Prof. Gaetano Oliva Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie Università degli Studi di Napoli Federico II.

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1 DIABETE MELLITO: Aspetti fisiopatologici Prof. Gaetano Oliva Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie Università degli Studi di Napoli Federico II

2 EPIDEMIA??? In Italia nei prossimi venticinque anni ci sarà un incremento del 27% di persone diabetiche. Negli Stati Uniti le stime dicono che salirà oltre il 71%. In Africa la malattia subirà un'impennata del 160%. Oggi 250 milioni di individui nel mondo convivono col diabete. Di questi, i due terzi non hanno accesso regolare a cure adeguate. Secondo le previsioni dell'organizzazione mondiale della sanità nel 2025 l'80% delle persone con diabete vivrà nei paesi poveri quelli che lentamente si vanno occidentalizzando

3 Definizione: disordine metabolico ad eziologia multipla, caratterizzato da iperglicemia cronica con alterazioni del metabolismo di carboidrati, grassi e proteine, risultanti da difetti della secrezione insulinica, della azione insulinica o di entrambe

4 AMILINA Iapp Beta-cell Insulina IGF2 Alfa-cell Glucagone IGF1 Cell.F o PP Polipept.pancreatico Delta-cell. somatostatina

5 Diabete Mellito: classificazione MECCANISMI FISIOPATOLOGICI 1)Tipo I 2)Tipo II NECESSITA DI INSULINA 1) IDDM 2) NIDDM

6 Diabete Mellito: classificazione I Tipo o IDDM 2 Tipo o NIDDM Transitorio (Nelson, 2000) (3 Tipo o secondario)

7 Diabete Mellito: classificazione Tipo I o IDDM distruzione (progressiva) delle cellule beta che nel tempo determina una carenza assoluta di insulina

8 Diabete Mellito Tipo I o IDDM La forma più frequente nel cane (animali adulti) CAUSE (?): insulite linfoplasmocitaria Ac anti Ag di cellule Beta Ereditarietà/familiarità (Keeshounds, Golden Retrievers, Poodles,Schnauzers nani, Beagles.. Yorkshire..) Pancreatiti, Carcinomi pancreatici

9 EZIOLOGIA MULTIFATTORIALE Agenti infettivi FATTORI GENETICI AUTOMMUNITA Farmaci ß-CELLULE Obesità?!? Pancreatite

10 Diabete Mellito I Tipo o IDDM Pazienti dipendono da insulina per: Controllare la glicemia Evitare la chetoacidosi Sopravvivere

11 DIABETE MELLITO INSULINO DIPENDENTE Virtualmente tutti i cani con diabete mellito, al momento della diagnosi, hanno un diabete mellito insulino-dipendente. Feldman & Nelson, 2004

12 Frederick Grant Banting Charles Herbert Best (Toronto, )

13 Diabete Mellito Tipo I o IDDM Degenerazione vacuolare Amiloidosi insulare Pancreatite cronica Autoimmunità

14 DIABETE MELLITO TIPO 2 o NIDDM INSULINO RESISTENZA DISFUNZIONE BETA-CELLULE CON DEFICIENZA INSULINICA QUALI-QUANTITATIVA ASSOLUTA O RELATIVA

15 Diabete mellito tipo 2 o NIDDM Forma piu frequente nel gatto e nell uomo Cane???

16 Diabete mellito tipo 2 o NIDDM Obesità Vita sedentaria Fattori legati alla razza Abnorme deposito di IAPP (amilina) Foto: P. Grant, Royal Veterinary College

17 Amiloidosi insulare IAPP co-secreta con insulina? Gatti normali: <20% isole contenenti IAPP Gatti diabetici: 80-90% isole contenenti IAPP Perdita irreversibile di cellule beta NIDDM IDDM

18 OBESITA INSULINO RESISTENZA REVERSIBILE DOVUTA A: Downregulation dei recettori x insulina Deficit postrecettoriale dell azione insulinica Abnorme risposta secretoria dell insulina dopo stimolo iperglicemico

19 Regolazione secrezione insulina glicemia normale iperglicemia GLUCOSENSORI GLUCOSENSORI Cellula beta Cellula beta INSULINA

20 TOSSICITA DEL GLUCOSIO IPERGLICEMIA glucosensore glucosensore DIPENDE DAL GRADO DI IPERGLICEMIA E DURATA

21 Fattori potenzialmente implicati nell eziopatogenesi del DM nel cane e nel gatto Cane Fattori genetici Insulite Imm.med. Pancreatite Obesità Infezioni Patologie intercorrenti Farmaci (Glucocorticoidi) Amiloidosi Gatto Amiloidosi Obesità Infezioni Patologie intercorrenti Farmaci (Megestrolo) Pancreatiti Fattori genetici Insulite Imm.med.

22 Diabete Mellito: classificazione I Tipo o IDDM 2 Tipo o NIDDM Transitorio (Nelson, 2000) (3 Tipo o secondario)

23 Diabete diestrale della cagna Esaurimento Cellule beta (7) Tossicità del Glucosio (6) GH (2) >Progesterone (1) >Insulina (5) Insulino Resistenza (3) Iperglicemia (4)

24 Normale tolleranza al glucosio Intolleranza al glucosio Fase diestrale 2 opzioni

25 Opzione 1: nessuna terapia o intervento tardivo Progesterone GH Insulino-resistenza IPERGLICEMIA DIABETE MELLITO IDDM O DI I TIPO IRREVERSIBILE Maggior richiesta di insulina ESAURIMENTO BETA CELLULE TOSSICITA AL GLUCOSIO

26 Opzione 2: ovaioisterectomia + insulino terapia Progesterone GH Insulino-resistenza DIABETE IPERGLICEMIA MELLITO IPERGLICEMIA TEMPESTIVA OVAIOISTERECTOMIA + INSULINA DIABETE MELLITO TRANSITORIO

27 Un intervento precoce e efficace è di importanza vitale per minimizzare la tossicità al glucosio (o l esaurimento ) e preservare la funzione beta cellulare Rand, 2002

28 Quadro clinico

29 Carenza relativa o assoluta insulina Diminuzione utilizzazione glucosio, aminoacidi, acidi grassi LIPOLISI DIETA IPERGLICEMIA DIMAGRIMENTO Mancata attivazione Centro Sazietà POLIFAGIA GLICOSURIA Poliuria osmotica POLIURIA POLIDIPSIA

30 Quadro clinico diabete mellito Polidipsia non complicato Poliuria Polifagia 4 P Perdita di peso

31 Inappetenza, nausea, anoressia Depressione del sensorio Pu/pd Alitosi Chetonuria Disidratazione Coma

32 Glicemia 540 mg/dl BUN 132 mg/dl Creatinina 2,1 mg/dl ALT 95 UI/L AST 35 UI/L ALP 1230 UI/L Colesterolo 311 mg/dl Trigliceridi 170 mg/dl Bil tot 0,5 mg/dl albumina 2,7 g/dl K 5,8 meq/l Na 145,7mEq/L Na/k 25,1 RBC 6,23x10 6 /μl WBC 23,4X10 3 /μl Hgb 14,3 g/dl Hct 43,4% MCV 69 (fl) MCHC 32,9(g/dl) MCH 22,9 (pg) PLT 430X10 3 /μl Neutrofili 72% NNS 9% linfociti 11% monociti 4% eosinofili 4%

33 ESAME CHIMICO-FISICO DELLE URINE Peso specifico 1017 Ph 6 Nitriti Neg Glucosio ++++ Chetoni +++ Bilirubina Urobilinogeno Neg Neg Sangue/Hb + Esame sedimento: rari eritrociti, numerosi leucociti, rare cellule di sfaldamento basse vie

