WORSHOP ANNUALE LABORATORI DELLA RETE ENTERNET: FOCUS SULL ANTIBIOTICORESISTENZA

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1 WORSHOP ANNUALE LABORATORI DELLA RETE ENTERNET: FOCUS SULL ANTIBIOTICORESISTENZA Le resistenza batterica agli antibiotici in ambito nosocomiale Anna Barbui, Lucina Fossati SC Microbiologia e virologia U - AOU Città della Salute e della Scienza - Torino TORINO, 8 ottobre 2015

2 LA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI I progenitori della maggior parte dei geni di antibiotico-resistenza derivano da microrganismi che naturalmente sintetizzavano queste molecole. Molecole per l eliminazione dei competitori Meccanismi di regolazione del proprio metabolismo Enzimi biodegradativi (ATB come nutrienti) Molecole di segnale intracellulare o extracellulare (signal traficking) Effetto collaterale di molecole con altra funzione Diffusione dei geni di resistenza Compatibilità con genoma di batteri patogeni Reclutamento negli elementi mobili Fitness positivo

3 I meccanismi di trasferimento genico orizzontale hanno permesso il passaggio ai microrganismi patogeni agricoltura ospedale RSA ambiente ICU comunità La pressione selettiva gioca un ruolo di primo piano nell aumento della prevalenza nella popolazione microbica dei ceppi MDR

4 INFEZIONI NOSOCOMIALI Impatto socio economico Prolungano la degenza Creano disabilità Aumentano le resistenze agli antibiotici Hanno un massivo impatto economico Generano costi elevati per pazienti e famigliari Causano mortalità evitabile In Europa (WHO 2011) Si stimano morti attribuibili/anno 7 miliardi di Euro (solo costi diretti) 16 milioni extragiornate di ospedalizzazione

5 SELEZIONE DI CEPPI ANTIBIOTICORESISTENTI IN OSPEDALE Infezioni MRD (multi-antibiotico-resistenti Infezioni PRD (pan-antibiotico-resistenti) Opzioni terapeutiche estremamente limitate Ricorso all uso di farmaci vecchi (es. colistina) Associati a tossicità significativa Mancanza di dati per dosaggio e durata della terapia ANTIBIOTICO RESISTENZA ED USO DEGLI ANTIBIOTICI Più frequente terapia antibiotica iniziale inappropriata Aumento della complessità della terapia antibiotica empirica Aumento dell uso degli antibiotici a largo spettro Perpetuazione del ciclo delle resistenza

6 Cause di selezione di ceppi antibioticoresistenti in ospedale Fattori di rischio (WHO) Uso non corretto degli antibiotici Uso prolungato di dispositivi invasivi Procedure diagnostiche invasive Immunosoppressione e patologie concomitanti gravi Applicazione insufficiente di precauzioni standard e di contatto

7 Cause di selezione di ceppi antibioticoresistenti in ospedale Uso non corretto degli antibiotici Durata: eccessiva o insufficiente Posologia: sottodosaggio, farmacodinamica Indicazione: colonizzazione, inf. non batteriche o autolimitanti Scelta della molecola: spettro d azione, biodisponibilità, antagonismo delle associazioni

8 Cause di selezione di ceppi antibioticoresistenti in ospedale Fattori di rischio del paziente e dell assistenza Fattori dell ospite (intrinseci) età stato immunitario patologia di base... Fattori assistenziali (estrinseci) procedure invasive diagnostico terapeutiche durata della degenza terapia immunosoppressiva

9 Prevenzione delle infezioni: Controllo delle procedure invasive MANOVRE INVASIVE (cateteri, devices..) Alterazione meccanismi di difesa locali Alterazione flora microbica residente Colonizzazione da patogeni opportunisti(mdr) INFEZIONE ANTIBIOTICI Selezione di ceppi MDR

10 Modalità di trasmissione delle resistenze in ospedale La resistenza si trasferisce da un ceppo batterico a un altro per passare poi da un paziente a un altro contatto diretto o indiretto, prevalentemente attraverso le mani del personale

11 I ceppi multiresistenti (ALERT organism) MRSA ESBL VRE KPC PRP MBL VISA VRSA penicilline vancomicina vancomicina teicoplanina carbapenemi b-lattamici 3 gen cefalosporine carbapenemi

12 COLONIZZAZIONE ED INFEZIONE CAMPIONI BIOLOGICI Tampone nasale Tampone faringeo Aspirato tracheale Tampone rettale MRSA VRE KPC ACB-MDR Sangue Essudati, pus, broncoaspirati, Urine e altro.

