RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE AVAMYS 27,5 microgrammi/erogazione spray nasale, sospensione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascuna erogazione fornisce 27,5 microgrammi di fluticasone furoato. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Spray nasale, sospensione Sospensione di colore bianco 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Avamys è indicato negli adulti, adolescenti e bambini (6 anni e oltre) Avamys è indicato per il trattamento dei sintomi della rinite allergica 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti ed adolescenti (12 anni ed oltre): La dose di partenza raccomandata è di due erogazioni (27,5 microgrammi di fluticasone furoato per ciascuna erogazione ) in ciascuna narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 110 microgrammi). Una volta che sia stato raggiunto un adeguato controllo dei sintomi, per la terapia di mantenimento può essere efficace la dose ridotta ad una erogazione per ciascuna narice (dose giornaliera totale 55 microgrammi). La dose deve essere titolata alla dose minima alla quale viene mantenuto un effettivo controllo dei sintomi. Bambini (da 6 a 11 anni): La dose iniziale raccomandata è di una erogazione (27,5 microgrammi di fluticasone furoato per ciascuna erogazione) in ciascuna narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 55 microgrammi). Copyright, GLAXOSMITHKLINE Group of Companies ALL Rights Reserved

2 I pazienti che non rispondono adeguatamente alla dose di una erogazione per ciascuna narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 55 microgrammi) possono impiegare due erogazioni in ciascuna narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 110 microgrammi). Una volta che sia stato raggiunto un adeguato controllo dei sintomi, si raccomanda la riduzione della dose ad una erogazione per narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 55 microgrammi). Per un pieno beneficio terapeutico, si raccomanda un utilizzo regolare e programmato. L inizio dell attività terapeutica si osserva a partire da 8 ore dalla prima somministrazione. Tuttavia, per ottenere il massimo beneficio, possono essere necessari diversi giorni di trattamento. Il paziente deve essere informato che i sintomi miglioreranno con l uso regolare (vedere paragrafo 5.1). La durata del trattamento deve essere limitata al periodo che corrisponde alla durata dell esposizione agli allergeni. Bambini di età inferiore ai 6 anni: La sicurezza e l efficacia di Avamys nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state definite. I dati al momento disponibili sono riportati al paragrafo 5.1 e 5.2. ma non può essere fatta nessuna raccomandazione riguardante la posologia. Pazienti anziani: In questa popolazione non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale In questa popolazione non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica non è richiesto un aggiustamento della dose. (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Avamys spray nasale deve esere somministrato solo per via endonasale Agitare bene l inalatore prima dell uso. Per attivare l inalatore, tenerlo in posizione verticale e premere il pulsante di rilascio per almeno 6 volte fino a che si osservi una sottile nebbiolina. Se l inalatore viene lasciato senza coperchio per 5 giorni oppure non viene utilizzato per 30 giorni o più, ripetere il processo di attivazione (rilasciare circa 6 erogazioni fino a che si osservi una sottile nebbiolina). Dopo ciascun impiego, pulire l inalatore e riposizionare il coperchio. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Effetti sistemici dei corticosteroidi Gli effetti sistemici di un corticosteroide, somministrato per via nasale, possono verificarsi particolarmente a dosi elevate somministrate per periodi di tempo prolungati. Tali effetti si verificano con minore probabilità rispetto al trattamento con corticosteroidi orali e possono variare nei singoli pazienti e tra le diverse preparazioni di corticosteroidi. I possibili effetti sistemici possono includere sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, cataratta, glaucoma e più raramente una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (particolarmente nei bambini). Pagina 2 di 10

3 Il trattamento con dosi superiori a quelle raccomandate di corticosteroidi per via nasale può dar luogo a soppressione surrenale clinicamente significativa. Se esistono prove per adottare dosi superiori a quelle raccomandate, si deve prendere in considerazione la necessità di somministrare corticosteroidi addizionali per via sistemica durante periodi di stress o di chirurgia elettiva. La somministrazione di fluticasone furoato 110 microgrammi una volta al giorno non è stata associata alla soppressione dell asse ipotalamo-ipofisisurrene (HPA) in soggetti adulti, adolescenti o in età pediatrica. Tuttavia la dose di fluticasone furoato per via endonasale deve essere ridotta al dosaggio minimo che consenta il mantenimento di un efficace controllo dei sintomi della rinite. Come per tutti i corticosteroidi endonasali, deve essere tenuto in considerazione il carico sistemico totale dei corticosteroidi ogni volta che più trattamenti a base di corticosteroidi sono prescritti simultaneamente. Se esiste un qualsiasi motivo per ritenere che la funzione surrenale sia ridotta, si deve adottare particolare attenzione nel trasferire i pazienti da un trattamento steroideo sistemico al fluticasone furoato. Disturbi della vista I corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria possono comportare lo sviluppo di glaucoma e/o cataratta. Pertanto, un monitoraggio attento è giustificato nei pazienti con una variazione della capacità visiva o con una storia di aumento della pressione endooculare, glaucoma e/o cataratta. Ritardo nella crescita E stato riportato ritardo della crescita in bambini che ricevevano corticosteroidi nasali alle dosi autorizzate. Una riduzione della velocità di crescita è stata osservata nei bambini trattati con fluticasone furoato 110 microgrammi al giorno per 1 anno (vedere paragrafi 4.8. e 5.1). Quindi i bambini devono essere trattati con la dose efficace più bassa possibile per un adeguato controllo dei sintomi. (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda di controllare regolarmente la crescita dei bambini che sono trattati con corticosteroidi per via endonasale per periodi prolungati. Se si osserva un rallentamento della crescita, deve essere riverificata la terapia allo scopo di ridurre, se possibile, la dose di corticosteroide endonasale al dosaggio minimo che consenta il mantenimento di un efficace controllo dei sintomi della rinite. Inoltre si deve prendere in considerazione la necessità di sottoporre il paziente alla visita di uno specialista pediatra (vedere paragrafo 5.1). Pazienti in terapia con ritonavir La somministrazione concomitante di ritonavir non è raccomandata a causa del rischio di un aumentata esposizione sistemica al fluticasone furoato (vedere paragrafo 4.5). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazione con inibitori del CYP3A4 Il fluticasone furoato viene rapidamente eliminato per esteso metabolismo di primo passaggio mediato dal citocromo P450 3A4. Sulla base dei dati ottenuti con un altro glucocorticoide (fluticasone propionato), che è metabolizzato dal CYP3A4, non si raccomanda la co-somministrazione con ritonavir in quanto sussiste il rischio di un aumento dell esposizione sistemica al fluticasone furoato. Si raccomanda cautela nella co-somministrazione di fluticasone furoato e di potenti inibitori del CYP3A4 in quanto non si può escludere un incremento nell esposizione sistemica. In uno studio di interazione farmacologica tra il fluticasone furoato endonasale e ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, si è Pagina 3 di 10

4 osservato un maggior numero di soggetti con concentrazioni misurabili di fluticasone furoato nel gruppo trattato con ketoconazolo (6 soggetti su 20) rispetto al gruppo trattato con placebo (1 soggetto su 20). Questo piccolo incremento nell esposizione non ha determinato una differenza, statisticamente significativa, nei livelli di cortisolo sierico delle 24 ore tra i due gruppi (vedere paragrafo 4.4). I dati di induzione ed inibizione enzimatica suggeriscono che non sussiste la base teorica per prevedere interazioni metaboliche fra il fluticasone furoato ed il metabolismo mediato dal citocromo P450 di altri composti a dosi clinicamente rilevanti, somministrate per via endonasale. Pertanto non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni del fluticasone furoato con altri farmaci. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non vi sono dati sufficienti sull uso del fluticasone furoato nelle donne in gravidanza. Negli studi condotti sugli animali, i glucocorticoidi hanno dimostrato di provocare malformazioni quali la palatoschisi e ritardo nella crescita intra-uterina. È probabile che questo sia irrilevante per l essere umano dato che le dosi raccomandate per uso endonasale si traducono in un esposizione sistemica minima (vedere paragrafo 5.2). Il fluticasone furoato deve essere utilizzato in gravidanza solo se i benefici per la madre superano i potenziali rischi per il feto o per il bambino. Allattamento Non è noto se il fluticasone furoato somministrato per via endonasale venga escreto nel latte materno. La somministrazione del fluticasone furoato a donne che allattano deve essere considerata solo quando il beneficio atteso per la madre è maggiore di qualsiasi possibile rischio per il bambino. Fertilità Non ci sono dati sulla fertilità nell uomo. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Avamys non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con fluticasone furoato sono epistassi, ulcerazione nasale e mal di testa. I più gravi effetti indesiderati sono rari casi di reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi (meno di 1 caso ogni 1000 pazienti). Tabella delle reazioni avverse Negli studi di sicurezza ed efficacia più di 2700 pazienti sono stati trattati con fluticasone furoato per la rinite allergica stagionale e perenne. L esposizione pediatrica al fluticasone negli studi di sicurezza ed efficacia nella rinite allergica stagionale e perenne includeva 243 pazienti da 12 a <18 anni, 790 pazienti da 6 a <12 anni e 241 pazienti da 2 a <6 anni. Per determinare la frequenza delle reazioni avverse sono stati usati dati provenienti da ampi studi clinici. Pagina 4 di 10

5 Per la classificazione delle frequenze è stata adottata la seguente convenzione: Molto comune 1/10; Comune 1/100 - <1/10; Non comune 1/ <1/100; Raro 1/ <1/1.000; Molto raro <1/ Disturbi del sistema immunitario Raro Disturbi del sistema nervoso Comune Disturbi oculari Non nota Reazioni da ipersensibilità comprese anafilassi, angioedema, rash e orticaria. Cefalea Alterazioni oculari transitorie (vedere esperienza clinica). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune *Epistassi Comune Ulcerazioni nasali Non comune Rinalgia, disturbi nasali (compreso bruciore al naso, irritazione al naso e dolore al naso), secchezza nasale Molto raro Perforazione del setto nasale Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo (Bambini) Non nota **Ritardo nella crescita (vedere esperienza clinica). Descrizione di reazioni avverse selezionate Epistassi *L epistassi era generalmente di intensità da lieve a moderata. In adulti e adolescenti, l incidenza di epistassi era maggiore nell impiego a lungo termine (superiore alle 6 settimane) di quella che si osservava nell impiego a breve termine (fino a 6 settimane). Effetti sistemici Possono verificarsi effetti sistemici a seguito dell assunzione di corticosteroidi per via nasale, in particolare quando prescritti ad alte dosi per periodi prolungati (vedere paragrafo 4.4). E stato riportato ritardo della crescita in bambini che ricevevano corticosteroidi nasali. Popolazione pediatrica La sicurezza nei bambini di età inferiore ai 6 anni non è stata ben stabilita. Frequenza, tipo e severità delle reazioni avverse osservate nella popolazione pediatrica sono simili a quelli nella popolazione adulta. Epistassi * Negli studi clinici pediatrici condotti fino alla durata di 12 settimane, l'incidenza di epistassi era simile tra i pazienti trattati con fluticasone furoato e quelli trattati con placebo. Ritardo nella crescita ** In uno studio clinico di un anno la valutazione della crescita nei bambini in età pre-pubere che ricevono 110 microgrammi di fluticasone furoato una volta al giorno, è stata osservata una differenza di trattamento media di -0,27 cm all'anno nella velocità di crescita rispetto a placebo (vedere Efficacia e sicurezza clinica). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all indirizzo Pagina 5 di 10

6 4.9 Sovradosaggio In uno studio di biodisponibilità, sono state somministrate dosi endonasali fino a microgrammi al giorno per tre giorni senza che si siano osservati reazioni sistemiche indesiderate (vedere paragrafo 5.2). E improbabile che il sovradosaggio acuto richieda una qualsiasi terapia se non l osservazione del paziente. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni nasali, corticosteroidi, codice ATC: R01AD12 Meccanismo d azione: Il fluticasone furoato è un corticosteroide trifluorurato sintetico che possiede una affinità molto elevata per il recettore glucocorticoide ed ha una potente azione anti-infiammatoria. Efficacia e sicurezza clinica: Rinite allergica stagionale in adulti e adolescenti: Rispetto al placebo, il fluticasone furoato, spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno ha migliorato significativamente i sintomi nasali (inclusi rinorrea, congestione nasale, starnuto e prurito nasale) e quelli oculari (compresi prurito/bruciore, lacrimazione anche intensa e arrossamento oculare) in tutti e 4 gli studi. L efficacia si è mantenuta in tutto l arco delle 24 ore fra una somministrazione e l altra, con il dosaggio una volta al giorno. L inizio del beneficio terapeutico è stato osservato a partire da 8 ore dalla prima somministrazione, con ulteriori miglioramenti osservati per diversi giorni seguenti. Lo spray nasale di fluticasone furoato ha migliorato significativamente la percezione dei pazienti di risposta globale alla terapia e la qualità della vita correlata alla malattia (Questionario sulla Qualità della Vita nella Rinocongiuntivite RQLQ) in tutti e 4 gli studi. Rinite allergica perenne in adulti e adolescenti: Il fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, i sintomi nasali come pure la percezione dei pazienti di risposta complessiva alla terapia in tre studi. In uno studio, il fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, i sintomi oculari come pure la qualità della vita correlata alla malattia (RQLQ). L efficacia si è mantenuta in tutto l arco delle 24 ore fra una somministrazione e l altra con il dosaggio una volta al giorno. In uno studio della durata di due anni per valutare la sicurezza oculare del fluticasone furoato (110 microgrammi una volta al giorno per via endonasale), adulti e adolescenti con rinite allergica perenne sono stati trattati con fluticasone furoato (n=367) o placebo (n=181). Gli outcome primari [tempo necessario all aumento di opacità subcapsulare posteriore ( 0,3 rispetto al basale in Lens Opacities Classification System, versione III (LOCS III grade)) e il tempo di aumento della pressione intraoculare (IOP; 7 mmhg rispetto al basale)] non sono risultati statisticamente significativi tra i due gruppi. Incrementi di opacità posteriore subcapsulare ( 0,3 rispetto al basale) sono stati più frequenti nei soggetti Pagina 6 di 10