34 DIAGNOSI SEGNALAMENTO ANAMNESI ESAME FISICO DIRETTO ESAMI COLLATERALI

35 SEGNALAMENTO (cane) Cani di età compresa 4-14 a. (picco 4-10; 5-12) Forma giovanile < 1 anno (rara!) Maschi due volte più predisposti in alcuni studi, femmine nei 2 ultimi (Guptill et al., 2003; Davidson et al., 2005) Numerose razze a rischio: Barboncino, Bassotto tedesco, Schautzer nano, Beagle, Cairn Terrier, Pinscher

36 Età dei cani con DM al 40 momento della prima diagnosi Davidson et al., 2005

37 Segnalamento (gatto) Età:> 4 anni Maschi 1.5 volte + predisposti Castrates 2 volte + Razza: Burmese (?)

38 ANAMNESI Completa e dettagliata Identificare eventuali problemi presenti LA DIAGNOSI DI DIABETE MELLITO E SPESSO SOLO UN PUNTO DI PARTENZA

39 ANAMNESI (cane) 4 P Diabete non clinicamente manifesto fino a glicemia > mg/dl Cecità improvvisa Chetoacidosi diabetica (da giorni a mesi)

40 4 p Anamnesi (gatto) Neuropatie periferiche Obesità Pelo scadente Anoressia (ketoacidosi) Somministrazione di farmaci steroidi, progestinici etc.

41 ANAMNESI Disordini concorrenti Iperadrenocorticismo Infezioni batteriche Pancreatite Estro recente Insufficienza cardiaca congestizia

42 L IDENTIFICAZIONE E IL CONTROLLO DEI DISORDINI CONCOMITANTI E FONDAMENTALE PER UNA GESTIONE OTTIMALE DEL DIABETE MELLITO

43 Esame fisico diretto (cane) DIPENDE DA: Presenza o meno di chetoacidosi Durata del diabete mellito Natura di eventuale disordine sottostante

44 Esame fisico diretto (cane) Di solito assolutamente irrilevante nel diabete mellito non complicato Soggetti spesso obesi o in ottimo stato ma.. Dimagrimento sempre presente Cachessia non comune: diagnosi tardiva o malattia concomitante

45 Esame fisico diretto Cataratta bilaterale Mantello opaco, secco, mal adagiato, ipercheratosi Epatomegalia

46 Esame del fondo dell occhio 11 cani su 52 con DM (21%) hanno mostrato segni di: Emorragie retiniche Microaneurismi Fattori di rischio non evidenziati Landry et al., 2004

47 Esame fisico diretto (gatto) Di solito non specifico Dimagrimento/obesità Segni di patologie concomitanti (ittero, anoressia) Attegiamento Plantigrado CATARATTA RARA!!!

48 Principali alterazioni ematobiochimiche Spesso assolutamente non rilevanti Iperglicemia e iperlipidemia Aumenti ALT e ALP

49 Principali alterazioni urinarie Comunemente urine con PS Attenzione se presente glicosuria e PS< 1020 Glicosuria, corpi chetonici (quale significato?) Batteriuria associata o meno a sedimento attivo

50 INFEZIONI BATTERICHE BASSE VIE URINARIE SEMPRE ESCLUDERE TALE SITUAZIONE IDEALE CISTOCENTESI Infezioni occulte molto frequenti ESAME BATTERIOLOGICO E SENSIBILITA NON BASARSI SULL ESAME DELLE URINE STANDARD Presenza di sedimento inattivo Fino al 25% dei cani con DM

51 DIAGNOSI Devono essere presenti i segni clinici appropriati (4 P) Persistente iperglicemia e glicosuria a digiuno Glicosuria e normoglicemia: diabete renale (danno tubulare renale) Iperglicemia E NON SEMPRE glicosuria:. stress. post prandiale. Cushing. Diestro. Feocromocitoma. Pancreatite. Farmaci. Insufficienza renale. Trauma cranico

52 DIAGNOSI Una volta stabilita la diagnosi 1. Accurata anamnesi 2. Approfondita visita clinica 3. Indagini collaterali Profilo emato-biochimico e urinario Esame ecografico addominale Progesteronemia (femmine intere) Attenzione alla chetoacidosi

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