Ruolo dello stress nelle risposte fisiologiche gastrointestinali e nella sindrome dell intestino irritabile

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1 Stress e Malattie Gastrointestinali A CURA DI MARIELLA BALDASSARRE OSVALDO BORRELLI Ruolo dello stress nelle risposte fisiologiche gastrointestinali e nella sindrome dell intestino irritabile ALBERTO RAVELLI U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale dei Bambini, Clinica Pediatrica Università di Brescia Diarrhea, abdominal pain and digestive problems are often associated with alterations of the emotional state induced by stress. Stress can determine various modifications of intestinal motility, and these changes vary according to different emotional states. However, both clinical and experimental studies have shown that the most recent major GI disorders induced by chronic or repeated stress - both physical and psychological - are alterations of visceral sensitivity, and in particular visceral hyperalgesia. The concept of "brain-gut axis" is now widely accepted as the basis for the anatomical and functional study of the bidirectional interactions between the brain and gastrointestinal system. Key Words Asse encefalo-tubo digerente, Sindrome dell Intestino irritabile (IBS), Iperalgesia Viscerale, Sistema Nervoso Enterico (SNE) INTRODUZIONE Una stretta correlazione con lo stato emotivo è stata ripetutamente riportata in pazienti con disordini gastrointestinali (GI) funzionali, e lo stress indotto in condizioni sperimentali elicita alterazioni della motilità GI in volontari sani. digerente viene dalle segnalazioni sulle alterazioni della funzionalità GI in seguito a lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), come la dismotilità del pazienti con ictus. Inoltre, la sezione del midollo spinale può portare a gastro- zione anorettale con incontinenza fecale e la vagotomia tronculare notoria- Stress e motilità GI Le alterazioni della motilità GI sono state considerate per molto tempo un - - pazienti con sintomi simili possono presentare pattern diversi di motilità GI diarrea o con predominanza di stipsi. Ipersensibilità viscerale

2 Stress e malattie gastrointestinali - - gico, viene attivamente studiato il controllo centrale delle funzioni sensoriali e motorie in condizioni normali e in corso di malattia. L'ASSE ENCEFALO-TUBO DIGERENTE La capacità dell apparato gastroenterico di reagire a stimoli esogeni ed - Questa plasticità reattiva e adattativa dipende principalmente dalla con- - [Figura 1]. Le informazioni sensoriali viscerali vengono trasmesse da neuroni afferenti del SNE ai gangli delle radici dorsali e al midollo spinale prima di venire trasferite all encefalo, dove vengono integrate e analizzate le informazioni in arrivo e dove si sviluppa la memoria. Dall encefalo, impulsi efferenti vengono continuamente allo scopo di modulare le risposte - considerato soprattutto il ruolo nel modulare la risposta allo stress, inteso nel senso più ampio del ter- condizioni normali e negli stati Nuclei vagali patologici, in primo luogo i disordini funzionali GI. Parasimpatico sacrale Figura 1 Asse encefalo-tubo digerente Sistema nervoso enterico Simpatico toraco-lombare Asse encefalo-tubo digerente e sensibilità viscerale Anatomia e fisiologia dell asse encefalo-tubo digerente modulata da vie neurali sia nervazione intrinseca è fornita da neuroni dei plessi mienterico e sottomucoso, e l innervazione estrinseca è fornita dai nervi del simpatico splancnico e dai nervi del parasimpatico vagale-sacra- 26

