Regolata da fosfolambano

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2 Bloccata da gangliosidi Regolata da fosfolambano Contrazione: ingresso Ca 2+ durante PA (10-50%), rilascio Ca 2+ da reticolo sarcoplasmatico mediato da canali Ca 2+ (recettori rianodina, RyR2) attivati da Ca 2+ (50-90%). Rilasciamento: chiusura RyR2, pompa ATPasi RS (70%), scambiatore Na + /Ca 2+ (NCX, ~28%), Ca 2+ -ATPasi membrana + mitocondri (2%)

3 Relazione tra PA, transienti di Ca 2+ ed attività meccanica La forza di contrazione del miocardio dipende dalla [Ca 2+ ] intracellulare (derivante dal LEC e dal RS), che regola la contrattilità, cioè la capacità intrinseca di sviluppare tensione in base al numero e alla velocità delle interazioni actinamiosina. Fattori che regolano la [Ca 2+ ] modificano la contrattilità = Effetto inotropo. Effetto inotropo positivo: catecolamine (noradrenalina ed adrenalina) ingresso Ca 2+ durante PA farmaci (glicosidi cardioattivi) Ca 2+ espulso dalla cellula alla fine della contrazione Effetto inotropo negativo: acetilcolina (neurotrasmettitore vago) inibisce ingresso Ca 2+ durante PA farmaci (Calcio antagonisti) inibiscono ingresso Ca 2+ durante PA

4 RyR2

5 ADRENALINA NORADRENALINA Recettore β Membrana plasmatica ACETILCOLINA Recettore M Canale Ca 2+ aperto GTP Gs ATP Adenilato ciclasi camp Gi GTP P Ca 2+ PK attiva NORADRENALINA ADRENALINA Attivazione AMPc Fosforilazione di: Canali Ca 2+ ingresso Ca 2+ Fosfolambano rimozione Ca 2+ Forza contrazione Durata contrazione

6 Il muscolo trasforma energia chimica in meccanica producendo lavoro esterno (spostamento), quando si accorcia (contrazione isotonica) e lavoro interno (tensione), quando rimane a lunghezza costante (contrazione isometrica) Nella contrazione finalizzata a spostare un carico (POSTCARICO) si ha: 1) fase isometrica, sviluppo tensione necessaria a vincere la forza esercitata dal carico 2) fase isotonica, accorciamento, il carico è spostato A, Riposo B, Contrazione isometrica: la contrazione stira l elemento elastico in serie sviluppo tensione senza accorciamento (il carico non viene spostato). C, Contrazione isotonica: la forza sviluppata dalla contrazione è sufficiente a vincere la forza esercitata dal carico accorciamento (il carico viene sollevato). Anche la fase di rilasciamento può presentare due componenti: isometrica (diminuzione tensione senza variazione lunghezza) ed isotonica (con variazione lunghezza).

7 Nel cuore, la tensione sviluppata dalla contrazione genera Pressione all interno delle cavità cardiache. Il P che si crea tra atri e ventricoli e tra ventricoli ed arterie (aorta e polmonare) determina passaggio di sangue atri ventricoli e ventricoli arterie. Diastole isotonica, Pa > PV apertura valvole A-V, il ventricolo si riempie di sangue Diastole isovolumetrica, PA > PV chiusura valvole semilunari PV, senza variazioni volume Sistole atriale, completa riempimento ventricolare VTD = 140 ml VTS = 70 ml Sistole Sistole isotonica, PV > PA diastolica apertura valvole semilunari, espulsione di sangue: Gittata sistolica = 70 ml Sistole isovolumetrica, chiusura valvole A-V, contrazione ventricolare PV, senza variazioni volume

8 CICLO CARDIACO (800 ms) DIASTOLE (530 ms) Volume telediastolico (VTD) = ml P telediastolica ventricolo Ds = 4 mmhg P telediastolica ventricolo Sn = 9 mmhg SISTOLE (270 ms) Gittata sistolica = ml Volume telesistolico (VTS) = 50 ml P sistolica ventricolo Sn = mmhg P sistolica ventricolo Ds = 8-25 mmhg Condizioni di riposo: Gittata sistolica = ml VTS = 50 ml (riserva funzionale per il cuore) Percentuale VTD espulsa come Gittata sistolica prende il nome di: Frazione di eiezione = (GS/VTD. 100) Condizioni normali 50%-70%

9 Chiusura valvola semilunare Apertura valvola semilunare Aoertura valvola atrio-ventricolare Chiusura valvola atrio-ventricolare Volume telediastolico Volume telesistolico

10 Variazioni pressorie: Arteria polmonare Ventricolo destro Atrio destro Variazioni pressorie: Aorta Ventricolo sinistro Atrio sinistro A causa del rilasciamento muscolare, PV diminuisce, quando è inferiore a P aorta chiusura valvola aortica. Durante sistole isovolumetrica PV aumenta, quando supera P aorta apertura valvola aortica eiezione sangue. PV continua a salire e con l espulsione sale anche P aorta.

