AAS Meccanismi biochimici della neurodegenerazione. Maria Teresa Carrì
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- Agostina Sartori
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1 AAS Meccanismi biochimici della neurodegenerazione Maria Teresa Carrì
2 Con la Presidential Proclamation 6158 del 17 luglio 1990, il presidente USA George Bush designò ufficialmente gli anni dal 1990 al 1999 Decade of the Brain. Il cervello umano, la massa di 1,5 kg che controlla la nostra attività, è una delle più magnifiche e misteriose meraviglie del creato La necessità di studi continui sul cervello è stringente: ogni anno milioni di Americani sono colpiti da disturbi cerebrali. L onere sociale derivante dal vasto gruppo di patologie neurologiche è impressionante.
3 Circa 3 milioni di persone di età al di sopra i 65 anni sono affetti da morbo di Alzheimer nei soli Stati Uniti e l assistenza per questi pazienti richiede una spesa di 172 miliardi di dollari. Nel 2050 i pazienti Alzheimer negli USA saranno circa 13,5 milioni e la spesa salirà a 1080 miliardi di dollari. NON ESISTE UNA CURA.
4 Malattia Frequenza Atrofia muscolare spinale I (SMA I) 1/ nati vivi Atrofia muscolare spinale II (SMA II) 1/ nati vivi Atrofia muscolare spinale III (SMA III) 1/ nati vivi SLA (forma familiare) 1-2 persone su Atassia di Friedreich 2-4 persone su Malattia di Huntington 5-10 persone su Distrofia muscolare di Duchenne 1-2 persone su Retinite pigmentosa 2-3 persona su 10,000 Sindrome dell X fragile 2 persone su Sindrome di Rett 1 femmina su Malattia di Charcot-Marie-Tooth 4-5 persone su 1000 Sindrome di Down 1 su 700 nati vivi Morbo di Alzheimer (forma familiare) 2-5 % delle persone > 60 anni
5 Come intervenire? La risposta della Medicina : descrizione clinica
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7 18F PET scan shows decreased dopamine activity in the basal ganglia, a pattern which aids in diagnosing Parkinson's disease.
8 Come intervenire? Ad esempio : schizofrenia, epilessia Sigmund Freud ( ) Terapia elettroconvulsivante (TEC, elettroschock) 1930 ad oggi Farmaci (Clozapina) ~1990 ad oggi
9 La messa a punto di farmaci richiede la conoscenza dei meccanismi molecolari alterati su cui intervenire.?
10 I Biologi e i Biotecnologi nelle Neuroscienze Anatomia Biologia, Biotecnologia, Bioinformatica Citologia Genetica Fisiologia Biochimica Biologia Molecolare cause cure
11 From bench to bedside Clinica Terapia in vivo Meccanismi Terapia in vitro Terapia in vitro Terapia in vivo Clinica Difetto genico Difetto genico Meccanismi Malattia Ricerca di base Ricerca preclinica/clinica
12 Malattie del sistema nervoso centrale infezioni (es. encefalie, malattia del prione) neurodegenerative (es. morbo di Alzheimer) autoimmuni e infiammatorie (es. sclerosi multipla) genetiche (es. morbo di Huntington) tumori (es. glioblastomi infantili) miste (es. schizofrenia, autismo)
13 MALATTIE NEURODEGENERATIVE progressiva alterazione di funzioni di sistemi neuronali che alla fine portano alla morte delle cellule neuronali le malattie ad eziologia vascolare, metabolica, autoimmune non sono considerate neurodegenerative estrema variabilità: - processi altamente ristretti che coinvolgono specifici gruppi di cellule nervose o specifiche vie nervose, in aree definite del cervello - danni cellulari relativamente diffusi ad aree estese del SNC
14 Le manifestazioni cliniche dipendono dai sistemi neuronali coinvolti nel corso della malattia Due tipi principali di sintomi clinici DEMENZE: disordini cognitivi, associativi, caratteriali e di memoria DISORDINI DEL MOVIMENTO: Ipercinesia, acinesia, paralisi Molte delle malattie neurodegenerative presentano entrambe le classi di sintomi in qualche momento nel corso della progressione della malattia
15 Il cervello : una affascinante macchina imperfetta
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17 Il cervello occupa tutta la scatola cranica
18 o quasi tutta la scatola cranica
19 Il cervello controlla funzioni inferiori e superiori
20 Midollo spinale 2. Bulbo 3. Ponte-cervelletto 4. Mesencefalo 5. Diencefalo 6. Emisferi cerebrali
21 Brain CNS Spinal cord Prosencephalon Brain stem Telencephalon Diencephalon Mesencephalon Rhinencephalon, Amygdala, Hippocampus, Neocortex, Basal ganglia, Lateral ventricles Epithalamus, Thalamus, Hypothalamus, Subthalamus, Pituitary gland, Pineal gland, Third ventricle Tectum, Cerebral peduncle, Pretectum, Mesencephalic duct Rhombencephalon Metencephalon Myelencephalon Pons, Medulla Cerebellum oblongata
22 Ogni area cerebrale sovraintende a specifiche funzioni
23 Tronco encefalico MIDOLLO SPINALE Nervi spinali Afferenze sensitive da muscoli-cute-articolazioni Tronco e Arti Efferenze (motoneuroni) ai muscoli Bulbo Ponte CERVELLETTO Mesencefalo Nervi cranici Afferenze sensitive da muscoli-cute-articolazioni Efferenze (motoneuroni) ai muscoli Capo-Faccia-Collo
24 Bulbo Pressione sanguigna-respirazione Ponte Cervelletto Mesencefalo Trasferimento informazioni tra emisferi e cervelletto Afferenze somato-sensitive dal midollo spinale Informazioni dalla corteccia motrice Informazione dagli organi di equilibrio dell orecchio interno INTEGRAZIONE Movimenti oculari Movimenti muscoli scheletrici Regola il piano dei movimenti: Sequenza temporale contrazioni muscolari Postura
25 sistema limbico DIENCEFALO Talamo Ipotalamo Coscienza-ormoni ipofisari EMISFERI CEREBRALI: Corteccia Nuclei della base Regolazione del movimento Funzioni cognitive Ippocampo Memoria Amigdala Processi emozionali
26 SOMATOSENSITIVA MOTRICE CORTECCIA: giri e solchi 4 LOBI: frontale parietale temporale occipitale Associativa parietotemporooccipitale Associativa prefrontale AREE SENSORIALI MOTRICI ASSOCIATIVE Elaborazione delle informazioni sensoriali Integrazione segnali efferenti per il controllo dei movimenti Integrazione segnali necessari per esecuzione azioni Percezione Movimento Motivazione
27 Il sistema nervoso umano ha una complessità di funzione superiore a quella di un computer
28 Le manifestazioni cliniche dipendono dai sistemi neuronali coinvolti nel corso della malattia Due tipi principali di sintomi clinici DEMENZE: disordini cognitivi, associativi, caratteriali e di memoria DISORDINI DEL MOVIMENTO: Ipercinesia, acinesia, paralisi Molte delle malattie neurodegenerative presentano entrambe le classi di sintomi in qualche momento nel corso della progressione della malattia
29 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE DEMENZE (degenerazioni corticali) - Malattia di Alzheimer - Demenze a corpi di Lewy - Demenze Fronto-Temporali DISORDINI DEL MOVIMENTO: Sindromi acinetiche: Parkinson, Paralisi supranucleare progressiva Malattie dei sistemi motori: SLA, SMA Sindromi ipercinetiche: Malattia di Huntington Atassie cerebellari: genetiche/sporadiche
30 Localizzazione delle lesioni nel sistema nervoso
31 Le aree cerebrali (e più in generale il Sistema Nervoso) non sono formate da un unico tipo cellulare I diversi tipi cellulari si associano tra loro da un punto di vista morfologico e funzionale
32 Il sistema nervoso è composto da neuroni e da altri tipi di cellule (non neuronali) Neuroni: cellule specializzate per la trasmissione degli impulsi. Dendriti prolungamenti riccamente ramificati e un lungo Assone fibroso.
33 I neuroni formano una rete di cellule che interagiscono fra di loro e con cellule non neuronali
34 neuroni unipolari bipolari multipolari motoneuroni interneuroni glia astrociti microglia oligodendrociti cellule di Schwann cellule ependimali cellule satelliti
35 Il dialogo tra neuroni è reso possibile dalle loro due caratteristiche tipiche di eccitabilità e conducibilità. Eccitabilità : capacità di reagire a stimoli esterni (fisici e chimici) che vengono convertiti in impulso nervoso. Conducibilità : l'impulso nervoso attivato in una cellula può essere trasmesso alle altre cellule in corrispondenza delle sinapsi.
36 Sinapsi elettriche Sinapsi chimiche
37 L informazione viaggia nel sistema nervoso mediante trasmissione di impulsi elettrici lungo fibre conduttrici (dendriti, assoni)
38 Nelle sinapsi chimiche i segnali elettrici vengono convertiti in segnali chimici utilizzando mediatori chimici, o neurotrasmettitori
39 Le malattie neurodegenerative sono un processo dinamico Lesioni cellulari specifiche Interessamento di circuiti neuronali collegati Modificazione del processo neurodegenerativo ad opera di cellule non neuronali (astrociti e microglia) Progressione temporale (da mesi ad anni)
40 I meccanismi biochimici che sottintendono alle malattie neurodegenerative sono (sorprendentemente) pochi, inter-connessi e (sorprendentemente) comuni alle diverse malattie Malattie a carattere Familiare (causa genetica, più casi nella stessa famiglia) Sporadico (causa ambientale, casi isolati) stress ossidativo disfunzione mitocondriale aggregazione proteica difetti del trasporto assonale eccitotossicità (metabolismo dell mrna)
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