7 trattati con fluticasone furoato 110 microgrammi [14 (4%)] rispetto al placebo [4 (2%)] e sono stati di natura transitoria per dieci soggetti del gruppo fluticasone furoato e due soggetti nel gruppo placebo. Incrementi di IOP ( 7 mmhg rispetto al basale) sono stati più frequenti nei soggetti trattati con fluticasone furoato 110 microgrammi: 7 (2%) per fluticasone furoato 110 microgrammi una volta al giorno e 1 (<1%) per il placebo. Questi eventi sono stati di natura transitoria per sei soggetti nel gruppo fluticasone furoato e per un soggetto nel gruppo placebo. Alle settimane 52 e 104, il 95% dei soggetti in entrambi i gruppi di trattamento avevano valori di opacità subcapsulare posteriore entro ± 0.1 dei valori basali per ciascun occhio e, alla settimana 104, 1% dei soggetti in entrambi i gruppi di trattamento avevano un aumento dell opacità sub capsulare posteriore 0,3 rispetto al basale. Alle settimane 52 e 104, la maggior parte dei soggetti (> 95%) presentavano valori di IOP entro ± 5mmHg rispetto al valore basale. Incrementi di opacità subcapsulare posteriore o IOP non sono state accompagnate da eventi avversi di cataratta o glaucoma. Popolazione pediatrica: Rinite allergica perenne e stagionale in bambini: La posologia pediatrica si basa sulla valutazione dei dati di efficacia nella popolazione pediatrica con rinite allergica. Nella rinite allergica stagionale, il fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno si è dimostrato efficace. Non sono state invece osservate differenze significative tra il fluticasone furoato spray nasale 55 microgrammi una volta al giorno ed il placebo su nessun endpoint. Nella rinite allergica perenne, il fluticasone furoato spray nasale 55 microgrammi una volta al giorno per 4 settimane di trattamento ha mostrato un profilo di efficacia più consistente del dosaggio da 110 microgrammi una volta al giorno per 4 settimane di trattamento. Un analisi post-hoc condotta sul medesimo studio a 6 e 12 settimane, come anche nello studio di sicurezza a 6 settimane sull asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), ha supportato l efficacia del fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi somministrato una volta al giorno. Uno studio della durata di 6 settimane, che ha verificato l effetto di fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno sulla funzione surrenale in bambini di età dai 2 agli 11 anni, ha dimostrato l assenza di effetti significativi sui profili del cortisolo sierico nelle 24 ore, rispetto al placebo. Uno studio clinico randomizzato della durata di un anno, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico, controllato con placebo, ha valutato l'effetto di fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi al giorno sulla velocità di crescita in 474 bambini in età pre-puberale (da 5 a 7,5 anni di età per le femmine e da 5 a 8,5 anni di età per i maschi) con stadiometro. La velocità media di crescita nel periodo di 52 settimane di trattamento è risultata inferiore nei pazienti trattati con fluticasone furoato (5.19 cm / anno) rispetto al placebo (5.46 cm / anno). La differenza media dovuta al trattamento è stata di cm all'anno [95% IC - 0,48 a -0,06]. Rinite allergica perenne e stagionale nei bambini (sotto i 6 anni): Sono stati condotti studi di sicurezza e di efficacia, sia per la rinite allergica stagionale sia per quella perenne, in un totale di 271 pazienti dai 2 ai 5 anni di età, 176 dei quali sono stati esposti al fluticasone fuorato. La sicurezza e l efficacia in questo gruppo di età non sono state ben definite. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Fluticasone furoato subisce un assorbimento incompleto ed un esteso metabolismo di primo passaggio nel fegato e nell intestino, il che determina una esposizione sistemica trascurabile. La somministrazione endonasale di 110 microgrammi una volta al giorno non dà luogo normalmente a concentrazioni plasmatiche misurabili (< 10 pg/ml). La biodisponibilità assoluta del fluticasone furoato somministrato per Pagina 7 di 10

8 via endonasale è 0,50 % dato che meno di 1 microgrammo di fluticasone furoato sarebbe sistemicamente disponibile dopo la somministrazione di 110 microgrammi (vedere paragrafo 4.9). Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche del fluticasone furoato è superiore al 99 %. Il fluticasone furoato è ampiamente distribuito con un volume di distribuzione allo stato stazionario di 608 litri, in media. Biotrasformazione Fluticasone furoato viene eliminato rapidamente dalla circolazione sistemica (clearance plasmatica totale di 58,7 l/h) principalmente mediante metabolismo epatico nel metabolita inattivo 17β-carbossilico (GW694301X), da parte dell enzima CYP3A4 del citocromo P450. La principale via metabolica è costituita dall idrolisi della funzione S-fluorometil carbotioato a formare il metabolita acido 17βcarbossilico. Studi in vivo non hanno evidenziato la scissione della porzione furoato a formare fluticasone. Eliminazione L eliminazione avviene principalmente per via fecale a seguito di somministrazione orale ed endovenosa, il che è indicativo dell escrezione del fluticasone furoato e dei suoi metaboliti mediante la bile. A seguito di somministrazione endovenosa l emivita della fase di eliminazione dura in media 15,1 ore. L escrezione urinaria costituisce circa l 1 % e il 2 %, rispettivamente, della dose somministrata per via orale ed endovenosa. Popolazione pediatrica Nella maggioranza dei pazienti la concentrazione ematica di fluticasone furoato non è quantificabile (< 10 pg/ml) a seguito di somministrazione endonasale di 110 microgrammi una volta al giorno. Sono stati osservati livelli quantificabili nel 15,1 % dei pazienti pediatrici a seguito di somministrazione endonasale di 110 microgrammi una volta al giorno e solo nel 6,8 % dei pazienti pediatrici a seguito di 55 microgrammi una volta al giorno. Non sono stati osservati più elevati livelli quantificabili di fluticasone furoato in bambini più piccoli (meno di 6 anni di età). La mediana delle concentrazioni di fluticasone furoato in quei soggetti, trattati con 55 microgrammi e con livelli quantificabili, è stata rispettivamente di 18,4 pg/ml e di 18,9 pg/ml per le fasce di età 2-5 anni e 6-11 anni. La mediana delle concentrazioni di fluticasone furoato in quei soggetti, trattati con 110 microgrammi e con livelli quantificabili, è stata rispettivamente di 14,3 pg/ml e di 14,4 pg/ml per le fasce di età 2-5 anni e 6-11 anni.i valori sono simili a quelli osservati negli adulti (oltre i 12 anni) in cui la mediana delle concentrazioni in quei soggetti con livelli quantificabili è stata rispettivamente pari a 15,4 pg/ml e a 21,8 pg/ml alla dose di 55 microgrammi e di 110 microgrammi. Anziani Solo un piccolo numero di pazienti anziani ( 65 anni, n=23/872; 2,6 %) ha fornito dati di farmacocinetica. Non si è evidenziata, tra gli anziani, una incidenza più elevata di pazienti con concentrazioni quantificabili di fluticasone furoato, se confrontati con la popolazione di pazienti più giovani. Compromissione renale A seguito di somministrazione endonasale, il fluticasone furoato non è rilevabile nelle urine di volontari sani. Nelle urine è escreto meno dell 1% del principio attivo correlato alla dose e pertanto non si ritiene che la compromissione renale possa interferire con la farmacocinetica del fluticasone furoato. Compromissione epatica Non vi sono dati sul fluticasone furoato utilizzato per via endonasale in pazienti con compromissione epatica. Sono invece disponibili dati dopo inalazione di fluticasone furoato (come fluticasone furoato o fluticasone furoato / vilanterolo) in soggetti con compromissione epatica applicabili anche al trattamento per via intranasale. Pagina 8 di 10

9 Uno studio condotto in pazienti con compromissione epatica di grado moderato (Child-Pugh B) trattati con una singola dose di 400 microgrammi inalata per via orale, ha dato luogo ad un aumento della C max (42 %) e della AUC (0- ) (172 %) ed un modesto decremento (in media del 23 %) nei livelli di cortisolo dei pazienti rispetto ai soggetti sani. A seguito di una somministrazione ripetuta di fluticasone furoato / vilanterolo per 7 giorni, c'è stato un aumento dell esposizione sistemica di fluticasone furoato (in media di due volte misurata come AUC (0-24) ) in soggetti con compromissione epatica moderata o severa (Child Pugh B o C), rispetto ai soggetti sani. L'aumento dell esposizione sistemica del fluticasone furoato nei soggetti con compromissione epatica moderata (fluticasone furoato / vilanterolo 200/25 microgrammi) è stato associato ad una riduzione media del cortisolo pari al 34% rispetto ai soggetti sani. Non si è verificato alcun effetto sul cortisolo sierico nei soggetti con severa compromissione epatica (100/12,5 microgrammi di fluticasone furoato/vilanterolo ). Sulla base di questi risultati, l esposizione media di 110 microgrammi di fluticasone furoato prevista per la somministrazione intranasale non dovrebbe dare luogo a soppressione del cortisolo sierico in questa popolazione di pazienti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Negli studi di tossicologia generale, i risultati sono stati simili a quelli osservati con altri corticosteroidi e sono associati ad un eccessiva attività farmacologica. È probabile che questi risultati non siano rilevanti per gli esseri umani, dato che le dosi nasali raccomandate danno luogo ad un esposizione sistemica minima. Non sono stati osservati effetti genotossici del fluticasone fuorato sui test convenzionali di genotossicità. Inoltre, non si sono verificati incrementi nell incidenza di tumori correlati al trattamento negli studi a due anni, condotti per via inalatoria,in topi e ratti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Glucosio anidro Cellulosa dispersibile Polisorbato 80 Benzalconio cloruro Disodio edetato Acqua depurata 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni Validità: 2 mesi dalla prima attivazione 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non refrigerare o congelare Pagina 9 di 10

10 Conservare in posizione verticale. Tenere sempre il tappo. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 14,2 ml in un flacone di vetro ambrato Tipo I o Tipo III (vetro) munito di una pompa dosatrice spray. Il medicinale è disponibile in tre confezioni: un flacone da 30, 60 o 120 erogazioni. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/07/434/001 EU/1/07/434/002 EU/1/07/434/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 11 Gennaio 2008 Data del rinnovo più recente: 17 Dicembre DATA DI REVISIONE DEL TESTO Dicembre 2015 Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia Europea dei Medicinali : Pagina 10 di 10

11 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Seretide Diskus 50 microgrammi/100 microgrammi/dose di polvere per inalazione in contenitore monodose Seretide Diskus 50 microgrammi/250 microgrammi/dose di polvere per inalazione in contenitore monodose Seretide Diskus 50 microgrammi/500 microgrammi/dose di polvere per inalazione in contenitore monodose 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascuna inalazione di Seretide fornisce una dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) di 47 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 92, 231 o 460 microgrammi di fluticasone propionato. Ciò corrisponde ad una dose pre-dosata di 50 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 100, 250 o 500 microgrammi di fluticasone propionato. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Polvere per inalazione in contenitore monodose Dispositivo di plastica stampato contenente un foglio di alluminio con 28 o 60 blister posti in modo regolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Asma Seretide è indicato nel trattamento regolare dell asma quando l uso di un prodotto di associazione (β 2 agonista a lunga durata d azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato: - in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con β 2 agonisti a breve durata d azione usati al bisogno oppure - in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con βeta 2 agonisti a lunga durata d azione. Nota: il dosaggio di Seretide 50 microgrammi/100 microgrammi non è appropriato per il trattamento dell asma grave negli adulti e nei bambini.

12 Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) Seretide è indicato per il trattamento sintomatico di pazienti con BPCO, con una FEV 1 <60% del normale previsto (pre-broncodilatatore) ed una storia di riacutizzazioni ripetute, che abbiano sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Via di somministrazione: uso inalatorio. I pazienti devono essere informati che Seretide Diskus deve essere assunto giornalmente, per ottenere il miglior beneficio, anche quando non presentano sintomi. I pazienti devono essere sottoposti ad una verifica medica regolare della loro condizione, in modo da garantire che il dosaggio assunto di Seretide rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione medica. La dose deve corrispondere alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dei sintomi. Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso della combinazione somministrato due volte al giorno, allora il passo successivo può comportare, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio. In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un β 2 agonista a lunga durata d azione possono passare al trattamento con Seretide somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, esso costituisca una terapia adeguata per mantenere il controllo della malattia. La mono-somministrazione giornaliera deve essere effettuata alla sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino qualora il paziente abbia precedenti di sintomi prevalentemente diurni. Deve essere prescritta la formulazione di Seretide contenente il dosaggio di fluticasone propionato appropriato per la gravità della patologia. Se per un paziente si rende necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori di quelli consigliati, dovranno essere prescritte dosi appropriate di β 2 agonista e/o corticosteroide. Dosi raccomandate: Asma Adulti ed adolescenti dai 12 anni in su: Una dose da 50 microgrammi di salmeterolo e 100 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. oppure

13 Una dose da 50 microgrammi di salmeterolo e 250 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. oppure Una dose da 50 microgrammi di salmeterolo e 500 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. In adulti o adolescenti con asma persistente moderata (definiti come pazienti con sintomi giornalieri, uso giornaliero del farmaco al bisogno per la risoluzione rapida dei sintomi e limitazione del flusso respiratorio da moderata a grave) per i quali è essenziale un raggiungimento rapido del controllo dell asma, può essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con Seretide per un breve periodo di prova. In questi casi, la dose iniziale raccomandata è di una inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e 100 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. Una volta che sia stato raggiunto il controllo dell asma, il trattamento deve essere riverificato valutando l opportunità di ricondurre la terapia del paziente al trattamento con il solo corticosteroide inalatorio. È importante tenere sotto controllo regolarmente il paziente una volta che si sia proceduto a ridurre la terapia all impiego del solo corticosteroide inalatorio. Non è stato dimostrato un evidente beneficio in confronto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravità sopra descritti non sono soddisfatti. In generale la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti. Seretide non è indicato per il trattamento iniziale dell asma lieve. Il dosaggio di Seretide 50 microgrammi/100 microgrammi non è appropriato in adulti e bambini con asma grave; in pazienti con asma grave si raccomanda di stabilire il dosaggio appropriato di corticosteroide inalatorio prima di impiegare una qualsiasi associazione fissa. Popolazione pediatrica Bambini dai 4 anni in su: Una dose da 50 microgrammi di salmeterolo e 100 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. Nei bambini la dose massima autorizzata di fluticasone propionato somministrato mediante Seretide Diskus è di 100 microgrammi due volte al giorno. Non sono disponibili dati sull uso di Seretide in bambini di età inferiore ai 4 anni. BPCO Adulti: Una dose di 50 microgrammi di salmeterolo e 500 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.

