Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi: un problema emergente di Sanità Pubblica CLINICA & TERAPIA

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1 Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi: un problema emergente di Sanità Pubblica CLINICA & TERAPIA Istituto Superiore di Sanità Roma 5 Giugno 2012 Mario Venditti Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive Università Sapienza Roma

2 Produzione di ESBL (CTX-M-15) + OMP K : Klebsiella pneumoniae da vari ospedali Ampicillina > 16 ERT Amoxi/clav > 16 Pipera/tazo > 64 Cefotaxime > 16 MEM IMI Diffusione clonale Ceftazidime > 32 Cefepime > 16 Aztreonam > 16 Imipenem 1 2 Meropenem 2 8 Amikacina > 32 Ertapenem > 8 Gentamicina > 8 Tigeciclina 1 2 Tobramicina > 8 Colistina < 1 Ciprofloxacina > 32 TMP/SXT > 2 Levofloxacina > 32 D Andrea et al., 19th ECCMID

3 Clone ST 37 di Klebsiella pneumoniae Caso clinico 5 Maschio 73 aa, operato in urgenza di sostituzione della valvola aortica e dell arco aortico con tubo valvolato per dissezione acuta. Giorno 6 post-intervento: sospetta VAP (CPIS:6) ed inizia meropenem+linezolid Giorno 8: isolamento dal BAL di P aeruguinosa. Sospende linezolid. Sfebbra in 72 ore e conclude 14 giorni di trattamento con meropenem. Giorno 26: il paziente ancora intubato, decorso complicato da un arresto cardiaco, CVVH sviluppa febbre, leucocitosi (fino a GB/uL), CPIS <6. Inizia meropenem 1 gr ogni 12 ore e daptomicina 6 mg/kg a gg alternui. Giorno 27: 2 emocolture su 3 positive per BGN: sospende daptomicina. Giorno 28:

4 Confronto di caratteristiche cliniche nei pazienti con infezione: Klebsiella pneumoniae ertapenem resistente vs Klebsiella pneumoniae ertapenem sensibile Analisi multivariata variabili OR IC 95% P vari antibiotici <30 gg, varie comorbidità & chirugia, Carbapenem Cefalo II gen Cefalo III gen Endoscopia Ins. renale acuta Orsi GB & Venditti M J Hosp Infection 2011, in press.

5 Confronto di caratteristiche cliniche nei pazienti con infezione: Klebsiella pneumoniae ertapenem resistente vs Klebsiella pneumoniae ertapenem sensibile Orsi GB, Falcone M & Venditti M. J Hosp Infection, May issue Infezione erta-r Erta-s totale Batteriemia 9, 32% 16, 37% 25 Tratto urinario 7, 25% 14, 35% 21 Polmoniti 2, 7% 11, 26% 13 Ferita chirurgica 10, 36% 2, 5% 12 Totale 28, 100% 43, 100% 71

6 Caratteristiche dei con batteriemia breaktrough K. pneumoniae ertapenem resistente Età, sesso infezione iniziale terapia iniziale. batteriemia breakthrough. fonte sensi vs carba terapia esito 64,M ferita chirugica mero+vanco CVC Erta-R, Imi-S, colistina+tige morte Mero-S (cvc rimosso) 55,M peritonite imi+teico+amika CVC Erta-R, Imi-S, imi+teico guarito post-chirurgia Mero-S (CVC rimosso) 64,F VAP da Gram-/F- mero+linezolid CVC Erta-R, Imi-S, colistina guarita sepsi da MRSA Mero-I (CVC rimosso) 47,M endocardite da mero+dapto polmone Erta-R, Imi-S, colistina+tige morte MSSA, Mero-S VAP da Erta-R k.pneumoniae Orsi GB, Falcone M & Venditti M. J Hosp Infection in press

7 Klebsiella KPC 3 + Ompk35/Ompk36v Polniclinico Umberto I (ST 258) Isolato giugno 2010 Pip/Tazo Antibiotic Cefotaxime Ceftazidime MIC mg/l(s/i/r) >128 R >128 R >128 R Complicated IAI after Sleeve gastrectomy Ertapenem >16 R Imipenem >16 Meropenem 4I Aztreonam >128 R Prolonged treatment with low dose imipenem Amikacin >16 Gentamicin Ciprofloxacin Levofloxacin Tigecycline Colistin 4 S >32 R >32 R 2 I 0.5 S Prolonged colistintigecycline treatment needed Carattoli, A, Venditti M & Mancini Antimicrob Agents Chemother 2012

