Digestione dei lipidi: 7 fasi

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Valentina Linda Corona
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Digestione dei lipidi: 7 fasi 1. Emulsionamento dei triacilgliceroli; 2. Formazione di micelle miste con i sali biliari, fosfolipidi e colesterolo; 3.

1 Digestione dei lipidi: 7 fasi 1. Emulsionamento dei triacilgliceroli; 2. Formazione di micelle miste con i sali biliari, fosfolipidi e colesterolo; 3. Idrolisi dei triacilgliceroli ad opera della lipasi pancreatica; 4. Assunzione dei prodotti di idrolisi (2-monogliceridi e acidi grassi) da parte degli enterociti; 5. Risintesi dei trigliceridi da parte degli enterociti (a partire dal 2-monogliceride); 6. Formazione dei chilomicroni negli enterociti; 7. Esocitosi dei chilomicroni ed immissione nella linfa (NB gli acidi grassi a catena medio-corta passano attraverso gli enterociti come tali)

2 UN CHILOMICRONE

3 COLESTEROLO da alimenti di origine animale CONTENUTO TOTALE DELL ORGANISMO UMANO 100 g ( 5% ematico, 95% cellulare) PROVENIENZA DALLA DIETA 50 mg/die (vegetariani) mg/die Livelli di assunzione di riferimento 300 mg/die (adulti) BIOSINTESI mg/die

4 COLESTEROLO abbondanza in alcuni alimenti (mg /100 g di alimento edibile) Tuorlo d' uovo (1.350) (un uovo intero contiene 400 mg di colesterolo per 100 g) Burro (250) Frutti di mare (aragosta, gamberi, ostriche, cozze) (150) Salumi grassi (100) Formaggi grassi (pecorino, grana, parmigiano) (100) Carne e pesce magri (70) (petto di pollo, tonno, pesce spada ecc.)

5 ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL COLESTEROLO La maggior parte del colesterolo alimentare è libero (circa 85%) Quello esterificato ad acidi grassi viene liberato per azione della colesterolo esterasi secreta dal pancreas e attivata dai sali biliari L enterocita assorbe solo il colesterolo libero; l efficienza dell assorbimento è del 50% Le modalità del trasporto nell enterocita sono state chiarite solo nel 2004

6 Modalità proposte per trasporto del colesterolo nell enterocita e del suo inserimento nel chilomicrone Trasportatore apicale del colesterolo Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) Pompa per l efflusso del colesterolo ATP-binding cassette (ABC) isoforme intestinali ABCG5 e ABCG8 ACAT acil~coa:colesterolo aciltransferasi MPT microsomal triglyceride transfer protein

7 Inibitori dell assorbimento intestinale del colesterolo Di origine alimentare Fitosteroli Fibra alimentare Assorbono il colesterolo intestinale diminuendone l assorbimento Yogurt, latti fermentati (probiotici: lactobacilli e bifidobatteri) Producono acidi a catena corta (propionico inibisce l attività HMG CoA reduttasi Farmaci Ezetimibe (inibisce il trasportatore NPC1L) Colestiramina (resina a scambio ionico che lega e sequestra gliacidi biliari e ne prevendone il riassorbimento)

8 FITOSTEROLI presenti solo in alimenti di origine vegetale

9 FITOSTEROLI Quantità introdotta con la dieta 200 mg/die (onnivora), 400 mg/die (vegetariana) Vengono scarsamente assorbiti (5% contro il 50% del colesterolo) e grazie alla loro capacità di spiazzare il colesterolo dalle micelle intestinali possono ridurne l efficienza di assorbimento

10 IL COLESTEROLO Funzioni strutturale modulatore della fluidità delle membrane ( lipid rafts ) metabolica precursore di acidi biliari (400 mg/die) (via catabolica) ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali) vitamina D Tossicità molecola apolare, insolubile in acqua precipita, con conseguente danno cellulare l accumulo nelle arterie è irreversibile Fattori dell omeostasi del colesterolo nel fegato Idrossi Metil Glutaril CoA Reduttasi (HMGCoA reduttasi) Biosintesi Recettori per le LDL Captazione dal circolo Sintesi degli acidi biliari Catabolismo (eliminazione)

11 (esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato e riconvertito) Sintesi del colesterolo nel reticolo endoplasmatico epatico Processo che consuma molta energia (18 moli di ATP), pertanto è auspicabile una sua regolazione

12 Sintesi del mevalonato HMG-CoA reduttasi Legata alla membrana del reticolo endoplasmatico mediante l estremità N-terminale che contiene un dominio sensibile agli steroidi La porzione C-terminale porta il dominio catalitico RAPPRESENTA IL PUNTO DI CONTROLLO DELL INTERO PROCESSO BIOSINTETICO

13 Diversi livelli di regolazione della HMG CoA reduttasi 1. Modulazione dell attività catalitica (da prodotto o analoghi) Inibita da mevalonato Inibita da farmaci (statine) 2. Fosforilazione/defosforilazione Fosforilata (AMPK), meno attiva (indotta dal glucagone) Defosforilata, più attiva (indotta dall insulina) Quindi la diminuzione della [ATP] inibisce la sintesi di colesterolo 3. Modulazione del livello di proteina (può variare di circa 200 volte) tramite Degradazione (proteasoma) Biosintesi (tramite fattore di trascrizione SREBP)

14 Controindicazioni : miopatie, neuropatie

15 Ubiquitinazione e proteolisi della HMG CoA reduttasi stimolata dal colesterolo Il colesterolo stimola l associazione di Insig a HMG CoA reduttasi dominio catalitico Molecular Cell, Vol. 19, , September 16, 2005

16 SREBP (proteina che lega gli elementi regolatori dello sterolo) regola l espressione del gene di HMG CoA reduttasi e del recettore di LDL Questi geni ( e circa altri 20 correlati al metabolismo lipidico) presentano la sequenza Elemento Regolatore degli Steroidi (SRE) L eccesso di colesterolo con la dieta, facendo diminuire l espressione del recettore per LDL, provoca l aumento della quantità di LDL circolante e il rischio di aterosclerosi

18 Il colesterolo della dieta induce la riduzione dei livelli di HMG-CoA reduttasi e del recettore delle LDL e aumenta quelli dell AcilCoA:colesterolo acil transferasi (ACAT) Epatocita D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt, FONDAMENTI DI BIOCHIMICA 2/E, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2007

19 La regolazione della sintesi del colesterolo serve a bilanciare la sua produzione endogena con l assunzione attraverso la dieta Metaboliti non ancora identificati del colesterolo

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