14 Speciali gruppi di pazienti: Non è necessario aggiustare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con danno renale. Non vi sono dati disponibili sull uso di Seretide in pazienti con insufficienza epatica. Come impiegare il Diskus: L apparecchio viene aperto ed attivato facendo scorrere la leva. Il boccaglio viene quindi posto in bocca e le labbra chiuse intorno ad esso. La dose può quindi essere inalata e l apparecchio può essere chiuso. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Seretide Diskus non deve essere usato per il trattamento della sintomatologia acuta dell asma per la quale è necessario un broncodilatatore a rapida insorgenza e a breve durata d azione. I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione il proprio inalatore da usare per il sollievo dei sintomi durante un attacco acuto di asma. I pazienti non devono iniziare la terapia con Seretide durante un episodio di riacutizzazione dell asma o se hanno un significativo peggioramento o un asma che peggiora acutamente. Durante il trattamento con Seretide si possono verificare eventi indesiderati gravi correlati all asma ed episodi di riacutizzazione. I pazienti debbono essere invitati a proseguire il trattamento ma devono essere informati di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l inizio della terapia con Seretide. Un aumento dell uso di medicinali per il sollievo dei sintomi dell asma (broncodilatatori a breve durata d azione), o una diminuita risposta ai medicinali per il sollievo dei sintomi sono indice di un peggioramento del controllo dell asma ed i pazienti devono essere sottoposti a controllo medico. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico. Si deve prendere in considerazione la possibilità di aumentare la terapia corticosteroidea. Una volta che i sintomi dell asma siano controllati, si può prendere in considerazione l opportunità di ridurre gradualmente la dose di Seretide. È importante controllare regolarmente i pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la minima dose efficace di Seretide (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con BPCO che manifestano riacutizzazioni, è tipicamente indicato il trattamento con corticosteroidi sistemici, pertanto i pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se i sintomi peggiorano con Seretide.

15 Il trattamento con Seretide non deve essere interrotto bruscamente in pazienti con asma a causa del rischio che si verifichi una riacutizzazione. La terapia deve essere aggiustata, riducendo la dose sotto controllo medico. Anche nel caso dei pazienti con BPCO, l interruzione della terapia può essere associata ad un peggioramento dei sintomi e deve essere eseguita sotto controllo medico. Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, Seretide deve essere somministrato con cautela a pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente o altre infezioni delle vie respiratorie di origine fungina, virale o altro. Un trattamento appropriato deve essere prontamente adottato, se opportuno. Raramente, a dosi terapeutiche elevate Seretide può causare aritmie cardiache ad esempio tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale, ed una lieve riduzione transitoria del potassio sierico. Seretide deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari o anomalie del ritmo cardiaco e in pazienti con diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio. Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli della glicemia (vedere paragrafo 4.8) e ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescriva Seretide a pazienti con anamnesi di diabete mellito. Come con altre terapie inalatorie si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro affannoso e del respiro corto dopo l assunzione della dose. Il broncospasmo paradosso insorge a seguito della somministrazione di un broncodilatatore a rapida azione e deve essere immediatamente trattato. Si deve immediatamente sospendere la terapia con Seretide Diskus, verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa. Sono stati riferiti effetti indesiderati farmacologici del trattamento con β 2 agonisti, come tremore, palpitazioni e cefalea, ma essi tendono a essere transitori e a ridursi con la terapia regolare. Seretide contiene lattosio fino a 12,5 milligrammi per singola dose. Questa quantità normalmente non determina problemi in pazienti intolleranti al lattosio. Con qualsiasi corticosteroide inalatorio si possono verificare effetti sistemici, particolarmente ad alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. E molto meno probabile che tali effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (specie nei bambini) (vedere sottoparagrafo Popolazione pediatrica per informazioni sugli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori nei bambini e negli adolescenti). È importante quindi che il paziente sia sottoposto a controllo regolare e che la dose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell asma. Il trattamento prolungato di pazienti con corticosteroidi inalatori ad alte dosi può dar luogo a soppressione surrenale e crisi surrenale acuta. Sono stati anche descritti casi molto rari di soppressione surrenale e crisi surrenale acuta con dosi di fluticasone propionato fra 500 e meno di microgrammi. Situazioni che possono scatenare potenzialmente una crisi surrenale acuta includono traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi di esordio sono tipicamente vaghi e possono

16 includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Deve essere presa in considerazione la necessità di effettuare una copertura addizionale con corticosteroide sistemico durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva. I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessità di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti trasferiti dalla terapia steroidea orale possono rimanere a rischio di compromessa funzionalità della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo. Pertanto questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione e la funzionalità surrenalica deve essere monitorata con regolarità. Possono anche essere a rischio i pazienti che hanno richiesto in passato la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi in situazione di emergenza. Tale possibilità di un alterata funzionalità surrenale residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress; in tali casi deve essere considerata un appropriata terapia corticosteroidea sistemica. Il grado di alterata funzionalità surrenale può richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche. Il ritonavir può aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma. Pertanto, l impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi. Esiste anche un aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici quando si somministri contemporaneamente il fluticasone propionato con altri inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Si è osservato un aumento delle segnalazioni di infezioni del tratto respiratorio inferiore (particolarmente polmonite e bronchite) sia nell ambito dello studio TORCH, nei pazienti con BPCO che ricevevano Seretide 50/500 microgrammi due volte al giorno in confronto a placebo, sia nell ambito degli studi SCO40043 e SCO che mettevano a confronto la dose inferiore di Seretide 50/250 microgrammi, non approvata per l indicazione BPCO, due volte al giorno, al solo salmeterolo 50 microgrammi due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8 e 5.1). Una simile incidenza di polmonite nel gruppo Seretide è stata osservata in tutti gli studi. Nello studio TORCH, i pazienti più anziani, quelli con un indice di massa corporea più basso (<25kg/m 2 ) ed i pazienti affetti da una forma molto grave della malattia (FEV 1 <30% del normale previsto) erano in una condizione di maggior rischio di sviluppare polmonite, indipendentemente dal trattamento. I medici devono prestare particolare attenzione al possibile sviluppo di polmonite e di altre infezioni del tratto respiratorio inferiore in pazienti con BPCO dal momento che le manifestazioni cliniche di tali infezioni e delle riacutizzazioni della BPCO spesso si sovrappongono. Se un paziente con BPCO grave ha manifestato polmonite il trattamento con Seretide deve essere valutato nuovamente. I dati di un ampio studio clinico (il Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) suggerivano che i pazienti di etnia Afro-Americana fossero esposti ad un aumentato rischio di eventi gravi di tipo respiratorio o morte, quando trattati con salmeterolo rispetto a placebo (vedere paragrafo 5.1). Non è noto se ciò fosse dovuto a fattori farmacogenetici o ad altri fattori. I pazienti di origine nera-africana oppure Afro-Caraibica devono essere avvisati di proseguire il trattamento ma di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell asma rimangono non controllati o peggiorano durante la terapia di Seretide. L uso contemporaneo di ketoconazolo per via sistemica aumenta in modo significativo l esposizione sistemica a salmeterolo. Questo può portare ad un aumento dell incidenza di effetti sistemici (ad es.

17 prolungamento dell intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento contemporaneo con ketoconazolo o altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 deve perciò essere evitato a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica Possono essere particolarmente a rischio di effetti sistemici bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni trattati con alte dosi di fluticasone propionato (tipicamente microgrammi/die). Si possono verificare effetti sistemici, particolarmente alle alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenale, crisi surrenale acuta e ritardo della crescita in bambini ed adolescenti e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività. Deve essere presa in considerazione la possibilità di indirizzare il bambino o l adolescente ad un pediatra specialista in pneumologia. Si raccomanda che l altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide inalatorio venga controllata con regolarità. La dose di corticosteroide inalatorio deve essere ridotta alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell asma. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione I bloccanti β adrenergici possono indebolire o contrastare l effetto del salmeterolo. Devono essere evitati sia i β bloccanti non selettivi che selettivi, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego. La terapia con β 2 agonisti può causare ipokalemia potenzialmente grave. Particolare cautela è consigliata nell'asma grave acuto poichè questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati della xantina, steroidi e diuretici. L uso concomitante di altri farmaci che contengono β adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo. Fluticasone propionato In condizioni normali, si ottengono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato a seguito di somministrazione per via inalatoria; ciò a causa dell esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica mediati dal citocromo P450 3A4 nell intestino e nel fegato. Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato. In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in volontari sani, il ritonavir, (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4) alla dose di 100 mg due volte al giorno ha aumentato di parecchie centinaia di volte la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte del cortisolo sierico. Non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione per il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, ma ci si aspetta un notevole aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenale. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i

18 benefici attesi non superino l aumento di rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi. In un piccolo studio condotto in volontari sani, il ketoconazolo, inibitore leggermente meno potente del CYP3A ha aumentato del 150% l esposizione al fluticasone propionato dopo una inalazione singola. Ciò ha dato luogo a riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con il fluticasone propionato da solo. Ci si attende che anche il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come l itraconazolo, e con inibitori moderati del CYP3A come l eritromicina, dia luogo ad un aumento dell esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici. Si raccomanda cautela ed il trattamento a lungo termine con tali farmaci deve essere, se possibile, evitato. Salmeterolo Potenti inibitori del citocromo CYP3A4 La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha dato luogo ad un significativo incremento dell esposizione di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 15 volte l AUC). Ciò può portare ad un aumento dell incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell intervallo QTc e palpitazioni) in confronto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati notati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sui livelli di glucosio e di potassio nel sangue. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l accumulo di salmeterolo per dosi ripetute. La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo. È probabile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad es. itraconazolo, telitromicina e ritonavir). Moderati inibitori del citocromo CYP3A4 La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha dato luogo ad un piccolo ma non statisticamente significativo aumento dell esposizione a salmeterolo (1,4 volte la Cmax e 1,2 volte l AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata a gravi effetti indesiderati. 4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento Fertilità Non vi sono dati nell uomo. Tuttavia, studi nell animale hanno mostrato che non c è alcun effetto del salmeterolo e del fluticasone propionato sulla fertilità.

19 Gravidanza Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 esiti di gravidanza) indica nessuna tossicità relativa a malformazioni o tossicità feto/neonatale da parte di salmeterolo e fluticasone propionato. Studi nell animale hanno mostrato tossicità riproduttiva a seguito di somministrazione di β 2 agonisti adrenergici e glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione di Seretide nelle donne in stato di gravidanza deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto. Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la più bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell asma. Allattamento Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato/loro metaboliti siano escreti nel latte umano. Gli studi hanno dimostrato che salmeterolo e fluticasone propionato, e loro metaboliti, sono escreti nel latte di ratti che allattano. Non può essere escluso un rischio in neonati/bambini allattati al seno. Deve essere deciso se smettere di allattare al seno o sospendere la terapia con Seretide tenendo conto del beneficio dell allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Seretide Diskus non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Poiché Seretide contiene salmeterolo e fluticasone propionato, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti possono essere previste. Non si osserva incidenza di eventi avversi addizionali a seguito della somministrazione concomitante dei due composti. Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati al salmeterolo/fluticasone propionato, elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune ( 1/10), comune ( da 1/100 a <1/10), non comune (da 1/1.000 a <1/100), raro (da 1/ a <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze risultano dai dati degli studi clinici. L incidenza nel braccio placebo non è stata presa in considerazione.

20 Classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni Disturbi del sistema immunitario Patologie endocrine Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi psichiatrici Evento avverso Candidiasi della bocca e della gola Polmonite Bronchite Candidiasi esofagea Reazioni di ipersensibilità accompagnate dalle seguenti manifestazioni: - Reazioni di ipersensibilità cutanea - Angioedema (principalmente del viso ed edema orofaringeo) - Sintomi respiratori (dispnea) - Sintomi respiratori (broncospasmo) - Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea Ipokaliemia Iperglicemia Ansia Disturbi del sonno Modifiche comportamentali, incluse iperattività psicomotoria e irritabilità (particolarmente nei bambini) Depressione, aggressività (specie nei bambini) Frequenza Comune Comune 1,3 Comune 1,3 Raro Non comune Raro Non comune Raro Raro Raro 4 Comune 3 Non comune 4 Non comune Non comune Raro Non nota

21 Patologie del sistema nervoso Patologie dell occhio Patologie cardiache Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Cefalea Tremori Cataratta Glaucoma Palpitazioni Tachicardia Aritmie cardiache (incluse tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli) Fibrillazione atriale Angina pectoris Rinofaringite Irritazione della gola Raucedine/disfonia Sinusite Molto comune 1 Non comune Non comune Raro 4 Non comune Non comune Raro Non comune Non comune Molto comune 2,3 Comune Comune Comune 1,3 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Brocospasmo paradosso Raro 4 Contusioni Comune 1,3 Crampi muscolari Comune Fratture traumatiche Comune 1,3 Artralgia Mialgia Comune Comune 1. segnalato comunemente con il placebo 2. segnalato molto comunemente con il placebo 3. segnalato in uno studio in BPCO nell arco di 3 anni 4. vedere paragrafo vedere paragrafo 5.1

22 Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sono stati segnalati gli effetti indesiderati farmacologici del trattamento con β 2 -agonisti, quali tremore, palpitazioni e cefalea, ma essi tendono ad essere transitori ed a ridursi con la terapia regolare. Come con altre terapie per inalazione può verificarsi broncospasmo paradosso con un immediato aumento di respiro sibilante e dispnea dopo la somministrazione della dose. Il broncospasmo paradosso risponde a un broncodilatatore ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente. Seretide Diskus deve essere interrotto immediatamente, il paziente valutato e, se necessario, deve essere istituita una terapia alternativa. A causa del componente fluticasone propionato in alcuni pazienti si possono verificare raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola e, raramente, dell esofago. La raucedine e la candidiasi della bocca e della gola possono essere alleviate risciacquando la bocca con acqua e/o spazzolando i denti dopo l uso del medicinale. La candidiasi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con terapia topica antifungina mentre si prosegue il trattamento con Seretide Diskus. Popolazione pediatrica I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, l aspetto cushingoide, la soppressione della funzione surrenale e il ritardo della crescita in bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 4.4). I bambini possono anche riportare ansia, disturbi del sonno e modifiche comportamentali, incluse iperattività e irritabilità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all indirizzo Sovradosaggio Dagli studi clinici condotti non sono disponibili dati circa il sovradosaggio con Seretide, tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con entrambi i farmaci presi singolarmente: I segni ed i sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono capogiri, aumento della pressione sanguigna sistolica, tremore, cefalea e tachicardia. Se la terapia con Seretide deve essere interrotta a causa di sovradosaggio della componente β agonista del farmaco, si deve prendere in considerazione la necessità di adottare un appropriata terapia steroidea sostitutiva. Inoltre si può verificare ipokaliemia e pertanto devono essere monitorati i livelli sierici di potassio. Deve essere presa in considerazione la somministrazione addizionale di potassio. Acuto: l inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate può condurre ad una soppressione temporanea della funzione surrenale. Ciò non richiede l adozione di misure di emergenza in quanto la funzione surrenale viene recuperata in alcuni giorni come dimostrato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico.

23 Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: la riserva surrenale deve essere monitorata e può essere necessario il trattamento con corticosteroidi sistemici. Quando stabilizzata, il trattamento deve essere continuato con un corticosteroide per via inalatoria alla dose raccomandata. Fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenale. In caso di sovradosaggio sia acuto che cronico da fluticasone propionato, la terapia con Seretide deve essere continuata ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, escluso anticolinergici. Codice ATC: R03AK06 Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici: Seretide contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione. Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci: Salmeterolo: Il salmeterolo è un agonista selettivo dei β 2 -adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all esosito del recettore. Il salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, fino a 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei β 2 agonisti convenzionali a breve durata di azione. Fluticasone propionato: Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell asma, senza gli effetti indesiderati osservati a seguito della somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Efficacia clinica e sicurezza Studi clinici con Seretide nell Asma Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l efficacia di Seretide

24 rispetto ad un corticosteroide inalatorio (Fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **controllo totale dell asma oppure della più alta dose di farmaco consentita dallo studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Seretide raggiungeva il controllo dell asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide. Il *Buon controllo dell asma veniva ottenuto più rapidamente con Seretide che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon controllo era di 16 giorni per Seretide confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici non precedentemente trattati con steroidi il tempo di trattamento necessario perché si ottenesse una settimana di Buon Controllo era di 16 giorni per Seretide confrontato con 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato: Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell Asma in un periodo di 12 mesi Salmeterolo/FP FP Trattamento precedente allo studio WC TC WC TC Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo 78% 50% 70% 40% β 2 agonista a breve durata d azione SABA) Bassa dose di Corticosteroide inalatorio 75% 44% 60% 28% ( 500microgrammi BeclometasoneDiPropionato o dose equivalente/die) Dose media di Corticosteroide inalatorio 62% 29% 47% 16% (da >500 a 1.000microgrammi BeclometasoneDiPropionato o dose equivalente/die) Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento 71% 41% 59% 28% *Buon controllo dell asma: periodo uguale o inferiore a 2 giorni con punteggio dei sintomi maggiore di 1 (punteggio dei sintomi pari ad 1 definito come 'sintomi per un breve periodo durante il giorno'), utilizzo di SABA minore o uguale a 2 giorni e minore o uguale a 4 volte / settimana, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all'80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia. **Controllo totale dell asma; assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all 80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia. I risultati di questo studio suggeriscono che Seretide 50/100 microgrammi due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderato persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell asma (vedere paragrafo 4.2).

25 Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di 2 inalazioni di Seretide due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Seretide per un periodo massimo di 14 giorni comporta un piccolo aumento dell'incidenza delle reazioni avverse correlate al β agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; ed una incidenza simile delle reazioni avverse correlate al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con il dosaggio normale di una inalazione assunta due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere preso in considerazione il piccolo aumento di reazioni avverse correlate al β agonista. Studi Clinici con Seretide nella BPCO TORCH è stato uno studio della durata di 3 anni, condotto per verificare l effetto del trattamento con Seretide Diskus 50/500 microgrammi due volte al giorno, salmeterolo Diskus 50 microgrammi due volte al giorno, fluticasone propionato (FP) Diskus 500 mcg due volte al giorno o placebo sulla mortalità da tutte le cause in pazienti affetti da BPCO. I pazienti con BPCO con un FEV 1 basale <60 % del normale previsto (prima dell assuzione del broncodilatatore) sono stati randomizzati al trattamento farmacologico in doppio cieco. Durante lo studio era consentito ai pazienti di impiegare la loro normale terapia contro la BPCO ad eccezione di altri corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a lunga durata d azione e corticosteroidi sistemici a lungo termine. Per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che avessero interrotto il farmaco in studio, è stato determinato lo stato di sopravvivenza a 3 anni. L end-point primario era la riduzione della mortalità da tutte le cause a 3 anni per Seretide vs Placebo. Placebo N = 1524 Salmeterolo 50 N = 1521 FP 500 N = 1534 Seretide 50/500 N = 1533 Mortalità per tutte le cause a 3 anni Numero di decessi (%) 231 (15,2%) 205 (13,5%) 246 (16,0%) 193 (12,6%) Hazard Ratio vs Placebo (IC) valore di p N/A 0,879 (0,73, 1,06) 0,180 1,060 (0,89, 1,27) 0,525 0,825 (0,68, 1,00) 0,052 1 Hazard Ratio di Seretide 50/500 vs i singoli componenti (IC) valore di p N/A 0,932 (0,77, 1,13) 0,481 0,774 (0,64, 0,93) 0,007 N/A 1.Valore di P non significativo dopo aggiustamento per 2 analisi ad interim sul confronto primario di efficacia da un analisi logaritmica stratificata per stato di abitudine al fumo

26 Si è osservata una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza in soggetti trattati con Seretide rispetto a quelli trattati con placebo nel periodo di 3 anni; tuttavia essa non ha raggiunto il livello di significatività statistica p 0,05. La percentuale di pazienti che sono morti entro 3 anni per cause correlate alla BPCO era il 6,0% con placebo, il 6,1% con salmeterolo, il 6,9% con FP ed il 4,7% con Seretide. Il numero medio di riacutizzazioni per anno da moderate a gravi era ridotto in maniera significativa per Seretide in confronto a salmeterolo, FP e placebo (incidenza media nel gruppo Seretide 0,85 confrontata con 0,97 nel gruppo salmeterolo, 0,93 nel gruppo FP e 1,13 nel gruppo placebo). Ciò si traduce in una riduzione dell incidenza delle riacutizzazioni da moderate a gravi del 25% (IC 95%: da 19% a 31%; p<0,001) confrontata con placebo, del 12% confrontata con salmeterolo (IC 95%: da 5% a 19%; p=0,002) e del 9% confrontata con FP (IC 95%: da 1% a 16%; p=0,024). Salmeterolo e FP hanno ridotto significativamente l incidenza delle riacutizzazioni rispetto a placebo, rispettivamente del 15% (IC 95%: da 7% a 22%; p<0,001) e del 18% (IC 95%: da 11% a 24%; p<0,001). La Qualità della Vita correlata alla salute, misurata con il St George Respiratory Questionnaire (SGRQ) era migliorata per tutti i trattamenti attivi rispetto al placebo. Il miglioramento medio nell arco di tre anni per Seretide confrontato con placebo è stato di -3,1 unità (95% IC: da -4,1 a -2,1; p<0,001), confrontato con salmeterolo è stato di -2,2 unità (p<0,001) e confrontato con FP è stato di -1,2 unità (p=0,017). Una diminuzione di 4 unità viene considerata clinicamente rilevante. La probabilità stimata che la polmonite venga riportata come evento avverso nell arco di 3 anni era il 12,3% con placebo, il 13,3% con salmeterolo, il 18,3% con FP ed il 19,6% con Seretide ( hazard ratio per Seretide vs placebo: 1,64; IC 95%: da 1,33 a 2,01; p<0,001). Non si è osservato un aumento nelle morti correlate a polmonite; i decessi durante il trattamento che sono stati aggiudicati come principalmente dovuti a polmonite erano 7 con placebo, 9 con salmeterolo, 13 con FP e 8 con Seretide. Non è stata osservata una differenza significativa nella probabilità di fratture ossee (5,1% con placebo, 5,1% con salmeterolo, 5,4% con FP e 6,3% con Seretide; l hazard ratio per Seretide in confronto a placebo è: 1,22; 95% IC: da 0,87 a 1,72; p=0,248). Studi clinici controllati con placebo, della durata di 6 e 12 mesi, hanno dimostrato che l uso regolare di Seretide 50/500 microgrammi migliora la funzionalità polmonare, riduce la dispnea e l uso di farmaci per il controllo dei sintomi. Gli studi replicativi SCO40043 e SCO randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli che hanno confrontato l effetto di Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno (una dose non autorizzata per il trattamento della BPCO nell Unione Europea) con salmeterolo 50 microgrammi due volte al giorno nella incidenza annuale di riacutizzazioni moderate/gravi in soggetti con BPCO con FEV 1 inferiore del 50% del normale previsto e un anamnesi di riacutizzazioni. Le riacutizzazioni moderate/gravi erano definite come peggioramento dei sintomi che richiedevano un trattamento con corticosteroidi orali e/o antibiotici o ospedalizzazione del paziente. Gli studi avevano un periodo di run-in di 4 settimane durante il quale tutti i soggetti ricevevano in aperto salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 per standardizzare la terapia farmacologica per la BPCO e

27 stabilizzare la malattia prima della randomizzazione al trattamento in cieco per il periodo di 52 settimane previsto dallo studio. I soggetti sono stati randomizzati nel rapporto 1:1 a salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 (totale ITT n=776) o salmeterolo (totale ITT n=778). Prima del periodo di run-in, i soggetti hanno sospeso l uso dei trattamenti precedenti per la BPCO eccetto i broncodilatatori a breve durata d azione. Durante il periodo di trattamento non era permesso l uso contemporaneo di broncodilatatori inalatori a lunga durata d azione (β 2 agonisti e anticolinergici), prodotti di combinazione ipratropio/salbutamolo, β 2 agonisti orali e preparazioni a base di teofillina. Era permesso l uso di corticosteroidi orali e antibiotici per il trattamento acuto delle riacutizzazioni di BPCO in base a specifiche linee guida d uso. I soggetti hanno utilizzato il salbutamolo al bisogno nel corso degli studi. I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato che il trattamento con Seretide 50/250 ha comportato una incidenza annuale di riacutizzazioni di BPCO moderate/gravi significativamente inferiore a salmeterolo (SCO40043: 1,06 e 1,53 per soggetto all anno, rispettivamente, rapporto di incidenza di 0,70; 95% IC: da 0,58 a 0,83; p<0,001; SCO100250: 1,10 e 1,59 per soggetto all anno, rispettivamente, rapporto di incidenza di 0,70; 95% IC: da 0,58 a 0,83; p<0,001). Le evidenze ottenute dagli endpoint secondari di efficacia (tempo alla prima riacutizzazione moderata/grave, incidenza annuale di riacutizzazioni che richiedevano corticosteroidi orali, e FEV 1 mattutino (AM) pre-dosaggio) erano in modo significativo a favore di Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno rispetto a salmeterolo. I profili degli eventi avversi sono stati simili con l eccezione di una incidenza maggiore di polmoniti e di effetti collaterali locali noti (candidiasi e disfonia) nel gruppo trattato con Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno in confronto al gruppo trattato con salmeterolo. Gli eventi correlati alla polmonite sono stati riportati per 55 soggetti (7%) nel gruppo trattato con Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno e per 25 soggetti (3%) nel gruppo trattato con salmeterolo. L aumentata incidenza di polmoniti riportata con Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno sembra essere di grandezza simile a quella riportata a seguito del trattamento con Seretide 50/500 microgrammi due volte al giorno nello studio TORCH. Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) SMART era uno studio condotto negli USA (multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane) che ha randomizzato pazienti al trattamento con salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno) e pazienti con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente. I pazienti venivano arruolati se di età uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma e se usavano al momento dell arruolamento farmaci per il trattamento dell asma (ma non un Beta Agonista a Lunga Durata d Azione, LABA). Al momento dell ingresso nello studio veniva registrato l impiego basale di corticosteroidi inalatori, sebbene il loro uso non fosse richiesto nello studio. L endpoint primario dello studio SMART era il numero combinato di morti correlate ad eventi respiratori e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita. Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario Gruppi di pazienti Numero di eventi correlati all endpoint primario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di confidenza salmeterolo placebo 95%) Tutti i pazienti 50/ / ,40 (0,91-2,14) Pazienti in trattamento con 23/ / ,21 (0,66-2,23)

28 steroidi inalatori Pazienti non in trattamento 27/ / ,60 (0,87-2,93) con steroidi inalatori Pazienti Afro-Americani 20/ / ,10 (1,54-10,90) (Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%) Risultati principali dello studio SMART suddivisi per impiego di steroidi inalatori al basale: endopoint secondari Numero di eventi correlati all endpoint secondario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di confidenza salmeterolo placebo 95%) Casi di morte correlati a fenomeni di natura respiratoria Pazienti in trattamento con 10/ / ,01 (0,69-5,86) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 14/ / ,28 (0,88-5,94) Numero combinato di morti correlate all asma o di eventi pericolosi per la vita Pazienti in trattamento con 16/ / ,24 (0,60-2,58) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 21/ / ,39 (1,10-5,22) Casi di morte correlati all asma Pazienti in trattamento con 4/ / ,35 (0,30-6,04) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 9/ /7.041 * (*= non è stato possibile calcolare il rischio a causa dell assenza di eventi nel gruppo con placebo. Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%. Gli endpoint secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significatività statistica nell intera popolazione). Gli endpoint secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti dovute a tutte le cause o ospedalizzazioni dovute a tutte le cause non hanno raggiunto la significatività statistica nell intera popolazione. Popolazione pediatrica: Nello studio SAM101667, condotto su 158 bambini dai 6 ai 16 anni con asma sintomatico, la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato è ugualmente efficace al raddoppio della dose di fluticasone propionato per quanto riguarda il controllo dei sintomi e la funzionalità polmonare. Questo studio non è stato progettato per studiare l'effetto sulle riacutizzazioni. In uno studio a 12 settimane condotto su bambini dai 4 agli 11 anni [n = 257] trattati con salmeterolo/fluticasone propionato 50/100 o salmeterolo 50 microgrammi + fluticasone propionato 100 microgrammi entrambi due volte al giorno, due bracci di trattamento hanno sperimentato un aumento del 14% del picco di flusso espiratorio così come miglioramenti nel punteggio dei sintomi e uso di salbutamolo

29 al bisogno. Non c'erano differenze tra i bracci di 2 trattamento. Non c erano differenze nei parametri di sicurezza tra i 2 bracci di trattamento. In uno studio a 12 settimane, randomizzato a gruppi paralleli, condotto su bambini da 4 a 11 anni di età [n = 203] con asma persistente e che erano sintomatici su corticosteroidi inalati, la sicurezza è stato l'endpoint primario. I bambini hanno ricevuto salmeterolo/fluticasone propionato (50/100 microgrammi) o fluticasone propionato (100 microgrammi) da solo due volte al giorno. Due dei bambini trattati con salmeterolo/fluticasone propionato e 5 bambini trattati con fluticasone propionato si sono ritirati a causa del peggioramento dell asma. Dopo 12 settimane nessun bambino nei due bracci di trattamento ha avuto escrezione urinaria di cortisolo anormalmente bassa nelle 24 ore. Non c erano differenze nei parametri di sicurezza tra i 2 bracci di trattamento. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente. Salmeterolo: Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell effetto terapeutico. Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo in conseguenza della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche che si riscontrano alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/ml o meno). Fluticasone propionato: La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente dal 5 all 11% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l inalazione. Nei pazienti asmatici o con BPCO è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria. L assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, quindi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere ingerita ma contribuisce in modo irrilevante all esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con una disponibilità orale inferiore all 1%. Si verifica un incremento lineare nell esposizione sistemica in rapporto all aumento della dose inalata. La distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 L) ed un emivita finale di circa 8 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.

30 Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica, principalmente mediante metabolismo in un composto acido carbossilico inattivo, ad opera dell enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti non identificati. La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato. Popolazione pediatrica In un'analisi farmacocinetica di popolazione che utilizza i dati provenienti da 9 studi clinici controllati con diversi dispositivi (Diskus, inalatore predosato) che comprendevano 350 pazienti con asma di età compresa tra 4-77 anni (174 pazienti da 4 a 11 anni di età) è stata osservata una maggiore esposizione sistemica al fluticasone propionato a seguito di trattamento con Seretide Diskus 50/100 rispetto a fluticasone propionato Diskus 100. Rapporto della media geometrica [90% CI] di salmeterolo / fluticasone propionato vs fluticasone propionato Diskus in bambini e adolescenti / adulti Trattamento (test vs. ref) Popolazione AUC C max Salmeterolo/ fluticasone propionato Diskus 50/100 fluticasone propionato Diskus 100 Bambini (4 11 anni) 1,20 [1,06 1,37] 1,25 [1,11 1,41] Salmeterolo/fluticasone propionato Diskus 50/100 fluticasone propionato Diskus 100 Adolescente/Adulto ( 12 anni) 1,52 [1,08 2,13] 1,52 [1,08 2,16] L'effetto di 21 giorni di trattamento con Seretide inalatore 25/50 microgrammi (2 inalazioni due volte al giorno con o senza distanziatore) o Seretide Diskus 50/100 microgrammi (1 inalazione due volte al giorno) è stato valutato in 31 bambini dai 4 agli 11 anni con asma lieve. L'esposizione sistemica al salmeterolo è stata simile per Seretide sospensione pressurizzata, Seretide sospensione pressurizzata con distanziatore, e Seretide Diskus (126 pg hr / ml [95% CI: 70, 225], 103 pg hr / ml [95% CI: 54, 200], e 110 pg hr / ml [95% CI: 55, 219], rispettivamente). L'esposizione sistemica al fluticasone propionato è stata simile per Seretide sospensione pressurizzata con distanziatore (107 pg hr / ml [95% CI: 45.7, 252.2]) e Seretide Diskus (138 pg hr / ml [95% CI: 69,3, 273,2]), ma inferiore per Seretide sospensione pressurizzata (24 pg hr / ml [95% CI: 9.6, 60.2]). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Negli studi sull animale in cui il salmeterolo ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.

31 Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell animale con salmeterolo hanno dato luogo a tossicità embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della co-somministrazione in ratti, a dosi associate all induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si è osservato l aumento dell incidenza di trasposizione dell arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell osso occipitale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Eccipiente: Lattosio monoidrato (che contiene proteine del latte). 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30 C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore La polvere per inalazione è contenuta in blister costituiti da una base preformata di PVC, coperta da alluminio laminato pelabile. La striscia a nastro è contenuta in un apparecchio plastico prestampato di colore viola. Gli apparecchi in materiale plastico sono disponibili in scatole di cartone che contengono oppure oppure oppure oppure 1 Diskus da 28 dosi 1 Diskus da 60 dosi 2 Diskus da 60 dosi 3 Diskus da 60 dosi 10 Diskus da 60 dosi È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

32 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il Diskus eroga una polvere che viene inalata nei polmoni. Un contatore di dosi sul Diskus indica il numero di dosi rimaste. Per le istruzioni dettagliate per l uso vedere il Foglio Illustrativo per il paziente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 - Verona 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO SERETIDE DISKUS 50/100: 1 inalatore 28 dosi A.I.C.: inalatore 60 dosi A.I.C.: inalatori 60 dosi A.I.C.: SERETIDE DISKUS 50/250: 1 inalatore 28 dosi A.I.C.: inalatore 60 dosi A.I.C.: inalatori 60 dosi A.I.C.: SERETIDE DISKUS 50/500: 1 inalatore 28 dosi A.I.C.: inalatore 60 dosi A.I.C.: inalatori 60 dosi A.I.C.: DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 29 Luglio 1999 Data dell ultimo rinnovo: Maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Luglio 2015

33 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Seretide 25 microgrammi/50 microgrammi/dose sospensione pressurizzata per inalazione Seretide 25 microgrammi/125 microgrammi/dose sospensione pressurizzata per inalazione Seretide 25 microgrammi/250 microgrammi/dose sospensione pressurizzata per inalazione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni dose (erogata dalla valvola dosatrice) contiene: 25 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 50, 125 o 250 microgrammi di fluticasone propionato. Ciò equivale ad una dose erogata (dall inalatore) di 21 microgrammi di salmeterolo e 44, 110 o 220 microgrammi di fluticasone propionato. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Sospensione pressurizzata per inalazione Il contenitore contiene una sospensione di colore da bianco a biancastro. Le bombolette sono inserite all interno di un contenitore di plastica di colore viola che incorpora al suo interno un orifizio nebulizzatore chiuso con un cappuccio di protezione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Seretide è indicato nel trattamento regolare dell asma quando l uso di un medicinale di associazione (β 2 agonista a lunga durata d azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato: - in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con β 2 agonisti a breve durata d azione usati al bisogno oppure - in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria sia con β 2 agonisti a lunga durata d azione.

34 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Via di somministrazione: uso inalatorio. I pazienti devono essere informati che l assunzione giornaliera della terapia con Seretide, al fine di ricavarne il miglior beneficio, è necessaria anche quando essi non presentano sintomi. I pazienti devono essere sottoposti ad un controllo medico regolare, in modo da garantire che il dosaggio assunto di Seretide rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione medica. La dose deve corrispondere alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dei sintomi. Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso della combinazione somministrato due volte al giorno, allora il passo successivo può comportare, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide per via inalatoria. In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un β 2 agonista a lunga durata d azione possono passare al trattamento con Seretide somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, esso costituisca una terapia adeguata per mantenere il controllo della malattia. La mono-somministrazione giornaliera deve essere effettuata alla sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino qualora il paziente abbia precedenti di sintomi prevalentemente diurni. Ai pazienti deve essere prescritta la dose di Seretide contenente il dosaggio di fluticasone propionato appropriato per la gravità della patologia. Nota: il dosaggio di Seretide 25 microgrammi/50 microgrammi non è appropriato per il trattamento dell asma grave di adulti e bambini. Se per un paziente si rende necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori di quelli consigliati, dovranno essere prescritte dosi appropriate di β 2 agonista e/o corticosteroide. Dosi raccomandate Adulti ed adolescenti di 12 anni di età in poi: Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. oppure Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 125 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. oppure Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 250 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. In adulti o adolescenti con asma persistente moderata (definiti come pazienti con sintomi giornalieri, uso giornaliero del farmaco al bisogno e limitazione del flusso respiratorio da moderata a grave) per i quali è essenziale un rapido raggiungimento del controllo dell asma, può essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con Seretide per un breve periodo di prova. In questi casi, la dose iniziale

35 raccomandata è di due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. Una volta raggiunto il controllo dell asma, il trattamento deve essere rivalutato e deve essere considerata la possibilità di passare alla somministrazione di una terapia con il solo corticosteroide per via inalatoria. È importante un regolare controllo del paziente una volta che si sia proceduto a passare a una terapia con il corticosteroide per via inalatoria. Non è stato dimostrato un evidente beneficio in confronto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravità sopra descritti non sono soddisfatti. In generale la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti. Seretide non è indicato per il trattamento iniziale dell asma lieve. Il dosaggio di Seretide 25 microgrammi/50 microgrammi non è appropriato in adulti e bambini con asma grave; in pazienti con asma grave si raccomanda di stabilire il dosaggio appropriato di corticosteroide inalatorio prima di impiegare una qualsiasi associazione fissa. Popolazione pediatrica Bambini di età pari o superiore ai 4 anni: Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. Nei bambini la dose massima autorizzata di fluticasone propionato somministrato mediante Seretide sospensione pressurizzata per inalazione è di 100 microgrammi due volte al giorno. Non esistono dati disponibili relativi all uso di Seretide sospensione pressurizzata per inalazione in bambini di età inferiore a 4 anni. I bambini di età inferiore a 12 anni possono avere delle difficoltà nel sincronizzare l uso dell erogatore aerosol con l inspirazione. È raccomandato l'impiego di un apparecchio distanziatore con Seretide sospensione pressurizzata per inalazione nei pazienti che hanno o è probabile che abbiano difficoltà nel coordinare l'uso dell'erogatore con l'inspirazione. Uno studio clinico recente ha dimostrato che pazienti pediatrici che usavano l apparecchio distanziatore raggiungevano un esposizione simile a quella degli adulti che non usavano l apparecchio distanziatore e ai pazienti pediatrici che usavano Seretide diskus; ciò conferma che gli apparecchi distanziatori compensano la non adeguata tecnica inalatoria (vedere paragrafo 5.2). Possono essere impiegati gli apparecchi distanziatori Volumatic o Aerochamber Plus (secondo le raccomandazioni nazionali). Sono disponibili dati limitati che dimostrano un aumento dell'esposizione sistemica quando viene impiegato l'apparecchio distanziatore Aerochamber Plus rispetto a quello Volumatic (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono ricevere un'idonea istruzione per l'uso appropriato e la manutenzione del proprio inalatore e del distanziatore; inoltre la loro tecnica di inalazione deve essere controllata per assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato ai polmoni. I pazienti devono continuare ad impiegare il medesimo tipo di apparecchio distanziatore in quanto passare dall'uso di un apparecchio distanziatore all'altro può dar luogo a modifiche della dose distribuita ai polmoni (vedere paragrafo

36 4.4). Si deve sempre rivalutare la minima dose efficace quando viene introdotto in uso un apparecchio inalatore o ne venga adottato un altro. Speciali gruppi di pazienti: Non è necessario aggiustare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con danno renale. Non vi sono dati disponibili sull uso di Seretide in pazienti con compromessa funzionalità epatica. Istruzioni per l uso: I pazienti devono ricevere adeguate istruzioni per un uso appropriato dell inalatore (vedere il foglio illustrativo per il paziente). Durante l inalazione il paziente deve preferibilmente stare in posizione eretta o seduto. L inalatore è stato progettato per un impiego in posizione verticale. Verifica del funzionamento dell inalatore: Prima di utilizzare per la prima volta l inalatore togliere il cappuccio protettivo del boccaglio stringendolo leggermente ai lati, agitare bene l inalatore, tenere l inalatore tra le dita e il pollice con il pollice alla base, sotto il boccaglio, quindi effettuare spruzzi nell aria fino a che il contatore indica il numero 120, per accertarsi che funzioni. L inalatore deve essere agitato immediatamente prima di effettuare ciascuno spruzzo. Qualora l inalatore non sia stato utilizzato da una settimana o più, il cappuccio protettivo del boccaglio deve essere tolto, il paziente deve agitare bene l inalatore e deve effettuare due spruzzi in aria. Ogni volta che l inalatore viene attivato il contatore di dosi diminuirà di una unità. Uso dell inalatore: 1. Il paziente deve rimuovere il coperchio del boccaglio premendo delicatamente i lati del coperchio. 2. Il paziente deve controllare l interno e l esterno dell inalatore, compreso il boccaglio, per verificare la presenza di corpi staccati. 3. Il paziente deve agitare bene l inalatore per assicurarsi di rimuovere qualsiasi corpo staccato e che il contenuto dell inalatore sia miscelato in modo uniforme. 4. Il paziente deve tenere l inalatore in posizione verticale fra il pollice e l indice (il pollice deve appoggiare sulla base dell inalatore, sotto il boccaglio). 5. Il paziente deve espirare per quanto possibile e porre il boccaglio in bocca in mezzo ai denti e chiudervi le labbra intorno. Il paziente deve essere istruito in modo da non mordere il boccaglio. 6. Immediatamente dopo aver iniziato ad inspirare attraverso la bocca, il paziente deve premere con fermezza la parte superiore dell inalatore per rilasciare Seretide continuando ad inspirare costantemente e profondamente. 7. Trattenendo il respiro, il paziente deve togliere l inalatore dalla bocca e sollevare il dito dalla parte superiore dell inalatore. Il paziente deve continuare a trattenere il respiro il più a lungo possibile. 8. Per assumere una seconda inalazione, il paziente deve tenere l inalatore in posizione verticale e deve attendere circa mezzo minuto prima di ripetere le operazioni da 3 a 7.

37 9. Il paziente deve rimettere immediatamente il coperchio del boccaglio nella posizione corretta premendo con fermezza e facendolo scattare. Questo non richiede una pressione eccessiva, il coperchio deve posizionarsi con uno scatto nella sua sede. IMPORTANTE Il paziente non deve effettuare in maniera affrettata le fasi 5, 6 e 7. È importante che il paziente inizi ad inspirare il più lentamente possibile immediatamente prima di premere l inalatore. Per le prime volte il paziente deve esercitarsi di fronte ad uno specchio. Se osserva una nebbiolina che proviene dalla parte superiore o dai lati dell inalatore deve ripetere l operazione partendo dalla fase 3. I pazienti devono risciacquare la bocca con acqua e sputarla, e/o spazzolare i denti dopo ogni dose di medicinale, al fine di ridurre il rischio di candidiasi orofaringea e di raucedine. È necessario che il paziente si procuri una nuova confezione di medicinale quando il contatore di dosi mostra il numero 020. Il contatore si fermerà sullo 000 quando tutte le dosi previste siano state impiegate. Sostituire l inalatore quando il contatore di dosi presenta il numero 000. Non tentare mai di alterare il numero delle dosi riportate nel contatore o di staccare il contatore dal contenitore metallico. Il contatore non può essere regolato ed è fissato al contenitore. Pulizia (dettagliata anche nel foglio illustrativo): L inalatore deve essere pulito almeno una volta alla settimana. 1. Rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio. 2. Non rimuovere il contenitore dall inalatore in materiale plastico. 3. Asciugare l interno e l esterno del boccaglio e dell inalatore plastico con un panno o con un tessuto asciutto. 4. Rimettere il coperchio protettivo sul boccaglio nella posizione corretta. Questo non richiede una pressione eccessiva, il coperchio si deve posizionare con uno scatto nella sua sede. NON IMMERGERE IL CONTENITORE METALLICO NELL'ACQUA 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Seretide non deve essere usato per il trattamento dei sintomi dell asma acuta per cui è necessario un broncodilatatore a rapida insorgenza ed a breve durata d azione. I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione il proprio inalatore da impiegare per la risoluzione di un attacco acuto di asma.

38 I pazienti non devono iniziare la terapia con Seretide durante un episodio di riacutizzazione dell asma o se hanno un peggioramento significativo o un peggioramento acuto dell asma. Durante il trattamento con Seretide si possono verificare eventi avversi gravi correlati all asma ed episodi di riacutizzazione. I pazienti devono essere invitati a proseguire il trattamento ma devono essere informati di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l inizio della terapia con Seretide. Un aumento dell uso di medicinali per il sollievo dei sintomi dell asma (broncodilatatori a breve durata d azione), o una diminuita risposta ai medicinali per il sollievo dei sintomi sono indice di un peggioramento del controllo dell asma ed i pazienti devono essere sottoposti a controllo medico. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico. Si deve prendere in considerazione la possibilità di aumentare la terapia corticosteroidea. Una volta che i sintomi dell asma siano controllati, si può prendere in considerazione l opportunità di ridurre gradualmente la dose di Seretide. È importante controllare regolarmente i pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la minima dose efficace di Seretide (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Seretide non deve essere interrotto bruscamente a causa del rischio di peggioramento. La terapia deve essere ridotta sotto controllo medico. Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, Seretide deve essere somministrato con cautela a pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e altre infezioni delle vie respiratorie di origine fungina, virale o altro. Un trattamento appropriato deve essere prontamente adottato, se opportuno. Raramente, a dosi terapeutiche elevate Seretide può causare aritmie cardiache ad esempio tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale, ed una lieve riduzione transitoria del potassio sierico. Seretide deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari o anomalie del ritmo cardiaco e in pazienti con diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio. Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli della glicemia (vedere paragrafo 4.8) e ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescriva Seretide a pazienti con anamnesi di diabete mellito. Come con altre terapie inalatorie si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro affannoso e del respiro corto dopo l assunzione della dose. Il broncospasmo paradosso insorge a seguito della somministrazione di un broncodilatatore a rapida azione e deve essere immediatamente trattato. Si deve immediatamente sospendere la terapia con Seretide, verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa. Sono stati riferiti effetti indesiderati farmacologici del trattamento con β 2 agonisti, come tremore, palpitazioni e cefalea, ma essi tendono a essere transitori e a ridursi con la terapia regolare.

39 Con qualsiasi corticosteroide inalatorio si possono verificare effetti sistemici, particolarmente ad alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. È molto meno probabile che tali effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (specie nei bambini) (vedere sottoparagrafo Popolazione pediatrica per informazioni sugli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori nei bambini e negli adolescenti). È importante quindi che il paziente sia sottoposto a controllo regolare e che la dose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell asma. Il trattamento prolungato di pazienti con corticosteroidi inalatori ad alte dosi può dar luogo a soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. Sono stati anche descritti casi molto rari di soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta con dosi di fluticasone propionato fra 500 e meno di microgrammi. Situazioni che possono scatenare potenzialmente una crisi surrenalica acuta includono: traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi di esordio sono tipicamente vaghi e possono includere: anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Deve essere presa in considerazione la necessità di effettuare una copertura addizionale con corticosteroide sistemico durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva. L'assorbimento sistemico del salmeterolo e del fluticasone propionato avviene in massima parte attraverso i polmoni. Dal momento che l'impiego di un apparecchio distanziatore con un inalatore pre-dosato può aumentare la distribuzione del farmaco ai polmoni, si deve considerare che ciò può condurre potenzialmente ad un aumento del rischio che si verifichino effetti avversi sistemici. Dati di farmacocinetica per dose singola hanno dimostrato che l'esposizione sistemica al salmeterolo ed al fluticasone propionato può aumentare fino a due volte quando venga impiegato con Seretide l'apparecchio distanziatore Aerochamber Plus, rispetto a quando venga impiegato l'apparecchio distanziatore Volumatic. I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessità di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti trasferiti dalla terapia steroidea orale possono rimanere a rischio di compromessa funzionalità della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo. Pertanto questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione e la funzionalità surrenalica deve essere monitorata con regolarità. Possono anche essere a rischio i pazienti che hanno richiesto in passato la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi in situazione di emergenza. Questa possibilità di una compromissione residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress; in tali casi deve essere considerata un appropriata terapia corticosteroidea. Il grado di compromissione della funzionalità surrenalica può richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche. Il ritonavir può aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma. Pertanto, l impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi. Esiste anche un aumento del

40 rischio di effetti indesiderati sistemici quando si somministra contemporaneamente il fluticasone propionato con altri inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Nell ambito di uno studio della durata di 3 anni, condotto in pazienti con Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) che ricevevano salmeterolo e fluticasone propionato in una combinazione a dose fissa somministrata tramite Diskus/Inalatore in confronto a placebo (vedere paragrafo 4.8), si è osservato un aumento delle segnalazioni di infezioni del tratto respiratorio inferiore (particolarmente polmonite e bronchite). In uno studio della durata di 3 anni condotto in pazienti con BPCO, i pazienti più anziani, quelli con un indice di massa corporea più basso (<25kg/m 2 ) ed i pazienti affetti da una forma molto grave della malattia (FEV 1 <30% dell atteso) erano in una condizione di maggior rischio di sviluppare polmonite, indipendentemente dal trattamento. I medici devono prestare particolare attenzione per il possibile sviluppo di polmonite e di altre infezioni del tratto respiratorio inferiore in pazienti con BPCO dal momento che le manifestazioni cliniche di tali infezioni e delle riacutizzazioni della BPCO spesso si sovrappongono. Se un paziente con BPCO grave ha manifestato polmonite il trattamento con Seretide deve essere valutato nuovamente. La sicurezza e l efficacia di Seretide sospensione pressurizzata per inalazione non sono state stabilite in pazienti con BPCO e pertanto Seretide sospensione pressurizzata non è indicato per l uso nel trattamento di pazienti con BPCO. I dati di un ampio studio clinico (il Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) suggerivano che i pazienti di etnia Afro-Americana fossero esposti ad un aumentato rischio di eventi gravi di tipo respiratorio o morte, quando trattati con salmeterolo rispetto a placebo (vedere paragrafo 5.1). Non è noto se ciò fosse dovuto a fattori farmacogenetici o ad altri fattori. I pazienti di origine nera-africana oppure Afro-Caraibica devono essere avvisati di proseguire il trattamento ma di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell asma rimangono non controllati o peggiorano durante la terapia con Seretide. L uso contemporaneo di ketoconazolo per via sistemica aumenta in modo significativo l esposizione sistemica a salmeterolo. Questo può portare ad un aumento dell incidenza di effetti sistemici (ad es. prolungamento dell intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento contemporaneo con ketoconazolo o altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 deve perciò essere evitato a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica Possono essere particolarmente a rischio di effetti sistemici bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni trattati con alte dosi di fluticasone propionato (tipicamente microgrammi/die). Si possono verificare effetti sistemici, particolarmente alle alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, crisi surrenalica acuta e ritardo della crescita in bambini ed adolescenti e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività. Deve essere presa in considerazione la possibilità di indirizzare il bambino o l adolescente ad un pediatra specialista in pneumologia.

41 Si raccomanda che l altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide inalatorio venga controllata con regolarità. La dose di corticosteroide inalatorio deve essere ridotta alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dell asma. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione I bloccanti β adrenergici possono indebolire o contrastare l effetto del salmeterolo. Devono essere evitati sia i β bloccanti non selettivi che selettivi nei pazienti con asma, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego. La terapia con β 2 agonisti può causare ipokalemia potenzialmente grave. Particolare cautela è consigliata nell'asma grave acuto poiché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati della xantina, steroidi e diuretici. L uso concomitante di altri farmaci che contengono β adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo. Fluticasone propionato In condizioni normali, si raggiungono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato a seguito di somministrazione per via inalatoria; ciò a causa dell esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica mediati dal citocromo P450 3A4 nell intestino e nel fegato. Pertanto, sono improbabili interazioni clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato. In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in soggetti sani, il ritonavir, (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4) alla dose di 100 mg due volte al giorno ha aumentato di parecchie centinaia di volte la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte del cortisolo sierico. Non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione per il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, ma ci si aspetta un notevole aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici non superino l aumento di rischio di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi. In un piccolo studio condotto in volontari sani, il ketoconazolo, inibitore leggermente meno potente del CYP3A ha aumentato del 150% l esposizione al fluticasone propionato dopo una inalazione singola. Ciò ha dato luogo a riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con il fluticasone propionato da solo. Ci si attende che anche il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come l itraconazolo, e con inibitori moderati del CYP3A come l eritromicina, dia luogo ad un aumento dell esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici. Si raccomanda cautela ed il trattamento a lungo termine con tali farmaci deve essere, se possibile, evitato. Salmeterolo Potenti inibitori del citocromo CYP3A4 La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha dato

42 luogo ad un significativo incremento dell esposizione di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 15 volte l AUC). Ciò può portare ad un aumento dell incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell intervallo QTc e palpitazioni) in confronto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati notati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sui livelli di glucosio e di potassio nel sangue. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l accumulo di salmeterolo per dosi ripetute. La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo. È probabile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, telitromicina, ritonavir). Moderati inibitori del citocromo CYP3A4 La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha dato luogo ad un piccolo ma non statisticamente significativo aumento dell esposizione a salmeterolo (1.4 volte la Cmax e 1.2 volte l AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata ad alcun grave effetto avverso. 4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento Fertilità Non vi sono dati nell uomo. Tuttavia, studi nell animale hanno mostrato che non c è alcun effetto del salmeterolo e del fluticasone propionato sulla fertilità. Gravidanza Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 esiti di gravidanza) indica nessuna tossicità relativa a malformazioni o tossicità feto/neonatale da parte di salmeterolo e fluticasone propionato. Studi nell animale hanno mostrato tossicità riproduttiva a seguito di somministrazione di β 2 agonisti adrenergici e glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione di Seretide nelle donne in stato di gravidanza deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto. Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la più bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell asma. Allattamento Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato/loro metaboliti siano escreti nel latte umano.

43 Gli studi hanno dimostrato che salmeterolo e fluticasone propionato, e loro metaboliti, sono escreti nel latte di ratti che allattano. Non può essere escluso un rischio in neonati/bambini allattati al seno. Deve essere deciso se smettere di allattare al seno o sospendere la terapia con Seretide tenendo conto del beneficio dell allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Seretide Sospensione pressurizzata non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Poiché Seretide contiene salmeterolo e fluticasone propionato, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti possono essere previste. Non si osserva incidenza di eventi avversi addizionali a seguito della somministrazione concomitante dei due composti. Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati al salmeterolo/fluticasone propionato, elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune ( 1/10), comune (da 1/100 a <1/10), non comune (da 1/1.000 a <1/100), raro ( 1/10000 e 1< 1000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze risultano dai dati degli studi clinici. L incidenza nel braccio placebo non è stata presa in considerazione.

44 Classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni Disturbi del sistema immunitario Patologie endocrine Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi psichiatrici Evento avverso Candidiasi della bocca e della gola Polmonite Bronchite Candidiasi esofagea Reazioni di ipersensibilità accompagnate dalle seguenti manifestazioni: - Reazioni di ipersensibilità cutanea - Angioedema (principalmente del viso ed edema orofaringeo) - Sintomi respiratori (dispnea) - Sintomi respiratori (broncospasmo) - Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea Ipokaliemia Iperglicemia Ansia Disturbi del sonno Modifiche comportamentali, incluse iperattività psicomotoria e irritabilità (particolarmente nei bambini) Depressione, aggressività (specie nei bambini) Frequenza Comune Comune 1,3 Comune 1,3 Raro Non comune Raro Non comune Raro Raro Raro 4 Comune 3 Non comune 4 Non comune Non comune Raro Non nota

45 Patologie del sistema nervoso Patologie dell occhio Patologie cardiache Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Cefalea Tremori Cataratta Glaucoma Palpitazioni Tachicardia Aritmie cardiache (incluse: tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli) Fibrillazione atriale Angina pectoris Rinofaringite Irritazione della gola Molto comune 1 Non comune Non comune Raro 4 Non comune Non comune Raro Non comune Non comune Molto Comune 2,3 Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raucedine/disfonia Sinusite Broncospasmo paradosso Comune Comune 1,3 Raro 4 Contusioni Comune 1,3 Crampi muscolari Fratture traumatiche Comune Comune 1,3 Artralgia Comune Mialgia 1. Segnalato comunemente con il placebo 2. Segnalato molto comunemente con il placebo 3. Segnalato in uno studio nell arco di 3 anni condotto su pazienti con BPCO 4. Vedere paragrafo 4.4 Comune

46 Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sono stati segnalati gli effetti indesiderati farmacologici del trattamento con β 2 agonisti, quali tremore, palpitazioni e cefalea, ma questi tendono ad essere transitori ed a ridursi con la terapia regolare. Come con altre terapie per inalazione può verificarsi broncospasmo paradosso con un immediato aumento di respiro sibilante e dispnea dopo la somministrazione della dose. Il broncospasmo paradosso risponde a un broncodilatatore ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente. Seretide sospensione pressurizzata deve essere interrotto immediatamente, il paziente valutato e, se necessario, deve essere istituita una terapia alternativa. A causa del componente fluticasone propionato in alcuni pazienti si possono verificare raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola e, raramente, dell esofago. La raucedine e l incidenza di candidiasi della bocca e della gola possono essere alleviate risciacquando la bocca con acqua e/o spazzolando i denti dopo l uso del medicinale. La candidiasi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con terapia topica antifungina mentre si prosegue il trattamento con Seretide sospensione pressurizzata. Popolazione pediatrica I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, l aspetto cushingoide, la soppressione surrenalica e il ritardo della crescita in bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 4.4). I bambini possono anche riportare ansia, disturbi del sonno e modifiche comportamentali, incluse iperattività e irritabilità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all indirizzo Sovradosaggio Dagli studi clinici condotti non sono disponibili dati circa il sovradosaggio con Seretide, tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con entrambi i farmaci presi singolarmente. I segni ed i sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono capogiri, aumento della pressione sanguigna sistolica, tremore, cefalea e tachicardia. Se la terapia con Seretide deve essere interrotta a causa di sovradosaggio della componente βagonista del farmaco, si deve prendere in considerazione la necessità di adottare un appropriata terapia steroidea sostitutiva. Inoltre si può verificare ipokaliemia e pertanto devono essere monitorati i livelli sierici di potassio. Deve essere presa in considerazione la somministrazione addizionale di potassio. Acuto: l inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate può condurre ad una soppressione temporanea della funzionalità surrenalica. Ciò non richiede l adozione di misure di

47 emergenza in quanto la funzionalità surrenalica viene recuperata in alcuni giorni come dimostrato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico. Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: la riserva surrenale deve essere monitorata e può essere necessario il trattamento con corticosteroidi sistemici. Quando stabilizzata, il trattamento deve essere continuato con un corticosteroide per via inalatoria alla dose raccomandata. Fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenale. In caso di sovradosaggio sia acuto che cronico da fluticasone propionato, la terapia con Seretide deve essere continuata ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, escluso anticolinergici.. Codice ATC: R03AK06 Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici: Seretide contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione. Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci. Salmeterolo: Il salmeterolo è un agonista selettivo dei β 2 adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all exosito del recettore. Il salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei β 2 agonisti convenzionali a breve durata di azione. Fluticasone propionato: Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.

48 Efficacia e sicurezza clinica Studi Clinici con Seretide nell Asma Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l efficacia di Seretide rispetto ad un corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **controllo totale dell asma oppure della più alta dose di farmaco dello studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Seretide raggiungeva il controllo dell asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide. Il *Buon controllo dell asma veniva ottenuto più rapidamente con Seretide che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon controllo era di 16 giorni per Seretide confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici naive alla terapia con steroidi il tempo di trattamento necessario per ottenere un Buon controllo individuale era di 16 giorni per Seretide in confronto ai 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato: Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell Asma in un periodo di 12 mesi Salmeterolo/FP FP Trattamento precedente allo studio WC TC WC TC Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo 78% 50% 70% 40% beta-2-agonista a breve durata d azione SABA) Bassa dose di Corticosteroide inalatorio 75% 44% 60% 28% ( 500 microgrammi Beclometasone di propionato o dose equivalente/die) Dose media di Corticosteroide inalatorio 62% 29% 47% 16% (da >500 a 1000 microgrammi Beclometasone di propionato o dose equivalente/die) Risultati aggregati dei tre livelli di 71% 41% 59% 28% trattamento *Buon controllo dell asma: periodo uguale o inferiore a 2 giorni con punteggio dei sintomi maggiore di 1 (punteggio dei sintomi pari ad 1 definito come 'sintomi per un breve periodo durante il giorno'), utilizzo di SABA minore o uguale a 2 giorni e minore o uguale a 4 volte / settimana, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all'80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia.

49 **Controllo totale dell asma; assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all 80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia. I risultati di questo studio suggeriscono che Seretide 50/100 microgrammi due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell asma (vedere paragrafo 4.2). Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di 2 inalazioni di Seretide due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Seretide per un periodo massimo di 14 giorni comporta un piccolo aumento dell'incidenza degli eventi avversi correlati al β - agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]); ed una incidenza simile degli eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con una inalazione due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere preso in considerazione il piccolo aumento di eventi avversi correlati al β -agonista. Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) SMART era uno studio multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane, condotto negli USA, che ha randomizzato pazienti al trattamento con salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno) e pazienti con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente. I pazienti venivano arruolati se di età uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma e se usavano al momento dell arruolamento farmaci per il trattamento dell asma (ma non un Beta Agonista a Lunga Durata d Azione, LABA). Al momento dell ingresso nello studio veniva registrato l impiego al baseline di corticosteroidi inalatori, sebbene il loro uso non fosse richiesto nello studio. L endpoint primario dello studio SMART era il numero combinato di morti per cause respiratorie e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita. Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario Gruppi di pazienti Numero di eventi correlati all endpoint primario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di confidenza salmeterolo placebo 95%) Tutti i pazienti 50/ / ,40 (0,91-2,14) Pazienti in trattamento con 23/ / ,21 (0,66-2,23) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento 27/ / ,60 (0,87-2,93) con steroidi inalatori Pazienti Afro-Americani 20/ / ,10 (1,54-10,90) (Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%)

50 Risultati principali dello studio SMART per impiego di steroidi inalatori al baseline: endpoint secondari Numero di eventi correlati all endpoint secondario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di confidenza salmeterolo Placebo 95%) Casi di morte correlati a cause respiratorie Pazienti in trattamento con 10/ / ,01 (0,69-5,86) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 14/ / ,28 (0,88-5,94) Numero combinato di morti correlate all asma o di eventi pericolosi per la vita Pazienti in trattamento con 16/ / ,24 (0,60-2,58) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 21/ / ,39 (1,10-5,22) Casi di morte correlati all asma Pazienti in trattamento con 4/ / ,35 (0,30-6,04) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori 9/ /7.041 * (*=non è stato possibile calcolare il rischio a causa dell assenza di eventi nel gruppo placebo. Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo all intervallo di confidenza del 95%. Gli endpoint secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significatività statistica nell intera popolazione). Gli endpoint secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti dovute a tutte le cause o ospedalizzazioni dovute a tutte le cause non hanno raggiunto la significatività statistica nell intera popolazione. Popolazione pediatrica: Nello studio SAM101667, condotto su 158 bambini dai 6 ai 16 anni con asma sintomatico, la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato è ugualmente efficace al raddoppio della dose di fluticasone propionato per quanto riguarda il controllo dei sintomi e la funzionalità polmonare. Questo studio non è stato progettato per studiare l'effetto sulle riacutizzazioni. In uno studio che ha randomizzato bambini dai 4 agli 11 anni [n = 428], salmeterolo/fluticasone propionato DISKUS (50/100 microgrammi, una inalazione due volte al giorno) è stato confrontato con salmeterolo/fluticasone propionato sospensione pressurizzata (25/50microgrammi, due inalazioni due volte al giorno) in uno studio di trattamento a 12 settimane. La variazione media dalla baseline aggiustata della media del flusso di picco respiratorio mattutino nelle settimane da 1 a 12 è stata di 37,7 L/min nel gruppo in trattamento con il DISKUS e di 38,6 L/min nel gruppo in trattamento con la sospensione pressurizzata. In termini di giorni e notti liberi dall uso di medicinali di soccorso e liberi da sintomi sono stati osservati miglioramenti in entrambi i gruppi di trattamento.

51 5.2 Proprietà farmacocinetiche Quando salmeterolo e fluticasone propionato sono somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascuno di essi è simile a quella osservata quando i farmaci sono somministrati separatamente. Pertanto ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente. Salmeterolo: Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell effetto terapeutico. Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/ml o meno). Fluticasone propionato: La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente dal 5 all 11% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l inalazione. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria. L assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere ingerita ma contribuisce minimamente all esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con una disponibilità orale inferiore all 1%. Si verifica un incremento lineare nell esposizione sistemica in rapporto all aumento della dose inalata. La distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 L) ed un emivita finale di circa 8 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%. Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica. La principale via è rappresentata dal metabolismo in un composto acido carbossilico inattivo, ad opera dell enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti non identificati. La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.

52 Popolazione pediatrica L effetto del trattamento per 21 giorni con Seretide sospensione pressurizzata per inalazione 25/50 microgrammi (2 inalazioni 2 volte al giorno con o senza apparecchio distanziatore) o con Seretide Diskus 50/100microgrammi (1 inalazione due volte al giorno) è stato valutato in 31 bambini di età compresa fra 4 e 11 anni con asma lieve. L esposizione sistemica di fluticasone propionato è stata simile per Seretide sospensione pressurizzata per inalazione con apparecchio distanziatore (107 pg hr/ml [95% CI: 45.7, 252.2]) e Seretide Diskus (138 pg hr/ml [95% CI: 69.3, 273.2]), ma inferiore per Seretide sospensione pressurizzata per inalazione (24 pg hr/ml [95% CI: 9.6, 60.2]). L esposizione sistemica di salmeterolo è stata simile per Seretide sospensione pressurizzata per inalazione, Seretide sospensione pressurizzata per inalazione con apparecchio distanziatore e Seretide Diskus (126 pg hr/ml [95% CI: 70, 225]), 103 pg hr/ml [95% CI: 54, 200], e 110 pg hr/ml [95% CI: 55, 219], rispettivamente). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Negli studi sull animale in cui il salmeterolo ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive. Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell animale con salmeterolo hanno dato luogo a tossicità embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della somministrazione concomitante in ratti, a dosi associate all induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si è osservato l aumento dell incidenza di trasposizione dell arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell osso occipitale. Il propellente non clorofluorocarburo, norflurano, ha dimostrato, in un ampia serie di specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui è probabile siano esposti i pazienti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Propellente: norflurano (HFA134a) 6.2 Incompatibilità Non pertinente.

53 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25 C. Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50 C, proteggere dalla luce diretta del sole. Non forare o bruciare il contenitore anche quando esso sia vuoto. Come per la maggior parte dei farmaci contenuti in contenitori sotto pressione, l effetto terapeutico di questo medicinale può diminuire quando il contenitore è freddo. 6.5 Natura e contenuto del contenitore La sospensione è contenuta in contenitore sotto pressione da 8 ml in lega di alluminio, laccato all interno, sigillato con una valvola dosatrice. Il contenitore è posto in un inalatore in materiale plastico di colore viola fornito di un boccaglio nebulizzatore e di un cappuccio protettivo antipolvere. Il contenitore è connesso ad un contatore di dosi che mostra il numero delle dosi del medicinale rimanenti. Il numero è visibile in una finestra posta nel retro dell inalatore in materiale plastico. Un contenitore sotto pressione eroga 120 dosi. Gli inalatori sono disponibili in scatole di cartone contenenti: 1 inalatore da 120 dosi oppure 3 inalatori da 120 dosi oppure 10 inalatori da 120 dosi uso limitato alle farmacie ospedaliere (a scopo di dispensazione). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 - Verona 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO SERETIDE 25/50 microgrammi/dose Sospensione pressurizzata per inalazione - 1 contenitore 120 erogazioni AIC: SERETIDE 25/125 microgrammi/dose Sospensione pressurizzata per inalazione - 1 contenitore 120 erogazioni AIC:

54 SERETIDE 25/250 microgrammi/dose Sospensione pressurizzata per inalazione - 1 contenitore 120 erogazioni AIC: DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 14 Maggio 2001 Data del rinnovo più recente: Maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Luglio 2015

55 Copyright, GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE VENTOLIN 100 mcg Sospensione pressurizzata per inalazione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un contenitore sotto pressione contiene: principio attivo: salbutamolo solfato 24 mg pari a salbutamolo 20 mg Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Sospensione pressurizzata per inalazione. Contenitore sotto pressione a dose predeterminata contenente una sospensione non acquosa di salbutamolo solfato microfine disperso nel propellente HFA 134a. Il prodotto non contiene sostanze dannose per l'ozono stratosferico. L'inalatore fornisce 200 erogazioni dosate, ciascuna delle quali corrisponde a 100 microgrammi di salbutamolo (come salbutamolo solfato). 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Ventolin è indicato per il trattamento dell'asma bronchiale, broncopatia ostruttiva con componente asmatica. Ventolin 100 mcg Sospensione pressurizzata per inalazione è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa fra 4 e 11 anni. Il salbutamolo è un agonista selettivo beta2 adrenergico indicato per il trattamento del broncospasmo. Fornisce broncodilatazione di breve durata (quattro ore) nell ostruzione reversibile delle vie respiratorie a causa di asma, bronchite cronica ed enfisema Posologia e modo di somministrazione Ventolin va somministrato esclusivamente per via inalatoria. Un aumento della necessità di ricorrere all'impiego dei beta2-agonisti può indicare un deterioramento delle condizioni dell'asma. Qualora ciò si presenti può essere necessaria una verifica del piano terapeutico del paziente e dovrebbe essere presa in considerazione la necessità di una terapia corticosteroidea concomitante. Nei pazienti con scarsa capacità di coordinamento dei movimenti possono essere impiegati opportuni apparecchi distanziatori. Dato che, a dosaggi elevati, possono comparire effetti indesiderati, il dosaggio e la frequenza delle somministrazioni devono essere variati solo su indicazione del medico. La durata d'azione del salbutamolo nella maggior parte dei pazienti è di 4-6 ore. Adulti Trattamento del broncospasmo in fase acuta e controllo dell'asma episodica 1-2 inalazioni ( microgrammi). Terapia cronica Fino a 2 inalazioni (200 microgrammi) 4 volte al giorno. L'uso al bisogno di Ventolin non deve superare le 4 somministrazioni al giorno. Effettuare al massimo 2 somministrazioni spray per volta e non ripetere il trattamento prima di 4 ore. L'aumento della frequenza delle somministrazioni e del dosaggio delle stesse è sintomo di un aggravamento improvviso delle condizioni dell'asma. Popolazione pediatrica 1-7

56 Copyright, GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved I bambini che usano Ventolin 100 mcg Sospensione pressurizzata per inalazione possono trovare beneficio dall utilizzo di un apposito distanziatore con maschera facciale (Vedere paragrafo 5.1). Attenuazione del brocospasmo in fase acuta Dosaggio abituale per bambini al di sotto dei 12 anni: 1 inalazione (100 microgrammi). La dose può essere aumentata fino a 2 inalazioni (200 microgrammi), se necessario. Bambini di 12 anni di età in poi: dose come per la popolazione adulta. L'uso al bisogno di Ventolin Sospensione pressurizzata per inalazione non deve superare le 4 somministrazioni al giorno. La necessità di assumere dosi supplementari o di aumentare improvvisamente il dosaggio indicano un deterioramento delle condizioni dell'asma (Vedere sezione 4.4). Terapia cronica Dosaggio abituale per bambini al di sotto dei 12 anni: fino a 2 inalazioni (200 microgrammi) 4 volte al giorno. Bambini di 12 anni di età in poi: dose come per la popolazione adulta Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni d impiego I pazienti con asma grave presentano una sintomatologia costante e frequenti riacutizzazioni; la loro funzionalità polmonare è ridotta, presentano valori di PEF (picco di flusso espiratorio) inferiori al 60% del normale con variabilità anche superiori al 30%. Normalmente tali valori non si normalizzano completamente dopo l'assunzione di un broncodilatatore. I broncodilatatori non devono essere l'unico o il principale trattamento nei pazienti con asma persistente. Nei pazienti con asma persistente che non risponde al salbutamolo, il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria è consigliato per raggiungere e mantenere il controllo. Tali pazienti richiedono quindi una terapia steroidea inalatoria ad alte dosi (es. > 1 mg al giorno di Beclometasone dipropionato) oppure orale. Una volta che sia stata instaurata una terapia steroidea di base, il salbutamolo rappresenta un intervento terapeutico essenziale nel trattamento delle riacutizzazioni dell'asma grave. In caso si osservi una risposta non pienamente o rapidamente soddisfacente è necessario ricorrere prontamente al medico curante o a trattamenti urgenti. Il salbutamolo presenta una rapida insorgenza d'azione (entro 5 minuti) ed una broncodilatazione di breve durata (4 ore). Ventolin è particolarmente indicato nel trattamento dell'attacco acuto nell'asma lieve, moderato o grave; il suo impiego non deve comunque ritardare l'introduzione o l'uso regolare della terapia corticosteroidea inalatoria. Il trattamento dell'asma deve essere normalmente eseguito nell'ambito di un piano terapeutico adattato alla gravità della patologia; la risposta del paziente alla terapia deve essere verificata sia clinicamente che mediante esami di funzionalità polmonare. La necessità di ricorrere più frequentemente ai broncodilatatori inalatori a breve durata d'azione ed in particolare ai beta2-agonisti per il controllo della sintomatologia, indica un peggioramento del controllo dell'asma; in tale circostanza il piano terapeutico del paziente deve essere modificato. L'aggravamento improvviso e progressivo dell'asma è potenzialmente pericoloso per la vita e si deve prendere in considerazione la possibilità di instaurare una terapia con corticosteroidi o aumentarne il dosaggio. In pazienti considerati a rischio può essere raccomandato da parte del medico il controllo giornaliero del picco di flusso. Ci sono evidenze da dati post marketing e dalla letteratura pubblicata di rari casi di ischemia miocardica associata all uso di salbutamolo. I pazienti con preesistenti patologie cardiache gravi (ad es. cardiopatia ischemica, tachiaritmia o insufficienza cardiaca grave) che ricevono salbutamolo per patologie respiratorie, devono essere avvertiti di informare il proprio medico qualora si verifichi dolore toracico o sintomi di peggioramento della patologia cardiaca

57 Copyright, GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved Nei pazienti con malattie quali coronaropatie, aritmie, ipertensione arteriosa e nei pazienti affetti da glaucoma, ipertiroidismo, tireotossicosi, feocromocitoma e diabete il prodotto va utilizzato solo in caso di assoluta necessità. Ipokaliemia anche grave può conseguire alla terapia con beta2-agonisti, soprattutto in caso di somministrazione parenterale e per nebulizzazione. E' necessaria particolare cautela nell'asma grave acuto poichè questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi, diuretici e dall'ipossia. Si raccomanda, in tali situazioni, di controllare regolarmente i livelli sierici di potassio (vedere paragrafo 4.5). Qualora l'effetto di una dose abitualmente efficace durasse meno di 3 ore è opportuno rivolgersi al medico curante al fine di adottare le misure terapeutiche necessarie. La correttezza della tecnica di inalazione adottata dai pazienti deve essere verificata per assicurarsi che l'erogazione sia sincronizzata con l'inspirazione in modo da garantire l'assunzione ottimale del farmaco nei polmoni. Gli agenti simpaticomimetici devono essere usati con molta cautela in pazienti che possono essere particolarmente suscettibili ai loro effetti. Nei pazienti affetti da asma grave o instabile, i broncodilatatori non debbono essere l'unico o il principale trattamento terapeutico. L'asma grave richiede una verifica medica regolare, inclusi test di funzionalità polmonare, dal momento che tali pazienti sono a rischio di attacchi gravi ed anche di morte. Il medico deve prendere in considerazione la necessità di adottare le massime dosi raccomandate di steroidi inalatori e/o orali. Così come avviene per altri farmaci somministrati per via inalatoria, può manifestarsi broncospasmo paradosso, con un aumento del respiro affannoso subito dopo l'inalazione. Nell'eventualità che ciò si presenti, assumere immediatamente una preparazione diversa di Ventolin o un diverso broncodilatatore a rapida insorgenza d'azione, se disponibile; interrompere subito la terapia con Ventolin Sospensione pressurizzata e, se necessario, istituire una terapia alternativa per l uso continuativo Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Di norma il Ventolin ed i farmaci beta-bloccanti non selettivi, come il propranololo, non devono essere prescritti contemporaneamente. Ventolin non è controindicato nei pazienti in terapia con inibitori della monoaminossidasi (farmaci anti-mao); pazienti in terapia con antidepressivi triciclici e digossina possono presentare il rischio di maggiori effetti cardiovascolari. Ipokaliemia anche grave può conseguire al trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi, diuretici con beta2-agonisti Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non ci sono informazioni sugli effetti di salbutamolo sulla fertilità umana. Non ci sono stati effetti indesiderati sulla fertilità negli animali ( Vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Anche se tra le pazienti che hanno assunto il salbutamolo in gravidanza è stata segnalata una percentuale di anomalie congenite sovrapponibile a quella riportata nella popolazione non esposta al farmaco se ne sconsiglia l'uso in gravidanza tranne che nei casi in cui il beneficio per la madre sia superiore al possibile rischio per il feto. Allattamento Poichè il salbutamolo viene probabilmente secreto nel latte materno non se ne raccomanda l'uso nelle madri che allattano, a meno che i benefici prevedibili superino i rischi potenziali. Non è noto se il salbutamolo presente nel latte materno possa determinare effetti dannosi sul neonato Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati segnalati effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari Effetti indesiderati Di seguito sono riportati gli eventi avversi elencati per organo, apparato/sistema e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100 e <1/10), non comune ( 1/1000e <1/100), raro ( 1/ e 3-7

58 Copyright, GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved <1/1000) e molto raro (<1/10.000), incluse segnalazioni isolate. Gli eventi molto comuni e comuni sono stati determinati in genere dai dati degli studi clinici. Gli eventi rari e molto rari sono stati determinati in genere dai dati provenienti dalla segnalazione spontanea. Disturbi del sistema immunitario Molto raro: reazioni di ipersensibilità incluse: angioedema, orticaria, broncospasmo, ipotensione e collasso Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: ipokaliemia Ipokaliemia potenzialmente grave può essere associata alla terapia con beta2-agonisti. Patologie del sistema nervoso Comune: tremore, cefalea Molto raro: iperattività Patologie cardiache Comune: tachicardia Non comune: palpitazioni Molto raro: aritmie cardiache incluse fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare ed extrasistolia Molto raro: ischemia miocardica Patologie vascolari Raro: vasodilatazione periferica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: broncospasmo paradosso Patologie gastrointestinali Non comune: irritazione della bocca e della gola Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Non comune: crampi muscolari Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all indirizzo Sovradosaggio I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio con salbutamolo sono eventi transitori collegati all azione farmacologica sui recettori beta agonisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Si può verificare ipokaliemia in seguito a sovradosaggio di salbutamolo. I livelli del potassio sierico devono essere monitorati. L'acidosi lattica è stata riportata in associazione con alte dosi terapeutiche, così come con il sovradosaggio di una terapia con beta agonisti a breve durata d azione, quindi il monitoraggio per elevati livelli di lattato sierico e la conseguente acidosi metabolica (in particolare se vi è la persistenza o peggioramento di tachipnea nonostante la risoluzione di altri segni di broncospasmo quali dispnea) può essere indicato in un contesto di sovradosaggio. Trattamento In pazienti che manifestino sintomi cardiaci (ad es.: tachicardia, palpitazioni) deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento e l adozione di appropriate misure per il controllo della sintomatologia, quali l impiego di beta-bloccanti cardio-selettivi. I farmaci beta-bloccanti devono essere impiegati con cautela in pazienti con anamnesi di broncospasmo

59 Copyright, GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie adrenergici per inalazione agonisti selettivi dei recettori b2-adrenergici. Codice ATC: R03AC02. Meccanismo d azione Il salbutamolo è un agonista selettivo dei beta2-recettori per il trattamento di broncospasmo. A dosi terapeutiche agisce sui beta2-recettori della muscolatura bronchiale. Il salbutamolo presenta una rapida insorgenza d'azione (entro 5 minuti) ed una broncodilatazione di breve durata (4 6 ore). Effetti farmacodinamici Il salbutamolo è un agonista selettivo dei beta2-recettori. A dosi terapeutiche agisce sui beta2-recettori della muscolatura bronchiale e fornisce una broncodilatazione di breve durata (da 4 a 6 ore) con una rapida insorgenza d'azione (entro 5 minuti) nelle ostruzioni reversibili delle vie respiratorie Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione per via inalatoria il 10-20% della dose raggiunge le basse vie respiratorie. La parte residua viene trattenuta nell'erogatore o si deposita nell'orofaringe e viene quindi ingerita. La frazione che si deposita nelle vie aeree viene assorbita attraverso il tessuto polmonare e la circolazione, ma non viene metabolizzata dai polmoni. Una volta raggiunta la circolazione sistemica, diviene accessibile al metabolismo epatico e quindi escreta, principalmente nelle urine, come farmaco immodificato o come solfato fenolico. La parte deglutita della dose inalata viene assorbita dal tratto gastrointestinale e viene sottoposta ad un considerevole metabolismo di primo passaggio che la trasforma in solfato fenolico. Il farmaco, sia in forma immodificata che in forma coniugata, viene escreto principalmente con le urine Dati preclinici di sicurezza Analogamente ad altri agonisti selettivi dei beta2-recettori ad elevata potenza il salbutamolo, somministrato per via sottocutanea, si è dimostrato teratogeno nel topo. Nel corso di uno studio sulla riproduzione, il 9,3% dei feti ha presentato palatoschisi a dosi di 2,5 mg/kg, pari a 4 volte la dose massima orale nell'uomo. Trattamenti a dosi di 0,5; 2,32; 10,75 e 50 mg/kg/die per via orale in ratti durante il periodo della gravidanza non hanno determinato insorgenza significativa di anomalie fetali. L'unico effetto tossico riscontrato è stato un aumento della mortalità neonatale, ai dosaggi più elevati, come risultato di assenza di cure materne. Uno studio riproduttivo nel coniglio ha rilevato la presenza di malformazioni craniche nel 37% dei feti a dosi di 50 mg/kg/die pari a 78 volte la dose massima orale nell'uomo. In uno studio sulla fertilità e riproduzione in generale nel ratto a dosi orali di 2 e 50 mg / kg / giorno, con l'eccezione di una riduzione del numero di cuccioli svezzati sopravvissuti a 21 giorni dopo il parto a 50 mg / kg / giorno, non c'erano effetti negativi sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale, dimensioni della prole, il peso alla nascita e il tasso di crescita. Il propellente HFA 134a, non CFC, ha dimostrato, in numerose specie animali, esposte quotidianamente al propellente per periodi di due anni, di non determinare effetti tossici a concentrazioni di vapore molto elevate, di gran lunga superiori a quelle cui verranno esposti i pazienti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti Propellente HFA 134a 6.2. Incompatibilità Non segnalate Periodo di validità 2 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Immediatamente dopo l uso, riposizionare fermamente il coperchio del boccaglio fino a sentire il click

60 Copyright, GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved La bomboletta di Ventolin è pressurizzata. Si raccomanda di non forarla, di non avvicinarla, anche se vuota, a fonti di calore, di non congelarla e di non esporla alla luce solare diretta. L'efficacia del farmaco può risultare ridotta quando la bomboletta è fredda Natura e contenuto del contenitore Astuccio contenente una bomboletta pressurizzata in lega di alluminio con valvola dosatrice e relativo inalatore. Contenitore sotto pressione da 200 erogazioni dosate da 100 microgrammi Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Verifica del funzionamento dell'inalatore Prima di utilizzare per la prima volta l'inalatore, togliere il cappuccio protettivo del boccaglio stringendolo leggermente ai lati, agitare energicamente l'inalatore, quindi spruzzare due dosi nell'aria per accertarsi che funzioni. Qualora l'inalatore non sia stato utilizzato da diversi giorni, agitarlo energicamente e quindi spruzzare una dose nell'aria per accertarsi che funzioni. Uso dell'inalatore 1. Togliere il cappuccio protettivo del boccaglio, stringendolo leggermente ai lati. 2. Controllare l interno e l esterno dell inalatore, compreso il boccaglio, per escludere la presenza di corpi estranei. 3. Agitare energicamente l'inalatore per assicurarsi che ogni corpo estraneo venga rimosso e che il contenuto dell inalatore sia miscelato in modo uniforme. 4. Tenere l'inalatore in posizione verticale con il pollice e l'indice senza premere (l'indice deve appoggiare sul fondo della bomboletta ed il pollice sulla base del boccaglio). 5. Espirare completamente, quindi collocare il boccaglio tra i denti e chiudere le labbra intorno ad esso, evitando di morderlo. 6. Effettuare quindi una inspirazione profonda e premere una sola volta con l'indice sul fondo della bomboletta continuando ad inspirare profondamente. E' importante che l'inspirazione venga iniziata lentamente un istante prima di azionare l'inalatore. 7. Trattenere il respiro il più a lungo possibile, allontanare il boccaglio ed espirare lentamente. 8. Nel caso si debba effettuare una successiva inalazione, tenere l'inalatore in posizione verticale, attendere almeno mezzo minuto, ripetendo quindi le operazioni da 3 a Riposizionare fermamente il coperchio del boccaglio fino a sentire il click. Importante: non eseguire in modo affrettato le operazioni indicate ai punti da 5 a 7. E' consigliabile esercitarsi davanti ad uno specchio le prime volte che si utilizza un inalatore. La fuoriuscita di materiale nebulizzato al di sopra dell'inalatore o dai lati della bocca indica che l'inalazione non è stata effettuata correttamente; ripetere quindi le operazioni dal punto 2. Qualora il medico fornisca informazioni diverse per l'uso dell'inalatore è opportuno seguirle con attenzione. E' opportuno inoltre informare il medico di ogni eventuale difficoltà. Pulizia dell'inalatore L'inalatore dovrebbe essere pulito almeno una volta alla settimana. 1. Togliere la bomboletta dall'inalatore e rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio. 2. Sciacquare accuratamente l inalatore e il cappuccio protettivo del boccaglio sotto acqua calda corrente. 3. Asciugarli con cura internamente ed esternamente. 4. Rimettere la bomboletta nell'inalatore ed il cappuccio protettivo al boccaglio. NON IMMERGERE NELL'ACQUA LA BOMBOLETTA 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 - Verona. 8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Contenitore sotto pressione da 200 erogazioni da 100 microgrammi A.I.C.:

61 Copyright, GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE / Maggio DATA DI REVISIONE DEL TESTO Febbraio