Editoriali. Eradicazione dell Helicobacter pylori nei bambini. Recenti progressi

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1 Editoriali Vol. 97, N. 9, Settembre 2006 Pagg Eradicazione dell Helicobacter pylori nei bambini. Recenti progressi Elena Lionetti 1, Stefania Fico 1, Giovanni Maurogiovanni, Luciano Cavallo 1,2, Ruggiero Francavilla 1,2 Riassunto. Approssimativamente il 50% della popolazione mondiale è infetta dall Helicobacter pylori, con il maggiore tasso di prevalenza nei paesi in via di sviluppo. L infezione è causa di gastrite cronica attiva e di ulcera peptica ed è associata allo sviluppo del carcinoma gastrico. Inoltre, la giovane età all acquisizione sembrerebbe aumentare il rischio di sviluppare questa complicanza. Pertanto sono necessarie strategie per limitare lo sviluppo dell infezione da H. pylori e le sue complicanze ed una di queste è rappresentata dalla eradicazione dell infezione fin dall età pediatrica. Numerose trattamenti terapeutici sono stati proposti per i bambini, ma nessuno ottiene l eradicazione nel 100% dei casi. Le attuali linee guida Europee e Nord Americane suggeriscono l utilizzo della terapia triplice per una settimana come trattamento di prima scelta. Tuttavia, negli ultimi anni questi regimi terapeutici hanno mostrato una progressiva riduzione di efficacia con un tasso di eradicazione intorno al 75%. Le resistenze batteriche e la presenza di effetti collaterali rappresentano nella pratica clinica le principali cause di insuccesso. Con lo scopo di migliorare il successo nell eradicazione abbiamo utilizzato in un trial clinico randomizzato un nuovo regime terapeutico sequenziale di 10 giorni ottenendo un tasso di eradicazione del 97%. Questi dati preliminari meritano ulteriori approfondimenti su un campione di pazienti più ampio, che permetta di confermare o modificare questi risultati. Parole chiave. Antibiotico-resistenza, dispepsia non ulcerosa, Helicobacter pylori nei bambini, probiotici, terapia sequenziale, triplice terapia, ulcera peptica, vaccinazione. Summary. Treatment for Helicobacter pylori in children. Recent advances. Helicobacter pylori (H. pylori) is a highly prevalent pathogen considered as an aetiological factor for gastric ulcers and gastric cancer. Most children colonized by H. pylori are asymptomatic and remain untreated. In symptomatic patients, the antibiotic treatment is not 100% effective because of the resistance to antibiotics and the imperfect patient compliance. Mono-therapy or dual-therapy have a very low efficacy. Dual therapies with bismuth plus one antibiotic or two antibiotics for two weeks are as effective as either bismuth-based or proton pump inhibitor-based triple therapies. Triple therapies were less effective than in adults, and proton pump inhibitor-based triple therapies have a similar efficacy irrespective of the duration. Recently, a new sequential treatment proved to be more efficacious than standard therapies. Recent data suggest that probiotics may maintain lower levels of H. pylori in the stomach, and in combination with antibiotics, probiotics may decrease adverse effects. Probiotics might constitute a low-cost, large-scale alternative solution applicable for populations at-risk for H. pylori colonization. Key words. Antibiotic-resistance, children, Helicobacter pylori, peptic ulcer, probiotics, sequential treatment, triple therapies, vaccines. 1 Dipartimento di Biomedicina dell Età Evolutiva, 2 Centro Interdipartimentale Gastroenterologia ed Epatologia dell Età Evolutiva, 3 Unità Operativa Gastroenterologia, Policlinico Universitario, Bari. Pervenuto il 10 maggio 2006.