11 Nel ventricolo Ds (muscolatura a spirale) accorciamento in senso cranio-caudale, la parete anteriore libera si avvicina al setto. Nel ventricolo Sn (muscolatura circolare + spirale) si ha riduzione del diametro trasversale (normali VTD) e longitudinale (VTD minori). L accorciamento lungo l asse longitudinale contribuisce al meccanismo del piano valvolare. Asincronia tra cuore Ds e Sn Sistole isovolumetrica ventricolo Ds segue quella del Sn e dura meno, perché il ventricolo Ds deve sviluppare minore P. Quindi, la fase di eiezione del ventricolare Ds precede quella del Sn.

12 Meccanismo del piano valvolare Lo spostamento del piano delle valvole durante il ciclo cardiaco, favorisce il riempimento atriale e ventricolare. A, Contrazione del ventricolo, il piano valvolare si abbassa facilitando il risucchio di sangue nell atrio. B, Rilasciamento del ventricolo, il piano valvolare si innalza, facilitando in modo determinante il riempimento ventricolare. Di Grassi S.

13 La tensione isometrica massima (T) che un muscolo può sviluppare dipende dalla lunghezza delle fibre muscolari: Relazione tensionelunghezza. I valori di T registrati durante la contrazione muscolare a lunghezze diverse, vengono riportati in grafico (curva tensione-lunghezza). La T effettivamente prodotta, ad una data lunghezza, è la somma della T passiva (tensione sviluppata dallo stiramento del muscolo, PRECARICO) e della T attiva, tensione sviluppata durante la contrazione isometrica. Lmax, è la lunghezza alla quale il muscolo sviluppa la massima T attiva.

14 La forza prodotta dalla contrazione muscolare dipende dalla lunghezza del sarcomero, cioè dall entità di sovrapposizione tra filamenti di miosina e di actina, che determina il numero di ponti trasversi (cross bridges) che si possono effettivamente formare.

15 Le fibre muscolari cardiache stirate sviluppano maggiore T passiva rispetto a quelle scheletriche, cioè si comportano come una struttura più rigida. Questo pone un limite al grado di T cui può essere sottoposto il miocardio, ed è un fattore di sicurezza che impedisce la superdistensione.

16 Tensione attiva Tensione passiva Relazione T-L attiva e passiva nel muscolo scheletrico e cardiaco Alla lunghezza fisiologica del sarcomero, µm, a parità di sovrapposizione tra i miofilamenti, la relazione T-L è più ripida nel muscolo cardiaco, rispetto allo scheletrico. Nel muscolo cardiaco la maggiore attivazione dell apparato contrattile dipende, non solo dalla sovrapposizione dei miofilamenti, ma anche dall aumento, con l allungamento, della sensibilità della troponina al Ca 2+. Così, a parità di Ca 2+, aumenta il numero dei ponti actina-miosina.

17 A A B B La relazione T-L, oltre ad indicare la T isometrica massima, sviluppata dal muscolo a diverse lunghezze, stabilisce anche l entità dell accorciamento massimo, per ogni dato carico. A: Contrazione isotonica con precarico 1g (lunghezza L1) e postcarico 0. Il muscolo entra subito in contrazione isotonica, (accorciamento senza variazione di T). L accorciamento termina quando viene raggiunta la lunghezza (L3) alla quale la massima T isometrica è 1g. B: Contrazione isotonica con precarico 1g (lunghezza L1) + postcarico 2g, carico totale 3g. Il muscolo si accorcia solo dopo aver sviluppato la T di 3g. L accorciamento termina quando si raggiunge la lunghezza (L4) alla quale la massima T isometrica è 3g.

18 Aumento della contrattilità, provocato da sostanze come la noradrenalina. A parità di lunghezza iniziale, aumenta la T isometrica massima, che il muscolo può sviluppare. Aumento della contrattilità, aumenta anche l entità di accorciamento della fibra muscolare.