13 AOU CDSS Presidio Molinette Posti letto (RO/UTI) 1063/46 Ricoveri/anno Giornate di degenza/anno Medicine generali 6 Chirurgie generali 6 Medicine specialistiche 18 Chirurgie specialistiche 10 Unità di rianimazione 5 Unità trapianto midollo osseo Unità trapianto organi 5 2

14 AOU CDSS Presidio Molinette I pazienti assistiti Pazienti immunocompromessi Trapianto d organo Trapianto midollo Patologie ematologiche Patologie autoimmunitarie Ecc. Patologie croniche infettive o con complicanze infettive Pazienti oncologici (chirurgia e chemioterapia) Pazienti con età avanzata Pazienti in rianimazione Ecc.

15 CEPPI ISOLATI DA CAMPIONI RAPPRESENTATIVI pz ricoverati Ospedale Molinette - anno 2014 Totale isolati

16 RESISTENZA di S. aureus MRSA Modificazione del target dell antibiotico PBP2 PBP3 PBP1 PBP4 PBPs naturali (inibite dai beta-lattamici) PBP2a (non inibita dai beta-lattamici)

17 EARSS : % di ceppi di S.aureus resistenti alla oxacillina (MRSA) isolati in Europa nel 2013 ITALIA: 35.8%

18 Frequenza relativa (%) di ceppi MRSA isolati da emocolture CDSS Ospedale Molinette/EARSS

19 Frequenza relativa (%) di ceppi MRSA CDSS Ospedale Molinette (64/434) (85/444) (110/446)

20 Frequenza relativa di ceppi E.faecium resistenti alla vancomicina (VRE) CDSS Ospedale Molinette ITALIA: 4.4% N. ceppi MRSA e VRE tutte le sedi e da sangue

21 Resistenza ai β-lattamici in Batteri Gram Negativi Resistenza ad Ampicillina in Enterobatteriacee TEM-1 β-lattamasi in E. coli, SHV-1 in K. pneumoniae Resistenza a Cefalosporine per mutazione di TEM e SHV Extended spectrum β-lactamases Varianti TEM e SHV ed emergenza di CTX-M, VEB, PER: resistenza a cefalosporine di 3 rd e 4 th generazione (ceftazidime, cefotaxime) AmpC β-lattamasi β-lattamasi in grado di idrolizzare cefalosporine a basso livello Mutazioni dei geni regolatori inducono a derepressione e overespressione in Enterobacter, Serratia, Morganella spp Carbapenemasi: resistenza a cefalosporine e carbapenemi KPC in K. pneumoniae, Enterobacter, E.coli Zn metallo-enzimi (IMP, VIM) in P. aeruginosa, A. baumannii

22 Antibiogramma tipo di E.coli o K. pneumoniae ESBL+ ATB MIC (ug/ml) S/R NOTE Amikacina V V Gentamicina V V Tobramicina V V Fluorochinoloni >32 R Generalmente R associata Ceftazidime >4 I/R Se I efficaci? Cefotaxime >4 I/R Se I efficaci? Cefepime <2 S R se AmpC Piper-taxobact. <2 S Efficace? Trimeth/sulfam. V V Tigeciclina <1 S Colistina 2 S Imipenem <0.5 S BP <2 Meropenem <0.5 S BP<2 Ertapenem <0.5 S BP<1

23 ITALIA: 26.2 % di ceppi di E.coli produttori di ESBL isolati da emocolture CDSS Ospedale Molinette

24 CARBAPENEMASI β-lattamasi a spettro esteso attive anche sui carbapenemi Derivate da geni cromosomici e plasmidici riscontrati in batteri non patogeni del suolo e dell acqua In passato limitate a Pseudomonas, Acinetobacter Isolamento di ceppi di E. coli e Klebsiella resistenti ai carbapenemi nel 2000 (USA, Israele, Grecia e Turchia) Due classi principali: Metallo-carbapenemasi (p.es. VIM e IMI) Contengono un atomo di Zinco, rimuovibile da EDTA Nei Gram-positivi, Pseudomonas e Acinetobacter Restano Sensibili ad Aztreonam Carbapenemasi a Serina, di Classe A, tra cui le KPC Contengono una serina nel sito attivo In Enterobacter, Serratia e Klebsiella Le KPC inattivano tutti i beta-lattamici conosciuti L attività è: Ertapenem < Meropenem < Imipenem < Doripenem

25 Antibiogramma tipo di K. pneumoniae KPC+ ATB MIC (ug/ml) S/R NOTE Amikacina V V Spesso R Gentamicina V V Spesso S Tobramicina V V Spesso R Fluorochinoloni >32 R R associata Ceftazidime >32 R Cefotaxime >32 R Cefepime >32 R Piper-taxobact. >32 R Trimeth/sulfam. V V Spesso R Tigeciclina <1 S Emergenza ceppi R Colistina 2 S Emergenza ceppi R Imipenem >32 R Meropenem >0.5 R Ertapenem >32 R

26 EARSS : % di ceppi di K.pneumoniae resistente ai carbapenemi in Europa % CDSS-Molinette Ceppi di KPC isolati da sangue

27 CDSS - Molinette : Ceppi di Klebsiella pneumoniae isolati da sangue Numero totale di ceppi di Klebsiella % di ceppi di KPC

28 Azioni per il controllo delle infezioni da ceppi produttori di carbapenemasi 1. Sensibilizzazione dei vertici (aziendali/regionali/nazionali) 2. Corretta identificazione dei fenotipi di resistenza 3. Screening contatti/ammissione pazienti a rischio 4. Isolamento da contatto di pazienti infetti/colonizzati 5. Politica degli antibiotici 6. Formazione/sensibilizzazione del personale 7. Lavaggio delle mani e igiene ambientale 8. Revisione e verifica procedure Audit in reparto 9. Terapia delle infezioni, non delle colonizzazioni! Colistina, Tigeciclina, Meropenem alte dosi, Fosfomicina (?), associazioni di antibiotici con effetto sinergico

29 Provvedimenti della Regione Piemonte per la sorveglianza dell antibioticoresistenza e dei ceppi MDR ANNO Dal 2008 Dal 2010 INDICATORE N 11 Sorveglianza ceppi MRSA invasivi N 07 Sorveglianza C.difficile Dal 2011 Circolare regionale 28/11/2011 Dal 2012 N 12 Report semestrale di prevalenza enterobatteri resistenti ai carbapenemi N 13 Report annuale cumulativo antibiotico resistenza N 14 Antimicrobial stewardship N 19 Verifica (check list) adesione protocolli isolamento da contatto MDR N 21 Offerta formativa in tema di MDR

30 CDSS-Molinette: % CEPPI MDR isolati da sangue nel 2014

31 CDSS- Molinette 2014: numero di CEPPI MDR isolati da sangue CDSS- Molinette 2014: numero di CEPPI isolati da sangue

32 CDSS- Molinette Disposizioni aggiuntive per lo screening dei pazienti U. TERAPIA INTENSIVA ALTRI REPARTI Ricerca di K.pneumoniae ceppi carbapenemasi produttori nel tampone rettale nei seguenti casi: Tutti i pazienti al ricovero Nei pazienti negativi all ingresso, ogni 7 gg Tutti i pazienti alla dimissione Contatti di caso indice Tutti i pazienti a rischio (provenienti da UTI, aree endemo-epidemiche, ricoverati in strutture per lungo degenti) Contatti di caso indice Isolamento da contatto in contumacia in attesa dei risultati dello screening Compilazione chek list di applicazione delle procedure di isolamento da contatto da trasmettere al personale di controllo ICA Registrazione in cartella e segnalazione telefonica o nella lettera di dimissioni di stato di colonizzazione/infezione del paziente all atto della dimissione/trasferimento

33 Batteri ambientali Xantomonas,Shewanella, Acinetobacter, Kluyvera, ecc CONCLUSIONI Trasferimento di materiale genetico e di geni di resistenza Limitare l uso improprio degli ATB Controllo delle infezioni nosocomiali Batteri clinicamente importanti E. coli, A. baumanii, P. aeruginosa, ecc. Fattori ignoti facilitanti? Aumento del pool dei geni di resistenza per attività umane/veterinarie Aumento della popolazione resistente per utilizzo di antibiotici Resistenza antibiotica Controllo dell uso di ATB in veterinaria T. Walsh, Curr. Op. infec. Dis :

34 Grazie per l attenzione