2 E. Lionetti et al.: Eradicazione dell Helicobacter pylori nei bambini: recenti progressi 473 Introduzione: l infezione da Helicobacter pylori L Helicobacter pylori è un batterio Gram negativo a forma di spirale che colonizza la mucosa gastrica infettando approssimativamente il 50% della popolazione mondiale, con una maggiore prevalenza nei paesi in via di sviluppo 1. L età pediatrica è stata identificata come il momento cruciale per l acquisizione dell infezione 5 e, sebbene l esatto meccanismo di trasmissione non sia ancora del tutto chiaro, si ritiene che la principale via di contagio sia interpersonale (oro-orale, gastro-orale e oro-fecale); sicuramente bassi livelli socio-economici e la presenza di familiari infetti rappresentano i principali fattori di rischio per l infezione 6. Da un punto di vista clinico, il bambino con ulcera peptica manifesta epigastralgia, spesso anche notturna, vomito e talora ematemesi. Tuttavia, questa è una condizione piuttosto rara, in quanto la maggior parte dei bambini infetti è, invece, asintomatica o presenta vaghi sintomi dispeptici che confluiscono nel complesso quadro clinico del dolore addominale ricorrente (più frequentemente dispepsia funzionale). La sintomatologia dolorosa addominale potrebbe, tuttavia, essere dovuta ad una grande varietà di condizioni, quali la sindrome dell intestino irritabile, il reflusso gastro-esofageo, la stipsi ed altre cause e gli studi effettuati per valutare la relazione tra il dolore addominale ricorrente e l infezione da H. pylori hanno riportato risultati contrastanti. L infezione è stata inoltre associata a diverse condizioni: ipostaturalità, anemia sideropenica resistente a trattamento marziale, orticaria cronica e porpora trombocitopenica idiopatica autoimmune 7. L infezione da H. pylori svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della gastrite cronica attiva e dell ulcera peptica, della gastrite atrofica e della metaplasia intestinale sia in età pediatrica che nell età adulta 2-3 ; nel 1994 l Agency for Research on Cancer definiva l H. pylori come un carcinogeno di classe I nei confronti del carcinoma gastrico, incrementando le già grandi responsabilità di questo batterio sulla salute pubblica 4. Inoltre, alcuni dati riportati in letteratura sembrano indicare che il trattamento potrebbe essere inutile in età pediatrica in quanto l infezione da H. pylori nei bambini può essere transitoria 11, l utilizzo frequente di antibiotici per le altre comuni infezioni potrebbe eradicare il batterio 12 ed infine, il tasso di re-infezione nelle aree ad alta prevalenza di H. pylori può raggiungere il 30% 13. Non dovrebbero essere invece trattati i bambini infetti ma asintomatici (solitamente identificati dai programmi di screening per la presenza di un familiare infetto) mentre, nella maggior parte dei casi rappresentata dai bambini con sintomatologia dispeptica ma senza evidenza di malattia ulcerosa la decisione sulla necessità del trattamento dovrebbe essere pesata caso per caso. Oggi i due documenti principali che informano sulle evidenze per il trattamento dell infezione (Maastricht Consensus report e North American Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) Medical Position Statement) 8,9 consigliano di trattare sempre i bambini che appartengono alle seguenti categorie: a) presenza di ulcera peptica, b) MALT- linfoma o gastrite atrofica con metaplasia intestinale, c) parenti di I grado con cancro gastrico, d) anemia sideropenica non responsiva a terapia marziale per via orale, e) porpora trombocitopenica idiopatica autoimmune. Problemi nella terapia dell Helicobacter pylori: chi trattare Il primo problema nel trattamento dell infezione da H. pylori riguarda la selezione dei soggetti da trattare. Attualmente la terapia è raccomandata solo nei pazienti con ulcera peptica o gastrite atrofica; non c è consenso invece sul trattamento dei bambini infetti che presentano sintomi dispeptici e/o dolore addominale ricorrente 8.9. Infatti, nei casi d infezione associati a gastrite cronica e dispepsia non ulcerosa, sebbene l eradicazione comporti la guarigione o il miglioramento dell aspetto istologico, non sempre si assiste a un miglioramento dei sintomi e la questione è complicata dai risultati di un recente studio nei bambini che ha riscontrato un significativo miglioramento dei sintomi dispeptici dopo un follow-up a lungo termine post-trattamento per l infezione da H. pylori, indipendentemente dall eradicazione 10. Problemi nella terapia dell Helicobacter pylori: come trattare Il problema maggiore nella gestione dell infezione da H. pylori è l assenza di un regime terapeutico che possa garantire il 100% di eradicazione. L impiego di antibiotici in monoterapia è scarsamente efficace: in particolare il trattamento con amoxicillina eradica l H. pylori in appena il 25% di bambini trattati 14. Il trattamento con più antibiotici, soprattutto accoppiando un imidazolico capace di funzionare anche a ph acido, ha migliorato la risposta alla terapia. L associazione di due antibiotici in duplice terapia (amoxicillina e sali di bismuto colloidale o di amoxicillina e tinidazolo o di sali di bismuto colloidale e tinidazolo) o la triplice terapia (sali di bismuto colloidale, amoxicillina e tinidazolo) ottengono eradicazioni intorno al 75% 14.

3 474 Recenti Progressi in Medicina, 97, 9, 2006 L efficacia della terapia antibiotica dipende, tuttavia, non solo dalla relativa sensibilità del ceppo batterico, ma in gran parte dalla stabilità e dalla efficacia antibatterica dell antibiotico in ambiente acido. Questa considerazione, insieme alla conoscenza che una ipersecrezione acida è comunque un fattore patogenetico fondamentale dell ulcera, ha suggerito l utilizzo di terapie combinate di antiacidi e antibiotici. In tal modo si ottiene un innalzamento del ph con migliore stabilità ed efficacia dell antibiotico, una riduzione della secrezione gastrica con maggiore concentrazione dell antibiotico e difesa della mucosa gastrica. Per tale motivo, il trattamento attualmente raccomandato dalla NASPGHAN 8,9, è una triplice terapia basata sull utilizzo di un inibitore di pompa protonica (IPP), solitamente omeprazolo, e due dei seguenti antibiotici: amoxicillina, claritromicina e nitroimidazolo. Tuttavia, sono ancora pochi i dati EBM per il trattamento dell H. pylori nei bambini e le linee guida terapeutiche si basano prevalentemente su dati derivati da studi effettuati su adulti. Una recente rassegna di dati pediatrici riporta tassi di eradicazione della terapia triplice con IPP, amoxicillina e metronidazolo o IPP, amoxicillina e claritromicina o IPP, metronidazolo e claritromicina rispettivamente dell 83%, 89% e 87%. 14 Tuttavia, in uno studio retrospettivo, Kato et al. hanno rivalutato il tasso di eradicazione in 149 bambini giapponesi dimostrando che il trattamento con IPP, amoxicillina e claritromicina o metronidazolo eradicava il batterio con successo, rispettivamente nel 77% e 87% dei casi 15. Risultati analoghi sono stati ottenuti da Gottrand et al. che hanno somministrato una triplice terapia a base di IPP, amoxicillina e claritromicina ottenendo un tasso di eradicazione del 74%. 16 Uno studio multicentrico italiano ha randomizzato 43 bambini a una duplice terapia con amoxicillina e tinidazolo per una settimana o a una triplice terapia con gli stessi antibiotici associati all IPP: i tassi di eradicazione non differivano (71% e 73%, rispettivamente) 17. Cause di insuccesso terapeutico I maggiori fattori responsabili dell insuccesso della terapia eradicante sono l aumento delle resistenze agli antibiotici da parte del batterio 18 e la compliance alla terapia. Le resistenze sono principalmente dovute al largo utilizzo di antibiotici (solitamente per altre indicazioni); in particolare, in un recentissimo studio effettuato su ceppi di H. pylori isolati da pazienti pediatrici europei, è stato osservato un tasso di resistenza primaria al metronidazolo del 23% ed alla claritromicina del 20%. La resistenza primaria ad entrambi gli antibiotici è stata osservata solo nel 5%, mentre quella all amoxicillina rimane un evento eccezionale 19. Un altro fattore importante è la compliance del piccolo paziente al trattamento, resa difficile dal numero notevole di pillole da assumere quotidianamente e dall alta prevalenza di effetti collaterali dell antibioticoterapia, effetti che potrebbero essere responsabili dell interruzione della terapia anche in pazienti motivati e con sintomatologia dispeptica. 18 Per sottolineare quanto importante sia questo fattore nella riuscita della terapia, nel documento della NASPGHAN si evidenzia che «to enhance adherence to the treatment regimen, the number of medication prescribed, the frequency of administration, and the duration of the therapy are best kept to the minimum required for successful treatment». Questo dato e la dimostrazione che prolungando la durata della terapia da 7 a 14 giorni non aumentava in maniera significativa l efficacia terapeutica 14 hanno portato a consigliare la terapia per una e non due settimane. Infine, una recente metanalisi dimostrava una migliore efficacia della terapia standard eradicante nei pazienti con ulcera peptica rispetto ai pazienti con dispepsia non ulcerosa 20 e per spiegare tale differenza è stato invocato come fattore di rischio per l insuccesso della terapia il diverso genotipo dell H. pylori (Cag A positivo o citotossico nell ulcera peptica e Cag A negativo o non citotossico nella dispepsia non ulcerosa). Infatti, sembrerebbe che il ceppo citotossico inducendo una gastrite più severa e dunque una maggiore iperemia mucosale consentirebbe una più facile diffusione dell antibiotico attraverso l aumentato flusso ematico; inoltre si tratta di un ceppo con elevata velocità di crescita e, come è noto, gli antibiotici hanno maggiore efficacia sulle cellule in divisione 21. Nuove prospettive terapeutiche Con lo scopo di migliorare il successo nell eradicazione il nostro gruppo di studio ha recentemente effettuato un trial clinico randomizzato per valutare l efficacia di un nuovo regime terapeutico sequenziale di 10 giorni, già sperimentato nell adulto, rispetto alla triplice terapia convenzionale 22. I bambini arruolati sono stati randomizzati a ricevere una terapia sequenziale di 10 giorni con omeprazolo (1 mg/kg/die) più amoxicillina (50 mg/kg/die) per 5 giorni seguito da omeprazolo (1 mg/kg/die) più claritromicina (15 mg/kg/die) e tinidazolo (20 mg/kg/die) per i successivi 5 giorni [38 pazienti, 15 maschi (39,5%); età mediana 11,0 anni (range: 3,3-16 anni)] o una terapia standard di 7 giorni con omeprazolo (1 mg/kg/die) più amoxicillina (50 mg/kg/die) e metronidazolo (15 mg/kg/die) [37 pazienti, 15 maschi (40,5%); età mediana 9,9 anni (range: 4,3-16 anni)].

4 E. Lionetti et al.: Eradicazione dell Helicobacter pylori nei bambini: recenti progressi 475 Il nostro studio ha dimostrato che il tasso di eradicazione della terapia sequenziale è significativamente più alto di quello ottenuto con la triplice terapia standard (94,7% vs. 75,7%; p<0,04). I nostri dati sono in accordo con i risultati di numerosi studi effettuati sull adulto Inoltre, tale regime sequenziale pur se di più lunga durata, è stato tollerato ed accettato in modo simile alla terapia triplice standard. L importante vantaggio del regime sequenziale è quello di non essere influenzato dai vari fattori di rischio per l insuccesso terapeutico, precedentemente esposti. Infatti, il trattamento sequenziale sembra essere più efficace rispetto alla triplice terapia standard nell eradicazione dei ceppi claritromicina resistenti (77,8% vs. 16,7%) 23 ed è ugualmente efficace nei ceppi Cag A positivi e Cag A negativi 27. La ragione del tasso di eradicazione più elevato è ancora da chiarire, sebbene siano state proposte alcune ipotesi. Questo regime può essere considerato una breve duplice seguita da una breve triplice terapia e il successo nell eradicazione potrebbe essere legato all uso dell amoxicillina nella prima fase della terapia. È noto che la breve duplice terapia con un inibitore di pompa protonica più l amoxicillina eradica l H. pylori in circa il 50% dei pazienti infetti e riduce la carica batterica nei restanti casi 24. La riduzione della carica batterica potrebbe migliorare la risposta alla successiva breve triplice terapia 25,26. Inoltre, la resistenza all amoxicillina è estremamente rara in quanto richiede più di una mutazione nel genoma batterico 27,28 e i regimi che contengono questo antibiotico potrebbero prevenire la selezione di ceppi claritromicina resistenti 28. Se i nostri risultati saranno confermati da un largo studio multicentrico, la disponibilità di un regime terapeutico che eradica quasi tutti gli infetti potrebbe avere profonde implicazioni nella gestione dei bambini infetti spostando la bilancia a favore del trattamento. La terapia eradicante ideale dovrebbe essere caratterizzata oltre che da un elevata efficacia anche da una buona compliance e una bassa incidenza di effetti collaterali. Una strategia mirata a migliorare la tolleranza al trattamento potrebbe aumentare la compliance ed eventualmente elevare il tasso di eradicazione 28. A tale scopo secondo la Maastricht 2000 Consensus Conference sull H. pylori i probiotici potrebbero avere un ruolo nella gestione dell infezione 8 e il loro utilizzo è stato recentemente proposto negli adulti ottenendo una migliore tolleranza al trattamento tramite la riduzione degli effetti collaterali della terapia eradicante Abbiamo a tale proposito condotto uno studio randomizzato e controllato in doppio cieco per valutare l efficacia di un probiotico (L. Reuteri ATCC 55730) nella riduzione dei sintomi da antibiotici durante la terapia eradicante per l H. pylori in 40 bambini arruolati consecutivamente presso il nostro Centro. Abbiamo così dimostrato che i bambini che ricevevano il L. Reuteri durante e dopo (per 10 giorni) la terapia, riferivano meno frequentemente distensione addominale (0% vs. 25%; p<0,02), turbe dell alvo (15% vs. 45%; p<0,04) ed alitosi (5% vs. 35%; p<0,04) rispetto a coloro che ricevevano il placebo. 32 Questo dato incoraggia l utilizzo del probiotico durante la terapia eradicante. Un ultimo accenno merita la vaccinazione, che probabilmente rimane l unico modo per eliminare l H. pylori dall ambiente, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. Molti studi preliminari sono stati effettuati per valutare l efficacia terapeutica e profilattica del vaccino contro l H. pylori con risultati incoraggianti 33 e, sicuramente, nei prossimi anni assisteremo a molteplici studi sia negli animali che nell uomo per chiarire il ruolo di questo approccio nella gestione dell infezione da H. pylori. Eradicazione dell H. pylori nei bambini. Punti chiave Attuali raccomandazioni (NASPGHAN) 1. Triplice terapia: inibitore di pompa protonica (omeprazolo), più due dei seguenti antibiotici: amoxicillina, claritromicina e nitroimidazolo 2. Possibili cause di insuccesso: (a) resistenze del Batterio, (b) difficoltà nella compliance Nuove prospettive terapeutiche 3. Regime terapeutico sequenziale (10 gg: ): omepraxolo (10 gg) + amoxicillina (5 gg) + omeprazolo + claritromicina + tinidazolo (altri 5 gg) 4. Somministrazione di probiotico durante e dopo terapia per ridurre effetti collaterali 5. Profilassi: vaccinazione Bibliografia 1. Go MF. Review article: natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16(suppl 1): NIH Consensus Statement. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. 1994; Vaira D, Gatta L, Ricci C, D Anna L, Miglioli M. Helicobacter pylori: diseases, tests and treatment. Digest Liver Dis 2001; 33: Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: Blaser MJ, Chyou PH, Normura A. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastric ulcer and duodenal ulcer risk. Cancer Res 1995; 55: Czinn SJ. Helicobacter pylori infection: detection, investigation, and management. J Pediatr 2005; 146(3 suppl): S21-6.

