell araba fenice?

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1 Sinergismo antibiotico ed Antimicrobial Stewardship: alla ricerca dell araba fenice? Dr Enrico Tagliaferri U.O.C. Malattie Infettive di Pisa

2 Associazioni antibiotiche ridondanti e generalmente non raccomandate Antianaerobi anti-mrsa doppio betalattamico anti-atipici metronidazolo+carbapenemico metronidazolo+piperacillina/tazobactam vancomicina+teicoplanina glicopeptide+daptomicina glicopeptide+linezolid linezolid+daptomicina cefalosporina+betalattamico/inibitore cefalosporina+carbapenemico carbapenemico+betalattamico/inibitore chinolone+macrolide chinolone+tetraciclina tetraciclina+macrolide Modificato da Schultz L et al. Infect Control Hosp Epidemiol Oct;35(10):

3 Esempi di associazioni di antibiotici associazione indicazione razionale Ceftriaxone + Terapia empirica della Aumento dello macrolide polmonite spettro di azione comunitaria Ampicillina + Endocardite da Aumento gentamicina Enterococco dell attività battericida Tigeciclina + Infezione da Klebsiella Possibile gentamicina pneumoniae produtrice di KPC sinergismo

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6 Ma anche: indifferenza, effetto additivo e antagonismo

7 CFU/ml Rifampin plus Colistin time-kill curve vs. MDR P. aeruginosa 1,E+12 1,E+09 1,E+06 1,E+03 1,E+00 T0 T 2 T 4 T 8 T 24 Time (hours) Positive control Rifampin Colistin Rifamipin + Colistin Tascini C. et al: Microbiological activity and clinical efficacy of a colistin and rifampin combination in multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections. J Chemother Jun;16(3):282-7.

8 BSI da KPC-Kp Sinergismo Rifampicina e Colistina COLI RIFA ,5

9 Piastra Sinergismi Settore 1 MIC singoli farmaci Settore 2 associazioni a due farmaci Settore 3 associazioni a tre farmaci

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12 Sinergismo ( FIC 0,5) di diverse combinazioni di antibiotici verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae KPC colistino-resistenti con checkerboard FIC 0,5 testati % 1. colistina + rifampicina % 2. meropenem + gentamicina % 3. colistina + gentamicina % 4. colistina + meropenem % 5. colistina + imipenem % 6. colistina + tigeciclina % 7. imipenem + gentamicina % 8. gentamicina + tigeciclina % 9. meropenem + tigeciclina % 10. imipenem + tigeciclina % Tascini C et al, AAC 2013

13 Sinergismo battericida ( FBC 0,5) di diverse combinazioni di antibiotici verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae KPC colistino-resistenti con checkerboard FBC 0,5 testati % colistina + rifampicina % meropenem + gentamicina % gentamicina + colistina % colistina + tigeciclina % colistina + imipenem % gentamicina + tigeciclina % imipenem + gentamicina % meropenem + tigeciclina % imipenem + tigeciclina % colistina + meropenem % Tascini C et al, AAC 2013

14 MIC di colistina da sola e in associazione a rifampicina su 10 ceppi di K. pneumoniae produttori di KPC e colistino-resistenti MIC (mg/l) colistina + rifampicina concentrazione rifampicina corrispondente (mg/l) breakpoint colistina (mg/l) ceppo N colistina 2018/ / / / / / / / / / Tascini C et al, AAC 2013

15 Effetto additivo di tigeciclina e rifampicina verso 10 ceppi di KPC-Kp con checkerboard N ceppo MIC TIG MIC TIG+RIF conc RIF MIC RIF MIC RIF+TIG conc TIG FIC TIG FIC RIF FIC TIG+RIF /10 1 0, ,5 0,50 0,125 0, /10 1 0, ,5 0,50 0,25 0, /10 1 0, ,5 0,50 0,125 0, /11 1 0, ,5 0,25 0,03 0, /10 1 0, ,5 0,50 0,25 0, /12 1 0, ,5 0,50 0,25 0, / ,50 0,125 0, /12 1 0, ,5 0,50 0,25 0, /12 2 0, ,5 0,25 0,50 0, /12 1 0, ,5 0,50 0,25 0,75

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19 MIC of colistin vs KPC-Kp with Etest on MHB agar alone (left) and supplemented with rifampin 32 mg/l (right) Colistin susceptibility breakpoint 2 mg/l Rifampin peak serum level 4-32 mg/l (600 mg po dose) Clin Microbiol Infect 2015; 21: e7 e8

20 MIC of colistin alone and in presence of rifampin 2, 4, 8, 16 and 32 mg/l against KPC producing K. pneumoniae with Etest N strain alone colistin MIC (mg/l) +RIF 2 mg/l +RIF 4 mg/l +RIF 8 mg/l +RIF 16 mg/l +RIF 32 mg/l / ,5 0, / ,75 0,75 0, / ,5 1,5 0,75 0,75 0, /11 6 1,5 1,5 0,75 0,5 0, /10 4 1,5 1 0,75 0,5 0, /12 6 1,5 1,5 0,75 0,75 0, / ,75 0,75 0, / ,75 0, /12 4 1,5 1,5 1 0,75 0, / ,5

21 mg/l 9 8 MIC90 of colistin alone and in presence of rifampin 2, 4, 8, 16 and 32 mg/l against 10 KPC-Kp strains ,5 1,5 susceptibility breakpoint 2 mg/l 1 0,75 0,5 0 alone +RIF 2 mg/l +RIF 4 mg/l +RIF 8 mg/l +RIF 16 mg/l +RIF 32 mg/l

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24 MIC of tigecycline alone and in presence of rifampin 2, 4, 8, 16 and 32 mg/l against KPC producing K. pneumoniae with Etest tigecycline MIC (mg/l) N strain alone +RIF 2 mg/l +RIF 4 mg/l +RIF 8 mg/l +RIF 16 mg/l +RIF 32 mg/l /10 2 1,5 1,5 1,5 1 0, / , /10 2 1,5 1,5 1,5 1 0, /11 2 1,5 1,5 1,5 1,5 0, / , /12 2 1,5 1,5 1,5 1 0, / ,5 0, /12 2 1,5 1,5 1,5 1 0, / , /12 2 1,5 1,5 2 1,5 0,5

25 mg/l 3,5 MIC90 of tigecycline alone and in presence of rifampin 2, 4, 8, 16 and 32 mg/l against 10 KPC producing Klebsiella pneumoniae strains 3 2, susceptibility breakpoint 2 mg/l 1, , alone +RIF 2 mg/l +RIF 4 mg/l +RIF 8 mg/l +RIF 16 mg/l +RIF 32 mg/l

26 MIC of carbapenems vs KPC-Kp with Etest on MHB agar alone (left) and with ertapenem 75 mg/l (right) Imipenem S 2 mg/l,r > 8 mg/l Meropenem S 2 mg/l,r > 8 mg/l Doripenem S 1 mg/l,r > 4 mg/l Ertapenem peak serum level 154 mg/l (1g IV dose) Tagliaferri E. et al.

27 MIC of imipenem vs KPC-Kp with Etest on MHB agar alone (left) and supplemented with ertapenem 75 mg/l (right) vs KPC-Kp N strain IPM IPM+ETP MIC S/R MIC S/R R 16 R >32 R >32 R >32 R 12 R >32 R 16 R >32 R 16 R R 12 R >32 R 6 I R 6 I >32 R 4 I >32 R 4 I >32 R 8 I R 6 I R 8 I R 3 I R 3 I >32 R 8 I R 6 I R 3 I R 1 S R 2 S R 2 S /1 6 I 2 S Imipenem S 2 mg/l,r > 8 mg/l Ertapenem peak serum level 154 mg/l (1g IV dose)

28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy p June 2013 Volume 57 Number 6

29 BSI da KPC-Kp Doppio Sinergismo Colistina con Tige/Rifa 1,5 0,75 0,38 MHB agar MHB agar con 32 mg/l di rifampicina MHB agar con 32 mg/l di rifampicina + 1,5 mg/l di tigeciclina

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32 Sinergysm of fosfomycin and azitromycin vs P. aeruginosa on MH agar

33 CAZ/AVI ed ertapenem Cortesia D.ssa Simona Fortunato

34 Sinergismo CAZ/AVI + carbapenemici nessun sinergismo con colistina Cortesia D.ssa Simona Fortunato

35 Cortesia D.ssa Simona Fortunato

36 CAZAVI/Ertapenem KPC ciai TITOLO BATTERIOSTATICO DEL SIERO inoculum 2x10 4 real NEG 1 CFU for us NEG 10 CFU Line A, 25/2 standard therapy Meropenem A 1 1:2 2 1:4 3 1:8 4 1:16 5 1:32 6 1:64 7 1: : : : : :4096 Line B, 29/2 standard therapy Colistina, tigeciclina meropenem B Line C, 2/3 standard therapy Colistina meropenem gentamicina C Line D, 6/3 standard therapy Before CAZAVI/Ertapenem Line E, 6/3 30 minutes after CAZAVI/Ertapenem (picco) D E

37 .. CAZAVI/Ertapenem KPC Ciai TITOLO BATTERICIDA DEL SIERO inoculum 2x10 4 real NEG 1 CFU for us NEG 10 CFU Line A, 25/2 standard therapy Meropenem A 1 1:2 2 1:4 3 1:8 4 1:16 5 1:32 6 1:64 7 1: : : : : :4096 Line B, 29/2 standard therapy Colistina, tigeciclina meropenem B Line C, 2/3 standard therapy Colistina meropenem gentamicina Line D, 6/3 standard therapy Before CAZAVI/Ertapenem C D Line E, 6/3 30 minutes after CAZAVI/Ertapenem (picco) E

38 Cortesia D.ssa Simona Fortunato

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40 Of the 81 physicians surveyed from unique CF centres in the USA 96% indicated that the synergy studies were helpful, 89% used the results to treat their patient, 84% indicated that the patient improved using the regimens suggested by the synergy studies

41 Conclusioni Nell era delle multiresistenze, i test di sensibilità tradizionali non sempre forniscono al clinico informazioni utili per scegliere una terapia (R, R, R, R, R) In caso di infezioni gravi e da germi multiresistenti si ricorre spesso a regimi di combinazione I test di sinergismo possono dare informazioni spendibili in termini clinici e medico legali Sono necessari strumenti per rendere le metodiche più semplici, rapide e standardizzate