19 Nel cuore la relazione T-L diventa una relazione P-V La lunghezza delle fibre muscolari ventricolari è determinata dal volume telediastolico, e le T passiva ed attiva, alle diverse lunghezze, determinano il valore di pressione che si sviluppa, all interno dei ventricoli, durante la diastole e la sistole isometrica. Volume ventricolare diastolico (ml)

20 Il volume telediastolico determina la T passiva delle fibre miocardiche = PRECARICO. Esiste un valore ottimale di precarico, a partire dal quale il muscolo cardiaco è in grado di sviluppare il valore più elevato di forza contrattile. La contrazione cardiaca si sviluppa in condizioni isometriche (isovolumetriche) finché non viene raggiunta la T (Pressione) sufficiente a vincere il carico applicato al cuore = POSTCARICO, rappresentato dalla pressione arteriosa diastolica. Una volta raggiunta questa T, la contrazione diventa isotonica ed è associata ad espulsione del sangue dal ventricolo. Relazione P-V in condizioni di isometria nel cuore isolato, fu dimostrata da Otto Frank nel 1884 e successivamente enunciata da Starling nel 1918 Legge di Frank-Starling o Legge del cuore: La forza di contrazione sviluppata dalle fibre cardiache durante la sistole, e quindi la quantità di sangue espulsa dal ventricolo, dipendono dalla lunghezza iniziale delle fibre, cioè dal volume telediastolico. Il volume telediastolico, che dipende dal ritorno venoso, determina così la gittata sistolica.

21 totale Pressione Tensione Il maggior riempimento del ventricolo, durante la diastole (maggiore VTD), determina maggiore sviluppo di tensione durante la sistole (maggiore Pressione sistolica)

22 ANDAMENTO P-V DURANTE IL CICLO CARDIACO Gittata sistolica Pressione ventricolo Sn (mmhg) V. aortica chiusa Rilasciamento isovolumetrico V. mitrale aperta Eiezione Singolo ciclo cardiaco Diastole ventricolare V. aortica aperta Contrazione isovolumetrica V. mitrale chiusa VTS Volume ventricolo Sn (ml) VTD A - B, Riempimento ventricolare (passivo + contrazione atriale) B - C, Sistole isovolumetrica C - D, Sistole isotonica, espulsione del sangue in aorta (gittata sistolica) D - A, Rilasciamento isovolumetrico

23 Il ciclo cardiaco normale si costruisce nella parte bassa della curva P-V III: sistole isotonica, periodo di eiezione IV: diastole isovolumetrica II: sistole isovolumetrica I: diastole isotonica, periodo di riempimento Nel cuore isolato, massima P diastolica = 30 mmhg (lunghezza sarcomero 2.6 µm) Nel cuore in situ, massima P diastolica = 12 mmhg (lunghezza sarcomero 2.2 µm) Questa differenza è dovuta al pericardio, che a volumi di circa 250 ml, diventa rigido ed impedisce l ulteriore distensione delle fibre cardiache

24 ADATTAMENTO AD UN CARICO ACUTO DI VOLUME Variazione del precarico Pressione ventricolare, mmhg VTS VTD Volume ventricolare, ml Gittata sistolica VTD = precarico GS 2 > GS 1 P1 = P2 Di Grassi S.

25 ADATTAMENTO AD UN CARICO ACUTO DI PRESSIONE Variazione del post-carico Pressione ventricolare, mmhg VTS VTD Volume ventricolare, ml Riduzione gittata sistolica Aumento PA = Aumento Postcarico GS 2 < GS 1 P2 > P1 Di. Grassi S.

26 EFFETTO INOTROPO POSITIVO Pressione ventricolare, mmhg VTS VTD Aumento Contrattilità Aumento Gittata sistolica GS 2 > GS 1 Volume ventricolare, ml Di. Grassi S.