5 476 Recenti Progressi in Medicina, 97, 9, Kato S, Sherman PM. What is new related to Helicobacter Pylori infection in children and teenagers? Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159: Gold BD, Colletti RB, Abbott M, Czinn SJ, Elitsur Y, Hassall E, et al. and North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Helicobacter pylori infection in children: recommendations for diagnosis and treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31: Malfertheiner P, Megraud F, O Morain C, Hungin AP, Jones R, Axon A, et al. and European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection the Maastricht Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: Uc A, Chong SKF. Treatment of Helicobacter pylori gastritis improves dyspeptic symptoms in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: Tindberg Y, Blennow M, Glanstrom M. Clinical symptoms and social factors in a cohort of children spontaneously clearing Helicobacter pylori infection. Acta Pediatrica 1999; 88: Rothenbacher D, Bode G, Adler G, Brenner H. History of antibiotic treatment and prevalence of Helicobacter pylori infection among children: results of a population-based study. J Clin Epidemiol 1998; 51: Magista AM, Ierardi E, Castellaneta S, Miniello VL, Lionetti E, Francavilla A, et al. Helicobacter pylori status and symptom assessment two years after eradication in pediatric patients from a high prevalence area. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: Oderda G, Rapa A, Bona G. A systematic review of Helicobacter pylori eradication: treatment schedules in children. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: Kato S, Konno M, Maisawa S, Tajiri H, Yoshimura N, Shimizu T, et al. Results of triple eradication therapy in Japanese children: a retrospective multicenter study. J Gastroenterol. 2004; 39: Gottrand F, Kalach N, Spyckerelle C, Guimber D, Mougenot JF, Tounian P, et al. Omeprazole combined with amoxicillin and clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori in children with gastritis: A prospective randomized double-blind trial. J Pediatr 2001; 139: Oderda G, Marinello D, Lerro P, Kuvidi M, de Angelis GL, Ferzetti A, et al. Dual vs. triple therapy for childhood Helicobacter pylori gastritis: a doubleblind randomized multicentre trial. Helicobacter 2004; 9: Deltenre M, Ntounda R, Jonas C, et al. Eradication of Helicobacter pylori: why does it fail? Ital J Gastroenterol Hepatol 1998; 30(suppl 3): S Koletzko S, Richy F, Bontems P, Crone J, Kalach N, Monteiro ML, et al. Prospective multicentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe. Gut 2006 Apr 7; [Epub ahead of print]. 20. Huang JQ, Hunt RH. Are one-week anti-helicobacter pylori treatments more effective in patients with peptic ulcer disease than in those with non ulcer dyspepsia? A meta-analysis. Am J Gastroenterol 1998; 93: Van Doorn LJ, Schneeberger PM, Nohuan N, Plaisier AP, Quint WGV, de Boer WA. Importance of Helicobacter pylori caga and vaca status for the efficacy of antibiotic treatment. Gut 2000; 46: Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta SP, Magista AM, Boscarelli G, Piscitelli D, et al. Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology 2005; 129: Zullo A, Vaira D, Vakil N, Hassan C, Gatta L, Ricci C, et al. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: Zullo A, Rinaldi V, Winn S, Meddi P, Lionetti R, Hassan C, et al. A new highly effective short-term therapy schedule for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: De Francesco V, Zullo A, Hassan C, Faleo D, Ierardi E, Panella C, Morini S. Two new treatment regimens for Helicobacter pylori eradication: a randomised study. Digest Liver Dis 2001; 33: De Francesco V, Della Valle N, Stoppino V, Amoruso A, Muscatiello N, Panella C, Ierardi E. Effectiveness and pharmaceutical cost of sequential treatment for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: De Francesco V, Zullo A, Margotta M, Marangi S, Burattini O, Berloco P, et al. Sequential treatment for Helicobacter pylori does not share the risk factors of triple therapy failure. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: Cremonini F, Di Caro S, Covino M, Armuzzi A, Gabrielli M, Santarelli L, et al. Effect of different probiotic preparations on anti-helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2002; 97: Cremonini F, Canducci F, Di Caro S, Santarelli L, Armuzzi A, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Helicobacter pylori treatment: a role for probiotics? Dig Dis 2001; 19: Fuller R. Probiotics in human medicine. Gut 1991; 32: Nista EC, Candelli M, Cremonini F, Cazzato IA, Zocco MA, Franceschi F, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: Lionetti E,, Miniello VL, Castellaneta SP, De Canio A, Magistà AM, Bucci N, et al. The effect of oral administration of Lactobacillus reuteri on antibioticassociated gastrointestinal side effects during helicobacter pylori eradication therapy. Digestive and Liver Disease 2006: 38(A1-A37): A Permin H, Andersen LP. Inflammation, immunity, and vaccines for Helicobacter infection. Helicobacter 2005; 10 (suppl 1): Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Ruggiero Francavilla Policlinico Universitario Dipartimento di Biomedicina dell Età Evolutiva Piazzale Giulio Cesare, Bari rfrancavilla@libero.it