Curaro da veleno a farmaco
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- Fabiano Federici
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1 CdL in Chimica e tecnologie farmaceutiche Corso:Basi biochimiche dell azione dei farmaci Università di Pisa Curaro da veleno a farmaco Alla Scoperta di una tossina di origine vegetale come possibile farmaco Papasidero Giuseppe
2 Il curaro nasce come veleno da caccia, proprio nel mezzo della foresta amazzonica da liane appartenenti alla specie Chondrodendron tomentosum,abuta,curarea. Il curaro è la soluzione ideale: il dardo leggero, lanciato dalla lunga cerbottana, lacera l aria; a causa del blocco delle sinapsi muscolari dell'animale colpito,gli effetti sono molto rapidi, ma il decesso non avviene immediatamente, perchè la morte sopraggiunge per asfissia. Per ottenere il curaro, il curandero deve procedere ad una vera e propria estrazione chimica, ovvero mettere le pianta in acqua calda, aggiungendo della cenere, filtrare e poi concentrare. E esattamente quello che si deve fare in laboratorio per ottenere gli alcaloidi quaternari anche se con tutt altri mezzi Bennet usa per la prima volta il curaro per prevenire il trauma muscolare nei pazienti sottoposti ad elettroshock, e nel 1942 esso é impiegato per la prima volta clinicamente,ma è solo nel 1946 che viene fornita la d-tubocurarina, primo curaro semisintetico. Il curaro degli Indios dell Amazzonia da veleno a farmaco. Il ruolo di G.B. Marini Bettolo e dell ISS
3 La PLACCA MUSCOLARE è una porzione della fibra muscolare in cui viene propagato l impulso elettrico per la contrazione, in cui sono presenti i RECET. NICOTINICI ACETILCOLINERGICI. POTENZIALE DI RIPOSO= -90 mv POTENZIALE D AZIONE= apertura canali Na+ e depolarizzazione della membrana con Ca++ intracitoplasmatico e liberazione dell ACETILCOLINA contenuta nelle vescicole per fusione della loro membrana con quella cellulare, quindi rilascio nel vallo sinaptico di Ach. ll legame dell ACh con il recettore nicotinico post-sinaptico determina l insorgenza di depolarizzazione della placca motrice con conseguente e progressiva depolarizzazione della fibra muscolare striata.questo determina mobilizzazione del Ca++ dai tubuli T e dal reticolo sarcoplasmatico e conseguente contrazione per legame del Ca++ con le proteine contrattili muscolari (actina, miosina.).
4 CLASSIFICAZIONE MIORILASSANTI: Si dividono in AGONISTI(mimano azione Ach) = DEPOLARIZZANTI e ANTAGONISTI (competono con Ach)= NON DEPOLARIZZANTI Depolarizzanti(succinilcolina):I curari depolarizzanti agiscono come AGONISTI dell'acetilcolina, ma restano legati al recettore per un tempo relativamente lungo che causa desensibilizzazione recettoriale. La continua stimolazione del recettore causa dapprima fascicolazioni e poi paralisi flaccida. 2 molecole di ACh legate con legame estereo Depolarizza la placca motrice per legame AGONISTA con i recettori nicotinici.(simula il neurotrasmettitore endogeno) Non idrolizzabile dalle aceticolinesterasi del vallo sinaptico Scissa dalle colinesterasi plasmatiche Breve durata
5 Non Depolarizzanti:Sono ANTAGONISTI del recettore nicotinico: bloccano il recettore impedendo al neurotrasmettitore endogeno di legarsi Sono PACHICURARI (molecole molto grandi) Sono antagonizzabili con inibitori dell acetilcolinesterasi(fisostigmina-neostigmina) Le varie molecole si differenziano tra loro essenzialmente per caratteristiche farmacocinetiche I curari veri agiscono come ANTAGONISTI dell'acetilcolina sulla placca neuromuscolare e impediscono la contrazione muscolare.
6 2ED95 (0.6 mg/kg) d-tubocurarina (non si utilizza) Atracurio (Tracrium emivita min) Cis-Atracurio (Nimbex) Vecuronio (Norcuron emivita min) Rocuronio (Esmeron) Mivacurio (Mivacron emivita min) La loro azione può venire antagonizzata somministrando inibitori delle colinesterasi (neostigmina: Intrastigmina, Prostigmina).
7 Data l azione del curaro sui canali ionotrpici si è cercato di utilizzarne le sue qualità. L applicazione studiata e utilizzata oggigiorno è l anestesia,in particolare l anestesia intratracheale. Atracurium Curaro largamente usato in anestesia generale. Si usa per mantenere il rilasciamento muscolare dopo avere intubato il paziente utilizzando la succinilcolina(agonista depolarizzante). Oppure si usa direttamente per l intubazione del paziente (non depolarizzante, quindi non ci sono fascicolazioni, nel postoperatorio il paziente non avverte dolore muscolare). Se l intubazione è difficile o impossibile, non c è modo di antagonizzare il farmaco prima di 20 minuti circa. Altri curari in uso: Vecuronio (Norcuron) Cisatracurium (Nimbex) Mivacurium (Mivacron): viene idrolizzato dalle pseudocolinesterasi plasmatiche, come la succinilcolina; ha una breve durata di azione, circa minuti. Per l intubazione tracheale bisogna attendere circa 120 secondi, avendo onset più lento della succinilcolina. Come per la somministrazione di succinilcolina, si può avere un blocco prolungato in pazienti con bassi livelli di colinesterasi. Pediatric Anesthesia Volume23,issue9,pages , September 2013
8 Atracurium besilato: Come avviene per tutti gli altri bloccanti neuromuscolari, paralizza i muscoli respiratori e gli altri muscoli scheletrici, ma non ha effetto sullo stato di coscienza. Esso,perciò, deve essere somministrato solo con idonea anestesia generale e solo da un anestesista, o sotto la stretta sorveglianza di quest ultimo. Atracurium besilato viene impiegato in aggiunta all anestesia generale per facilitare l intubazione tracheale e la ventilazione assistita. Il blocco totale può essere prolungato con dosi supplementari di mg atracurium besilato/kg. In genere la prima dose di mantenimento è necessaria dopo minuti dal bolo iniziale. Dosi supplementari successive non provocano un accumulo dell effetto di blocco neuromuscolare. La Food and Drugs Administration da una MRTD Maximum Recommended Therapeutic Dose (mg/kg- bw/day) pari a 0.5. Oggi in italia si può trovare il farmaco ACURMIL di ultima generazione revisionato dall AIFA con rilascio di documentazione solo nel 21/01/2014. Regulatory Toxicology and Pharmacology 40:
9 Uno studio condotto negli ultimi anni ha dimostrato una singolare allergia al rocuronio.
10 Poiché negli ultimi anni sono aumentati i casi di allergia con relativi rischi mortali è stato condotto uno studio i cui obbiettivi erano: valutare nella diagnosi dell allergia al Rocuronio il test su pelle,quantificare le IgE e valutare l attivazione dei basofili (basophil activation test BAT). Da questo studio si evince che sia il test su pelle sia la quantificazione delle IgE e il test BAT, anche se positivi, non sono parametri affidabili (15% dei soggetti risulta allergico non conoscendone le cause). Tale progetto è stato condotto dal dipartimento di immunologia dell università di Antwerp (Belgio), su 104 pazienti: 72 esposti al rocuronio e 32 verso altri curari. BSACI guidelines for the investigation of suspected anaphylaxis during general anaesthesia. Clin Exp Allergy 2010;40:15 31.
11 Conclusioni: I test negativi sia sulla pelle sia sulla la presenza delle IgE fanno pensare a un improbabile risposta allergica. Tuttavia anche questi test non costituiscono una prova assoluta dell allergia al rocuronio. Si è,quindi, ancora alla ricerca di un test valido per avere un parametro di sicurezza assoluto.
12 Per ovviare a questi problemi ultimamente viene usato in clinica Cisatracurium (Nimbex) Valutazione rischio/beneficio: non si ha liberazione di instamina,non abbiamo effetti emodinamici e non sono prodotti metaboliti attivi.
13 Grazie per la vostra attenzione!!!
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