3 Stress e sindrome del colon irritabile - - estrinseca. Il SNE è un sistema integrato di neuroni strutturalmente complesso e funzionalmente eterogeneo analogamente all encefalo e al midollo spinale. Il ruolo principale del SNE è di controllare e coordinare funzioni GI come la - GI ricevano alcuni impulsi dal SNC attraverso vie del parasimpatico e del simpatico, la funzione della maggior parte dei motoneuroni è coordinata prevalentemente da neuroni sensoriali e da interneuroni situati all interno del SNE. Percezione del dolore in condizioni normali Le risposte del tratto gastrointestinale agli stimoli endoluminali solitamente non raggiungono il livello di coscienza (ossia, non vengono percepite). Nondi- del dolore è generata da tre componenti diverse: la componente discriminati- - - nente può variare da persona a persona e da un momento all altro. Queste tre componenti vengono gestite in regioni diverse dell encefalo: l area discriminativa è localizzata nella corteccia somatosensoriale, la risposta emotiva viene Afferenze sensoriali [Figura 2] - I segmenti del midollo spinale con le radici dor- cosa e nella tunica muscolare della parete intestinale. Queste terminazioni ner- tali nervi sono localizzati nei gangli delle radici dorsali, immediatamente a lato del midollo spinale. Questi neuroni di primo ordine continuano attraverso le radici dorsali sino alle corna posteriori del midollo spinale, dove formano sinapsi con neuroni di secondo ordine. Questi neuroni di secondo ordine attraversano la linea mediana e trasportano le informazioni lungo il midollo spinale all in- 27

4 Stress e malattie gastrointestinali Corteccia somatosensoriale (percettiva) Corteccia prefrontale (valutativa) Sistema limbico (emozionale) Figura 2 Afferenze sensoriali formano sinapsi con neuroni di terzo ordine connessi alla corteccia somatosensoriale, la cui porzione inferiore - associata alle componenti discriminative - tratto spinoreticolare, proiettano nella formazione reticolare del midollo al coinvolgimento di altri tratti spinali nella processazione e nel trasporto degli - - Il sistema mediale del dolore - Le informazioni sul dolore viscerale vengo- Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente [Figura 3] - Le vie di

5 Stress e sindrome del colon irritabile fetto facilitante. Il ruolo della Corteccia somatosensoriale (percettiva) Corteccia prefrontale (valutativa) funziona con un meccanismo Sistema limbico (emozionale) nuano lo stimolo doloroso, via neurale ascendente. Ciò determina una riduzione della percezione cosciente del dolo- cefalo è in grado di rispondere mo informazioni piuttosto scarse sul funzionamento della via Figura 3 Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente - zione dell attività neuronale delle corna posteriori. In condizioni normali, i - - sul terminale afferente primario pre-sinaptico. Questo stimolo facilita il rilascio di - - kinasi Ca/calmodulina-dipendente. Ciò attiva la NO-sintetasi e l'ossido nitrico - ne neuronale e può determinare una serie di effetti persistenti sulla funzione cel- ordine provvedono neurotrasmettitori rilasciati dalle vie anti-nocicettive discendenti e dagli interneuroni localizzati nelle corna posteriori. I terminali delle vie Oppioidi Glicina GABA CCK 29

6 Stress e malattie gastrointestinali zano direttamente gli effetti degli afferenti viscerali e stimolano gli interneuroni a γ - mato dalle sue terminazioni nervose. Il glutammato agisce sui recettori - no gli stimoli intestinali diretti ai centri encefalici mediali del dolore. INTERAZIONI ENCEFALO-TUBO DIGERENTE NELLE SINDROMI DOLOROSE GASTROINTESTINALI Percezione del dolore nella sindrome dell intestino irritabile (IBS) Sensibilità e iperalgesia viscerale portato da diversi studi sulle sensazioni riportate dai pazienti in seguito alla molazione dolorosa ricorrente del retto ottenuta mediante ripetute distensioni molo prolungato o ripetitivo di alta intensità, infatti, attiva non solo il sistema 30