8 Klebsiella KPC 3 Polniclinico Umberto I Isolato da ottobre ad oggi (ST 512) Antibiotic MIC mg/l(s/i/r) Pip/Tazo >128 R Cefotaxime >128 R Ceftazidime >128 R Ertapenem >16 R Imipenem >16R Meropenem >16 R4I Aztreonam >128 R Amikacin >16 Gentamicin 4 S Ciprofloxacin >32 R Levofloxacin >32 R Tigecycline 2 I Colistin 0.5 S With time, an increasing number of isolates developed colistin/tigecycline resistance, some out of these are susceptible to fosfomycin Carattoli, A, Venditti M & Mancini Antimicrob Agents Chemother 2012

9 50 45 Trend di isolamenti di K. pneumoniae carbapenem resistente in pazienti ricoverati al Policlinico Umberto I Orsi GB, Carattoli A, Mancini C, Falcone M & Venditti M unpublished data, Porin-ER KPC-ER July/Dec 2008 Jan/June 2009 July/Dec 2009 Jan/June 2010 July/Dec 2010 Jan/June Porin ER ST 37 clone; 1 KPC 528 clone; 43 KPC 512 clone

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11 Some clinical details on CR K pneumoniae in hospitalized patients at Policlinico Umberto I Orsi GB, Ccarattoli A, Mancini C, Falcone M & Venditti M unpublished data 26 (54.2%) KPC-CR-Kp isolates and 13 (40.6%) Porin-ER-Kp isolates were obtained from blood cultures. 21 (80.8%) of 26 KPC-CR-Kp BSIs and 8 (61.5%) of the 13 Porin-ER-Kp BSIs, were break-through bacteraemias (BB). 9 (42%) and 4(50%) respectively occurred during carbapenem therapy only in the KPC-CR-Kp group 7(33%) BB episodes developed during therapy with colistin and/or tigecycline. All together BBs occurring during treatment with carbapenem +/- colistin +/- tigecycline were associated in univariate analysis with preceding use of carbapenems (OR 8.17; 95%CI ; p=0.0026) and oxazolidones (OR 14.6; 95%CI ; p=0.0002). BBs were associated with a higher mortality rate (RR 4.82; 95%CI ; p=0.019) compared with non BB episodes.

12 Significato clinico di VIM1+ & resistenza ai carbapenem nella sepsi da Klebsiella pneumoniae BSI da ceppi N morti VIM1+ - Carba-S 53 10(19%) - Carba-R 14 6(42%) p=0.044 VIM1- - Carba-S 95 15(16%) Daikos GL et al Antimicrob Agents Chemother 53: 1868, 2009

13 Attributable mortality rate for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (KPC+) bacteremia Borer A Infect Control Hosp epidemiol 30: 972, october casi vs 32 controlli (Età, sesso, malattia di base, LOS, Charlson score, Mc Cabe score: simili o uguali. Infezione non batteriemica ) Confusione mentale (p=.011), ipotensione refrattaria a terapia (p=.033), MOF (p=.002), sepsi grave (p=.051) più frequenti per i casi di batteriemia da K. pneumoniae KPC+. Mortalità cruda: 72% per i casi di batteriemia da K. pneumoniae KPC+ vs 22% nei controlli Mortalità attribuibile per i casi di batteriemia da K. pneumoniae KPC+: 50%

14 K. pneumoniae Carbapenem resistente pattern di diffusione nell ospedale FASE 1.Outbreak in UTI con VAP, batteriemie cvc correlate, infezione di ferita chirurgica e ITU. rapida colonizzazione del tratto intestinale e del perineo e trasmissione con le mani del personale relativo controllo con TR di sorveglianza e coorte colonizzat/infetti FASE 2. Endemia nei reparti di Medicina Interna, soprattutto geriatrie e reparti chirugici, con ITU in pazienti con CATUR. FASE 3. trasferimento del paziente colonizzato cronico in cronicario o Istituto di Riabilitazione FASE 4. Aricomincia il ciclo quando il paziente necessiterà nuovo ricovero

15 Non sensibilità (%) per imipenem, meropenem e colistina nei confronti di 959 isolati clinici di Klebsiella pneumoniae Ospedale di Heraklion, Creta Neonakis I et al Abstract 1629 ESMID 2010 Agente Imipenem 14% 26% 29% 49.5% Meropenem 9% 27% 33% 52% Colistina 1.4% 4% 9.6% 19%

16 Colistin (3 milion U CMS) Plasma concentrations First dose Fourth dose CMS Colistin Plachouras D et al., Antimicrob Agents Chemother, 2009

17 Colistin in 18 critically ill patients Plachouras D et al., Antimicrob Agents Chemother, 2009

18 Concentrazioni sieriche di colistina (2 M.U./6hr) allo steady state in pazienti critici con sepsi Imberti R et al CHEST 2010; 138(6): Steady-State Pharmacokinetics and BAL Concentration of Colistin in Critically Ill Patients After IV Colistin Methanesulfonate Administration in critically ill adult patients the IV administration of Colistin Methanesulfonate 2 million International Units (174 mg) q8h results in apparently suboptimal plasma concentrations of colistin,which is undetectable in BAL.

19 Colistina IV + aerosol? pro Nel modello animale sembra funzionare Alcuni trial non controllati sembrano dare risultati incoraggianti Considerare la assenza di colistina nel BAL a dosaggi 2 MU CMS x 3v/die contra Non vi è stata conferma di efficacia in un trial controllato (ma forse un trend) Vanno usate apparecchiature in grado di micronizzare l aerosol Sono state descritte polmonite eosinofile Aumenta il carico di lavoro degli infermieri cross contaminazione

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22 Aumento delle MIC per colistina in K. pneumoniae KPC+ in corso di terapia Lee J et al J Clin Microbiol 2009; 47: 1611 Un aumento delle MIC fu riscontrato in corso di colistina in 3/16 (18%) monoterapia ed in nessuno di 4 in combo con tigeciclina. caratteristiche dei 3 patienti con >>MIC Paziente sede di isolamento data isolamento gg trx MIC (mg/l) 1 fluido peritonele 28, marzo sangue 13, aprile 32 2 LCR 5, novembre sangue 26, novembre 12 3 sangue 7, dicembre sangue 12,dicembre 1024

23 In caso di meningite da K. pneumoniae carbapenem resistente : Colistina IV + Intraventricolare o intratecale?

24 Livelli sierici e liquorali in corso di colistina iv/it (10 mg) siero liquor

25 Per le infezioni urinarie CATUR- correlate? Considera gentamicina Considera fosfomicina Considera che colistina viene escreta come promarfamco CSM Considera che tigeciclina è proponibile a dosaggi di 400 kmg die

26 Relazione tra ABS al picco (P) ed alla valle (V), agente sepsigeno, sinergismo antimicrobico e successi clinici nella sepsi da bacilli gramnegativi.iii. Agente(R.T.) sinergismo mediana di ABS % successi V P P. aeruginosa (7.5) + 1:2 1:16 91% (n=33) - 1:2 1:4 22% E. coli (974) + 1:32 1: % (n=31) - 1:16 1:128 87% R.T.: picco sierico presunto della betalatt/mic vs patogeno Martino p. et al Eur J Cancer 21: 439, 1985

27 ctivity of tigecycline alone and in combination with colistin and meropenem against Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing Enterobacteriaceae strains by time kill assay Pournaras S. International Journal of Antimicrobial Agents 37 (2011)

28 Significato clinico di VIM1+ & resistenza ai carbapenem nella sepsi da Klebsiella pneumoniae Colistina + imipenem sviluppò sinergismo nel 55% dei test di curve di batteriocidia vs ceppi di Klebsiella pneumoniae carbapenem BSI da ceppi N morti resistenti- colistina sensibili, ma 50% VIM1+ antagonismo vs ceppi carbapenem- colistina resistenti - Carba-S 53 10(19%) - Carba-R 14 6(42%) p=0.044 Souli M et al Antimicrob Agents Chemother 53: 2153, 2009 VIM1- - Carba-S 95 15(16%) Daikos GL et al Antimicrob Agents Chemother 53: 1868, 2009

29 In Vitro Interactions of Antimicrobial Combinations with Fosfomycin against KPC-2- Producing Klebsiella pneumoniae and Protection of Resistance Development Souli M et al ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2011, 55: 2395.

30 Trattamento delle infezioni da K pneumoniae KPC+: revisione della letteratura fino al 2010 Hirsh EB & Tam VH J Antimicrob Chemother n. casi trattati/% successi clinici. monoterapia combo combo-tige Carbapenem 15, 40% 4, 75% 1,100% Colistina 7, 14% 11, 71% 6, 66% Tigeciclina 5, 60%.

31 Carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia: factors correlated with clinical and microbiologic outcome Nguyen M et al Diagn Microbiol Infect Dis 67: 180, 2010 Esito della terapia mirata, n(%) Terapia mirata morti, 7gg risposta a 7gg Colistina +/- (n=9) 2(22%) 3(33%) Tigeciclina +/- (n=10) 4(40%) 3(30%) Coli+Tige (n=13) 1(8%) 6(46%) T. inappropriata (n=7) 3(43%) 1(14%) Mortalità globale 23% 35% Note: 41/48 (85%) batteriemie possibilmente cvc-correlate con rimozione del cvc in 25 (61%). 13(27%) con urinocoltura positiva. 15(31%) ferita o ascesso: drenati in 11 (73%) casi entro 5 giorni dalla emocoltura positiva Shock settico (42%), CRRT/HD (44%), Ventilazione meccanica (50%), TOS (42%), neutropenia (10%)

32 Combination antibiotic therapy for KPC+ KP Forty KPC-KP bacteremias in 2 medical centers Median APACHE II score was 20 (range, 3-44) Higher mortality (70 vs 37%) when pneumonia source. Regimens with poly, tige, penems, alone or in combo. Lower death rate with combo vs. mono (15 vs. 59%; P <0.05). Combo provide survival benefit over monotherapy. Qureishi ZA et al. 50th ICAAC, 2010 Abs K K614.

33 KPC bacteremia Tumbarello M, Viale PL, Bassetti M unpublished data Kaplan-Meier survival estimates of 125 patients who received adequate therapy Days Combination therapy Monotherapy

34 Multivariate analysis of factors associated with death among patients with bloodstream infection due to KPC producing Klebsiella pneumoniae. Tumbarello M, Viale PL, Bassetti M unpublished data Shock ( ) Inadequate initial treatment ( ) APACHE III score (mean ± SD) - - < ( ) Tigecycline & Colistin & Meropenem ( )

35 Terapia di combinazione Colistina 4.5 M ev ogni 12 ore ( 6 M LD) Meropenem gr ev IC ogni 6 ore (2 gr LD) Tigeciclina 100 mg ev ogni 12 ore (200 mg LD) ma se colistina resistenza?

36 Antibiogramma con Vitek 2

37 Antibiogramma con E-test Colistina 4 (>16) ( >2 R) Tigeciclina 2 (2 ) ( >2 R) Fosfomicina (non testata da Vitek 2) 16 (>32 R) Gentamicina 2 (4 ) (> 4 R) Meropenem 8 (>16 ) (>2 R) in parentesi: MIC da Vitek 2

38 Area della resistenza relativa di IP??

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43 Terapia di combinazione Colistina 4.5 M ev ogni 12 ore ( 6 M LD) Meropenem gr ev IC ogni 6 ore (2 gr LD) Tigeciclina 100 mg ev ogni 12 ore (200 mg LD) Rifampicina 300 mg ev ogni 8 ore

44 Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of b-lactams Gonçalves-Pereira and Póvoa Critical Care 2011, 15:R206 Heterogeneity of volume of distribution in litres of b-lactam antibiotics in ICU patients

45 TDM-Guided Therapy with Daptomycin and Meropenem in a Morbidly Obese, Critically Ill Patient Pea F et al Ann Pharmacother 2011 ; 45:37

46 Bisogna ottimizzare diagnosi microbiologica, privilegiare la terapia mirata, rispettare PK/PD Tanto pe fallo!!