27 Curva di funzionalità cardiaca Noradrenalina 70 Valori normali a riposo Gittata sistolica Normale VTD 140 VTD (ml) Modificazioni della curva di funzionalità cardiaca per cambiamenti della contrattilità cardiaca La curva di funzionalità cardiaca, esprime la Legge di Starling. Mette in relazione la Gittata sistolica con il VTD, che dipende dalla pressione nell atrio destro, a sua volta dipendente dal ritorno venoso. L effetto inotropo positivo del simpatico contrattilità cardiaca A parità di VTD, la gittata sistolica aumenta

28 L effetto inotropo positivo del simpatico, aumentando la contrattilità cardiaca, permette, senza variazioni del VTD, di aumentare la gittata sistolica, o di mantenerla invariata con pressione arteriosa aumentata. Indici di contrattilità: Massima velocità di salita della P nella fase di contrazione isovolumetrica (dp/dt max) Valori normali mmhg/sec Frazione di eiezione GS/VTD Valori normali

29 Max dp/dt Le tangenti nel punto di massima pendenza della porzione ascendente della curva di P ventricolare indicano i massimi valori di dp/dt, indice di contrattilità A: Controllo B: Cuore iperdinamico, contrattilità per somministrazione di noradrenalina C: Cuore ipodinamico, scompenso cardiaco

30 Fc = T2πrd Legge di Laplace P = 2Td/r La P, che si genera nelle cavità cardiache, dipende dalla T sviluppata dalla parete muscolare e da raggio, r e spessore d della parete delle camere cardiache. P = 2Td/r r = raggio d = spessore T = tensione P = pressione interna Fs = Pπ r 2 F = P.s Paragonando il ventricolo ad una sfera: la forza (Fs), che tende a separare le due semisfere, spingendo contro la parete, è la P che si esercita sulla sezione πr 2. Per cui: Fs = Pπr 2 la forza (Fc), che tiene unite le due semisfere, avvicinando e restringendo la parete, è la Tensione (T) che si sviluppa nell ambito della superficie laterale della sfera (2πrd). Per cui: Fc = T2πrd All equilibrio: Fs = Fc Pπr 2 = T2πrd Risolvendo per P: P = 2Td / r

31 La P ventricolare dipende dalla T sviluppata nella parete, dallo spessore della parete (d) e dal raggio (r) della camera ventricolare. La legge di Laplace spiega perché, nel caso di dilatazione ventricolare ( r e d), il cuore sia meccanicamente svantaggiato. Infatti, deve sviluppare una T maggiore per ottenere la stessa P. Normale P P = P Il valore di P è imposto dal postcarico Ventricolo dilatato: r d P P = 2T d/r P = 2T( ) d( )/r( )

32 Pv mmhg VTS A Vv ml VTD Pa L = Il cuore per spostare un certo volume di sangue durante la sistole sviluppa lavoro esterno, divisibile, per entrambi i ventricoli, in: lavoro di pressione-volume lavoro di accelerazione La quota di lavoro P.V (A) può esser calcolata calcolando l area sottesa dalle curve P-V del ciclo cardiaco e quindi dall integrale: S VTD VTS P. dv Valore medio durante l eiezione Sommatoria dei dv espulsi L = (PVT). GS Il Lavoro cinetico o di accelerazione, svolto per imprimere una certa velocità v alla massa di sangue m, viene calcolato con la formula dell Ec = 1/2 mv 2

33 Calcolo lavoro cardiaco Lavoro pressione-volume (P.V) Ventricolo Sinistro 1mmHg = 133 N/m 2 (Pascal) Pm = 110 mmhg. 133 N/m 2 = N/m 2 Gs = 70 ml = m 3 L = = 1,024 Nm (Joule) Ventricolo Destro Pm = 15 mmhg. 133 N/m 2 = 1995 N/m 2 Gs = 70 ml = m = 0,140 Nm (Joule) Lavoro accelerazione (uguale ventricolo Ds e Sn, 1/2mv 2 ) m = 70 gr = Kg v = 0,5 m/s 0,009 Nm (Joule) Lavoro Totale = Lpv Sn + Lpv Ds + La Sn + La Ds = 1, ,140+ 0, ,009 = 1,182 Joule A riposo La è 1% del lavoro esterno, quindi trascurabile. Sale al 15% durante l esercizio fisico

34 Pv Gs Pa Lavoro PV comprende: Pv < Pa LAVORO PRESSORIO V. semilunare chiusa: SISTOLE ISOMETRICA Pv sale fino a superare Pa Pv > Pa 1) Energia necessaria per sviluppare la tensione richiesta a generare una pressione intraventricolare (Pv) maggiore della pressione aortica (Pa): dipende da tensione sviluppata e durata sistole Pv LAVORO VOLUMETRICO V. semilunare aperta: SISTOLE ISOTONICA Si genera la Gs 2) Energia necessaria per spingere il sangue nel sistema circolatorio vincendo le resistenze periferiche Di. Grassi S.

35 Energia spesa per compiere il lavoro cardiaco si valuta misurando il consumo di O 2 Consumo di O 2 medio = ml/gr/min. Un cuore di 300 gr consuma ml O 2 /min Per misurare la reale efficienza cardiaca, si valuta il rapporto tra lavoro esterno (volumetrico) e consumo totale di energia (consumo di O 2 ), cioè il: Rendimento 15%-40% RENDIMENTO CARDIACO = Lavoro esterno/consumo O 2 lavoro esterno (volumetrico) modesta variazione consumo O 2 rendimento elevato. lavoro interno (pressorio) consumo O 2 proporzionale a lavoro compiuto rendimento costante o minore.

36 Et = L v + L p Per ridurre il carico cardiaco devono essere evitate le condizioni che incrementano Lp quali: Pv r Pa d Aumento RPT Ta = Pv. r/2d) RPT Pa. Per avere eiezione di sangue è necessaria una maggiore Pv. Il muscolo cardiaco deve sviluppare una maggiore tensione (Ta) durante la sistole isometrica Ta Pv r Pa d Dilatazione ventricolo Ta = Pv. r/2d) Nella dilatazione del ventricolo: raggio (r) e spessore parete (d), per la Legge di Laplace il cuore è in svantaggio meccanico. E richiesta una maggiore tensione muscolare, (Ta) per ottenere la Pv necessaria. Ta

37 L ATP consumato per fornire energia al miocardio, viene ricostituito mediante fosforilazione ossidativa a partire da substrati energetici diversi. Il miocardio non è in grado di utilizzare, se non per tempi brevi, la glicolisi anaerobica. Il metabolismo miocardico dipende quindi da un adeguata e continua fornitura di O 2 L O 2 è fornito dal circolo coronarico, la cui efficienza rappresenta un fattore critico. Una maggiore richiesta di O 2 può essere soddisfatta solo da maggiore flusso coronarico.

38 La chiusura delle valvole cardiache genera turbolenza del sangue. In corrispondenza con la chiusura delle valvole atrio-ventricolari e semilunari, si possono auscultare due suoni (Toni) il I ed il II tono cardiaco. Il suono prodotto da ogni valvola può essere sentito in punti del torace che non sono direttamente sopra le valvole, ma in zone lievemente distanti dalla proiezione anatomica della valvola sul torace, detti focolai di auscultazione.

39 Focolai di auscultazione e TONI CARDIACI A T P M 1 TONO (S1) Coincide con inizio sistole ventricolare, basso e prolungato presenta 3 componenti: Vibrazioni a bassa frequenza che originano nel miocardio ventricolare all inizio della sistole Due vibrazioni di maggior ampiezza: M1 e T1 dovute alla chiusura della valvola mitrale (M) e tricuspide (T). In condizioni fisiologiche M1 precede T1. Frequenza media Hz. Durata media 0.15 sec Onomatopeicamente rappresentato da: LUBB 2 TONO (S2) Coincide con fine sistole ventricolare, breve ed acuto. Vibrazioni ad alta frequenza A2 e P2 dovuti alla chiusura delle valvole semilunari aortica (A) e polmonare (P). In condizioni fisiologiche A2 precede P2. Frequenza media 50 Hz. Durata media 0.12 sec Onomatopeicamente rappresentati da: DUP

40 Rapporto tra toni cardiaci ed eventi meccanici ed elettrici I tono (S1): chiusura mitrate, M1 e tricuspide T1. I toni di apertura v.polmonare PO ed aortica AO danno origine a click di eiezione, percepibili come sdoppiamento del I tono. II tono (S2): chiusura valvole semilunari aortica (A2) e polmonare (P2). Lo schiocco di apertura OS di tricuspide (TO) e mitrale (MO) segue II tono III tono (S3): riempimento rapido ventricoli e IV tono (S4): contrazione atriale

41 ECOCARDIOGRAFIA Ultrasuoni attraverso la parete toracica vengono riflessi come echi dalle strutture interne. La sequenza e le caratteristiche delle onde riflesse danno informazioni sul diametro delle cavità, spessore della parete e movimento delle valvole cardiache.

42 Aperto Chiuso D = Apertura valvola, i lembi si allontanano D-E = Riempimento rapido E-F = Riempimento lento. I lembi valvolari si avvicinano F-A = Sistole atriale. I lembi valvolari si allontanano A-C = Chiusura valvola (C), i lembi si avvicinano. Inizia la sistole ventricolare. Si osserva ispessimento del setto e della parete ventricolare