7 Stress e sindrome del colon irritabile - - gli stimoli dolorosi può essere alterata. Nei soggetti sani, la percezione durante - presentano una tolleranza inferiore agli stimoli nocivi viscerali rispetto ai sog- - Effetti dello stress sulla motilità gastrointestinale - Lo stress emotivo può - del colon e sentimenti di ostilità si associano ad un aumento della motilità del co- - [Figura 4]. Negli animali da esperimento, è stato dimostrato il rilascio di - - β e.v. o nei ventricoli - portamento ansioso, mentre la to alimentare (anoressia) e alterazioni del sistema nervoso autonomo con aumento del tono simpatico e riduzione del tono vagale. - - tilità gastrica e ritardo nello svuotamento gastrico. Questi effetti possono essere pre- STRESS Chimico - etere Fisico/Psicologico - nuoto forzato - contenimento parziale Viscerale - acido intraperitoneale - chirurgia addominale Traumatologico - IL-Iβ (e.v./i.c.v.) CRF CRF-R 1 CRF-R 2 vagotomia Figura 4 Fattore rilasciante la corticotropina (CRF) CRF-antagonisti Attività vagale ACTH Ansia Anoressia Autonomici Ridotta o alterata motilità gastrointestinale 31

8 Stress e malattie gastrointestinali - Alterazioni sensoriali e motorie nei disordini gastrointestinali funzionali motilità gastrointestinale, raggiungendo un picco in 30 minuti e ritornando ai potenziali d azione è inizialmente attenuata, poi continua ad aumentare raggiungendo un picco ritardato da 70 a 90 minuti dopo il pasto. In altri esperimenti, concepiti per imitare l arrivo delle feci nel sigma e nel retto, è stato os- rispetto ai soggetti normali. Queste ed altre alterazioni riscontrate in pazienti con disordini gastrointestinali funzionali - come il ritardato svuotamento gastrico descritto in una percentuale di pazienti con dispepsia funzionale - po- - alterazioni della percezione sensoriale possano giocare un ruolo nelle anorma- Modelli concettuali dell interazione encefalo-tubo digerente nei disordini gastrointestinali funzionali - - colite mucosa), la motilità gastrointestinale (colon spastico colite spastica Meccanismi patogenetici guidati dal SNC dei disordini gastrointestinali funzionali (modello top-down ) - Un aumentata responsività del SNC allo stress può giocare un ruolo nello sviluppo di sintomi gastrointestinali funzionali in una percentuale di pazienti. Un aumentata responsività dei sistemi centrali adrenergici - in particolare il locus ceruleus - può spiegare l ampia reti neurali coinvolte nell induzione delle emozioni (corteccia prefrontale me- 32

9 Stress e sindrome del colon irritabile conseguono determinano le risposte allo stress di tipo autonomico, neuroendocrino e modulatorio sul dolore. Meccanismi patogenetici guidati dal tubo digerente dei disordini gastrointestinali funzionali (modello bottom-up ) un aumentata espressione di NO-sintetasi β Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione della risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente [Figura 5] - Stress psico- - di NO-sintetasi ci (fattori luminali) modulano la funzionalità del sistema immunitario intesti- - - modulazione dell interazione tra - milieu endoluminale possono pro- renze sensoriali al midollo spinale e all encefalo, mentre alterazioni della modulazione encefalica possono avere ripercussioni su motili- immune GI, favorendo così alterazioni nella composizione e funzio- Figura 5 Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione della risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente 33

10 Stress e malattie gastrointestinali Key Points Età perinatale Età pediatrica Età adulta Fattori di vulnerabilità Fattori scatenanti Fattori di persistenza Figura 6 Esposizione allo stress (neonati e lattanti con sondino naso-gastrico) e diversi studi sperimentali (in - te e l età del paziente al momento dell esposizione allo stress sono importanti nel determinare il tipo di interazione neuroimmune, l epoca di insorgenza e la persistenza dei disordini GI funzionali [Figura 6]. CORRESPONDING AUTHOR ALBERTO RAVELLI U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Clinica Pediatrica Università di Brescia Ospedale dei Bambini, Brescia P.le Spedali Civili, Brescia Tel Fax alberto.ravelli@ymail.com alberto.ravelli@spedalicivili.brescia.it BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE