Roberto Freschi Corso di Anatomia Funzionale UTE Novate Milanese ! I L S O N N O!

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1 I L S O N N O I disturbi del sonno sono tra quelli che più di frequente sono oggetto di consultazione medica. Più della metà della popolazione americana adulta ha esperienza di un qualche - seppur intermittente - disturbo del sonno: per i più, si tratta di una notte in cui si è dormito poco o di una eccessiva sonnolenza diurna. Gli organismi medici USA hanno comunque stimato che sono milioni gli americani che soffrono di un disturbo cronico del sonno/veglia, capace di interferire anche seriamente sulle attività quotidiane. In più, tali problemi possono contribuire all esacerbazione di patologie di altro genere, mediche o psichiatriche. Sino ad una 30na di anni fa, tutti questi disturbi venivano affrontati e trattati con farmaci ipnotici, senza alcuna ulteriore valutazione diagnostica. Da allora si è poi messa a fuoco una distinta classe di disturbi del sonno e della veglia, che cercheremo di comprendere. FISIOLOGIA DI SONNO E VEGLIA Avendone la possibilità, molti adulti dormono 6-7 ore per notte, per quanto ritmi, durata e struttura interna del sonno varino molto da individuo ad individuo (sani), anche in rapporto all età. Ai due estremi: bambini e vecchi hanno interruzioni frequenti del loro sonno. Hanno rilevanza anche gli ambiti culturali: negli Stati Uniti, ad esempio, gli adulti tendono ad avere un consolidato episodio di sonno al giorno; in altre culture, il sonno può essere suddiviso in un sonnellino pomeridiano con più breve riposo notturno. Sono 2 i principali sistemi neuronali che governano i periodi di sonno e di veglia durante la giornata: - Il primo potenzia il sonno in rapporto alla durata dello stato di veglia (sonno omeostatico). 1

2 - Il secondo modula ritmicamente i bisogni di sonno e di veglia, rispettando fasi adeguate nelle 24 ore (orologio circadiano). Alterazioni funzionali intrinseche di uno di questi sistemi o disturbi estrinseci (comportamentali, farmacologici o da malattie) comportano il venir meno della loro azione fisiologica e possono determinare specifici disturbi del sonno, clinicamente riconoscibili. STATI E STADI DEL SONNO Gli stati e gli stadi del sonno umano sono definiti sulla base caratteristiche elettroencefalografiche (EEG)*, elettrooculografiche (EOG)**ed elettromiografiche (EMG)*** misurate con elettrodi di superficie su collo e mento. L acquisizione di questi parametri elettrofisiologici mediante una registrazione continua prende il nome di Polisonnografia. * EEG: è la registrazione non invasiva dell attività elettrica cerebrale. La tecnica è stata inventata nel 1929 da Hans Berger, il quale scoprì l esistenza di una differenza di potenziale elettrico (= è la differenza tra il potenziale elettrico di 2 punti dello spazio) tra due piccoli dischi di metallo (elettrodi) quando sono posti a contatto della cute (sgrassata) del cuoio capelluto. Un gel assicura la buona conduzione elettrica. Gli elettrodi vengono applicati sullo scalpo in numero di 19, secondo uno schema internazionale, che prevede diversi montaggi. Alla posizione che ogni elettrodo occupa sullo scalpo fa riferimento una sigla (esempio: F: frontale/ T: temporale/ numeri dispari: emisfero sinistro/ numeri pari: emisfero destro) che permette di identificare la regione della corteccia esplorata. La registrazione standard dura circa 20 minuti. Il tecnico chiede al paziente di eseguire alcune manovre (aprire/chiudere gli occhi, respirare profondamente per alcuni minuti, guardare una lampada che emette flash a diversa frequenza) per verificare la corretta reattività delle strutture cerebrali. 2

3 La registrazione grafica dell EEG rende individuabili dei tracciati con onde cerebrali. Le onde cerebrali si distinguono in base alla frequenza ed all ampiezza. Molto schematicamente, possiamo parlare di: 3

4 * Onde alfa: frequenza di Hertz. Tipiche della veglia ad occhi chiusi e degli istanti che precedono l addormentamento. * Onde beta: frequenza di Hertz. Si registrano in un soggetto cosciente. * Onde gamma: frequenza di Hertz. Caratterizzano gli stati di particolare tensione. * Onde delta: frequenza di Hertz. Caratterizzano gli stadi di sonno profondo. * Onde theta: frequenza di Hertz. Caratterizzano gli stadi 1 e 2 del sonno REM. Ognuna di queste tipologie di onde cerebrali ha poi prevalenza in alcune localizzazioni topografiche: ad esempio, il ritmo alfa nelle regioni parietali ed occipitali. **EOG: l'elettrooculogramma viene registrato per individuare i movimenti degli occhi nella stadiazione del sonno. La registrazione si basa sulla differenza di potenziale esistente tra cornea (positiva) e retina (negativa) e viene effettuata mediante elettrodi, posizionati - secondo criteri internazionali - alla mastoide e sul canto esterno degli occhi. Lo strumento traduce i segnali ricevuti in un grafico, che rappresenta l'attività elettrica dei movimenti combinati degli occhi. 4

5 ***EMG: lo studio elettromiografico è una delle metodiche neurofisiologiche (insieme all'elettroneuronografia ed all'elettromiografia di singola fibra) che vengono utilizzate per studiare il sistema nervoso periferico dal punto di vista funzionale. Rappresenta un metodo affidabile in grado di dare informazioni sulla funzionalità dei nervi periferici (ENG) e dei muscoli scheletrici (EMG). L'EMG si avvale di agoelettrodi, che registrano l'attività delle fibre muscolari in diverse condizioni: a riposo, durante una contrazione volontaria e progressiva sino al massimo sforzo e durante una contrazione media sostenuta. L'EMG trova applicazione in molte situazioni, che vanno dalla diagnosi differenziale di un danno neurogeno (causato dal nervo) o miogeno (causato dal muscolo) alle malattie del motoneurone, alle lesioni -parziali o complete- del nervo, alle malattie muscolari ecc. Per l'argomento di cui ci stiamo occupando (la Polisonnografia) ci interessa una forma particolare di EMG, l'elettromiogramma sottomentoniero, che viene utilizzato per controllare il rilassamento muscolare, per prassi consolidata dei muscoli sottomentonieri (muscolo miloioideo). Questo rende più facile la classificazione degli stadi del sonno ed è di rilevante importanza poichè, durante il sonno, e soprattutto in caso di apnee ostruttive, le vie aeree superiori sono le prime a collassare. 5

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7 I profili polisonnografici consentono di definire due stati di sonno: Sonno REM (= Rapid Eye Movement/ Movimenti Oculari Rapidi): caratterizzato da un EEG a frequenza mista e bassa ampiezza (simile a quello dello Stadio 1 del sonno NREM). L'EOG mostra 'scoppi' di movimenti oculari rapidi, in tutto simili a quelli presenti in stato di veglia. E' assente invece l'attività elettromiografica nella muscolatura del mento; è caratteristica di questo stadio del sonno l'atonia (= assenza di tono) generata a livello di tronco cerebrale. Sonno non-rem (NREM): ulteriormente suddiviso in 3 stadi, caratterizzati da un incremento della soglia di risveglio e dal rallentamento dell'eeg corticale. ORGANIZZAZIONE DEL SONNO UMANO Il sonno notturno normale dell'adulto mostra una considerevole organizzazione notto dopo notte. Dopo l'addormentamento, solitamente il sonno prosegue attraverso i 3 stadi di sonno NREM nell'arco di minuti. Il sonno 'ad onde lente' (Stadio 3 del NREM) prevale nel primo 1/3 della notte, rappresentando il 15-25% del tempo complessivo di sonno per giovani adulti. Tale percentuale è influenzata da diversi fattori, tra cui sono importanti l'età ed una eventuale deprivazione di sonno (che rende, se presente, più rapido l'addormentamento, ma anche più intenso e prolungato il sonno lento NREM). Il primo ciclo di sonno REM solitamente si manifesta nella seconda ora di sonno. Se, in un adulto, il sonno REM si manifesta prima (ed, in particolare, se si manifesta a meno di 30 minuti dall'addormentamento), è lecito ipotizzare patologie, quali uno stato depressivo endogeno, la narcolessia, disturbi dei ritmi circadiani o astinenza da farmaci. Sonno NREM e REM si alternano poi nel corso della notte con un periodo di minuti. 7

8 Complessivamente, il sonno REM rappresenta il 20-25% del totale, gli stadi 1 e 2 del NREM il 50-60% e lo stadio 3 del NREM il 15-30%. L'età ha un impatto profondo sull'organizzazione del sonno: Il "sonno ad onde lente" è preminente nell'infanzia, diminuisce alla pubertà ed in corrispondenza della seconda e terza decade di vita. Dopo i 30 anni, continuano a diminuire sia i tempi del sonno lento, sia l'ampiezza delle onde elettroencefalografiche (delta) che lo rappresentano. Negli anziani sani, specie se maschi, queste fasi di sonno (N3) possono mancare del tutto. Ciò forse dà ragione della maggiore capacità dell'anziano -rispetto al giovane- di tollerare la deprivazione di sonno acuta, di mantenere tempi di reazione validi e livelli di vigilanza con un minor numero di cadute d'attenzione. Il sonno REM, che nell'infanzia può rappresentare il 50% del tempo totale di sonno, è inversamente proporzionale alla maturazione: già al compimento del primo anno, quando si sviluppano dei ritmi REM-NREM maturi, il sonno REM si stabilizza su valori percentuali che rimarranno inalterati. 8

9 NEUROANATOMIA DEL SONNO I modelli anatomici più recenti suggeriscono che la capacità di generare sonno e veglia sia distribuita lungo una struttura assiale di neuroni, che si estende dal tronco cerebrale* (rostralmente) al 'basal forebrain' ** (proencefalo basale). Nella figura accanto e sotto, l'immagine del tronco cerebrale (il "gambo del fungo" del cervello), con le sue 3 componenti principali: 1. Mesencefalo (Midbrain) 2. Ponte (Pons) 3. Bulbo (Medulla oblungata) 9

10 Nell'immagine accanto (Risonanza Magnetica) viene evidenziato il cd. Basal Forebrain (parte basale del telencefalo). Schema dell'encefalo, con rappresentazione della parte rostrale (IR) e di quella caudale (IC) dell'ipotalamo, struttura situata alla base del diencefalo (vedi figura seguente). TED indica la parte dorsale del tronco cerebrale. SRA la sostanza reticolare ascendente, collocata nel tronco cerebrale, in continuità con l'ipotalamo. 10

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12 L'ipotalamo, come si evince dalle immagini, è una struttura del sistema nervoso centrale situata nella zona centrale interna ai due emisferi cerebrali. Costituisce la parte ventrale del diencefalo, è posizionato sotto all'ipofisi (con cui è a stretto contatto, sia anatomico che funzionale); è delimitato posteriormente dai corpi mammillari (implicati nei processi che regolano emozione, memoria ed apprendimento), anteriormente dal chiasma ottico (parte delle vie ottiche, alcune delle fibre delle quali si incrociano, appunto nel chiasma) e comprende numerosi nuclei (= gruppi di cellule) che attivano, controllano e integrano: i meccanismi autonomici (= del sistema nervoso vegetativo/ simpatico e parasimpatico) periferici. l'attività endocrina (= delle ghiandole a secrezione interna). la termoregolazione. il bilancio idro-salino. l'assunzione del cibo. il sonno. Dopo avere familiarizzato -almeno un po'- con l'ipotalamo (vedi figure precedenti), cerchiamo di...entrare in dettagli ancora più complessi (ma importanti, perchè stiamo toccando con mano i più importanti "centri del sonno": Nucleo ventro-laterale pre-ottico (dell'ipotalamo): vi si trovano gruppi di neuroni (cellule nervose) GABA e Galanin-ergici*, che si attivano in coincidenza con l' addormentamento. Questi neuroni proiettano a ed inibiscono i molti centri nervosi che governano lo stato di veglia. I neuroni del Nucleo VLPO svolgono un ruolo chiaro nella regolazione del sonno (la loro lesione riduce il tempo di sonno). Nucleo mediano pre-ottico (MnPOn) dell'ipotalamo: ha proiezioni e attività simili al precedente, a dimostrazione certa della complessità multicentrica del controllo esecutivo del sonno. * Neuroni GABA-ergici: utilizzano come neurotrasmettitore il GABA (Acido Gamma Ammino Butirrico), il più importante neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale. * Neuroni Galaninergici: utilizzano come neurotrasmettitore la Galanina, neuropeptide di nuova identificazione con effetti molteplici, il più importante l'inibizione della liberazione di Acetilcolina nell'ippocampo (il che provoca difetti di memoria ed apprendimento). 12

13 Il Ponte è parte integrante del tronco cerebrale (vedi figura pag. 9) e nel ponte si trovano aree specifiche associate al sonno REM. Microlesioni della parte dorsale del ponte provocano la perdita dell'inibizione del tono muscolare (atonia), che normalmente accompagna le fasi REM del sonno. Non a caso, una delle caratteristiche della narcolessia è la brusca e completa perdita di tono muscolare o paralisi (cataplessia) in risposta a vari stimoli: si spiega con l'attivazione patologica dei sistemi neuronali che mediano l'atonia del sonno REM. NEUROCHIMICA DEL SONNO I primi studi sperimentali hanno identificato la serotonina come il principale neurotrasmettitore per promuovere il sonno e le catecolamine come quelle responsabili del mantenimento della veglia. I successivi studi neurochimici e farmacologici hanno condotto a realtà molto più complesse: Istamina, Acetilcolina, Dopamina, Serotonina e Noradrenalina sono tutti implicati nel mantenimento dello stato di veglia. Nella stessa direzione -mantenimento dello stato di veglia- un nuovo neuropeptide, l'orexina (conosciuto anche come ipocretina), prodotto da alcuni neuroni dell'ipotalamo laterale. Nel Basal Forebrain (vedi figura pag. 10) vi sono dei recettori, sui neuroni colinergici (= utilizzano acetilcolina come neurotrasmettitore), che forniscono una specie di indicatore dello stato energetico cellulare, fondamentale per regolare l'omeostasi del bisogno di sonno. Questi neuroni non a caso proiettano sui "centri esecutivi del sonno", come quelli del Nucleo Ventro-Laterale Pre-Ottico dell'ipotalamo (vedi pag.12), che così 'incorporano' i parametri omeostatici del bisogno di sonno per un più preciso controllo della struttura del sonno. 13

14 La caffeina è un antagonista dei recettori di cui abbiamo appena parlato: l'effetto risvegliante rifletterebbe, quindi, l'attenuazione del segnale omeostatico in origine dal Basal Forebrain. L'identificazione, infine, di altri neurotrasmettitori (neurosteroidi, Prostaglandina D2, ACTH, Peptide induttore di sonno delta, interleuchina 1, melatonina ecc.) che avrebbero importanza, sia pure con meccanismi ancora non chiariti, nella regolazione del sonno ci allontana definitivamente dalla "illusione" antica di uno schema semplice e bi-neurootrasmettitoriale. 14

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