I BIOMARCATORI NEI DISORDINI DEL MOVIMENTO

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1 I BIOMARCATORI NEI DISORDINI DEL MOVIMENTO PROF. ALDO QUATTRONE Professore emerito di Neurologia Responsabile Unità di Ricerca «Neuroimmagini» CNR e Centro di Ricerca Neuroscienze, Università Magna Graecia di Catanzaro Catanzaro 20 gennaio 2018

2 I BIOMARCATORI NEI DISORDINI DEL MOVIMENTO PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA TREMORE A RIPOSO

3 I BIOMARCATORI NEI DISORDINI DEL MOVIMENTO IL BIOMARCATORE IDEALE DEVE ESSERE IN GRADO DI DIFFERENZIARE FENOTIPI CLINICAMENTE INDISTINGUIBILI SU BASE INDIVIDUALE O CON ELEVATI LIVELLI DI SENSIBILITA E SPECIFICITA (ACCURATEZZA) NON INFERIORI AL 80%. RISONANZA MAGNETICA: MORFOMETRICA, DIFFUSIONE, VOLUMETRICA

4 2017 I BIOMARCATORI NELLA DIAGNOSI DI PSP: DEFINIZIONE Whitwell et al., for the Movement Disorder Society-endorsed PSP Study Group, Mov Disord. 2017

5 I BIOMARCATORI NELLA DIAGNOSI DI PSP. LEVEL 1: RESEARCH TOOL GROUP-LEVEL EVIDENCE THAT A BIOMARKER IS ABNORMAL IN PSP-RS Subject Group ROI volumes, ml PSP MSA-P PD Control Whole brain volume ± ± ± ± 74.3 Total frontal volume ± 26.8* ± ± ± 21.1 Total PI volume ± ± ± ± 15.7 Cerebellar volume ± 15.9* 90.2 ± ± ± 13.4 Midbrain volume 5.69 ± 1.1* 7.08 ± ± ± 0.8 Pons volume 12.8 ± ± ± ± 1.5 SCP volume 0.40 ± 0.08* 0.54 ± ± ± 0.06 LV volume 39.3 ± ± ± ± 12.3 Third ventricle volume 2.52 ± 0.8* 1.93 ± ± ± 0.6 Paviour et al., 2006

6 mesencefalo/ponte I BIOMARCATORI NELLA DIAGNOSI DI PSP RM MORFOMETRICA LEVEL 2 INDIVIDUAL LEVEL WITH HIGH ACCURACY IN PSP-RS 2005, 64: INDICE DI OBA MESENCEFALO/PONTE mesencefalo ponte Oba et al 2005

7 SUPERIOR CEREBELLAR PEDUNCLE ATROPHY OF SUPERIOR CEREBELLAR PEDUNCLE IN PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY 60: , 2003 SCP Quattrone et al., 2008 Superior cerebellar peduncle in a control case and in patient with PSP SCP Tsuboi et al., 2003 Taoka et al., 2007

8 TRACTOGRAPHY OF MIDDLE CEREBELLAR PEDUNCLE (MCP) AND SUPERIOR CEREBELLAR PEDUNCLE (SCP) IN PATIENTS WITH PD, MSA, AND PSP MCP SCP PD MSA PSP Nilsson et al, 2007

9 LEVEL 2: SUPPORTIVE OF CLINICAL DIAGNOSIS INDIVIDUAL LEVEL WITH HIGH ACCURACY

10 CONFRONTO TRA BIOMARCATORI UN BIOMARCATORE SENSIBILE E SPECIFICO PER UNA DATA MALATTIA DOVREBBE ESSERE AUTOMATIZZATO PER: MIGLIORARE LA RIPRODUCIBILITA DEI RISULTATI ESSERE RIPRODUCIBILE ANCHE DA NON ESPERTI DEL SETTORE ESSERE DI SUPPORTO ALLA DIAGNOSI CLINICA

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13 Magnetic Resonance Parkinsonism Index: diagnostic accuracy of a fully automated algorithm in comparison with the manual measurement in a large Italian multicenter study in patients with Progressive Supranuclear Palsy. Eur Radiology 2016 Salvatore Nigro, Gennarina Arabia, Angelo Antonini, Luca Weis, Andrea Marcante, Alessandro Tessitore, Mario Cirillo, Giocchino Tedeschi, Stefano Zanigni, Giovanna Calandra-Buonaura Caterina Tonon, Gianni Pezzoli, Roberto Cilia, Mario Zappia, Alessandra Nicoletti, Edoardo Cicero, Michele Tinazzi, Pierluigi Tocco, Nicolò Cardobi, Aldo Quattrone Scanner Cutoff /Accuratezza MRPI Automatico MRPI Manuale 1.5T PSP vs PD Cutoff value Accuratezza (%) PSP vs HC Cutoff value Accuratezza (%) T PSP vs PD Cutoff value Accuratezza (%) PSP vs HC Cutoff value Accuratezza (%) PD 234 PSP 88

14 CONFRONTO TRA BIOMARCATORI UN BIOMARCATORE SENSIBILE E SPECIFICO PER UNA DATA MALATTIA: DEVE ESSERE CONFERMATO IN COORTI DIVERSE DI PAZIENTI AFFETTI DALLA STESSA MALATTIA DEVE ESSERE CONFRONTATO CON ALTRI MARCATORI PER VALUTARE LA RELATIVA SENSIBILITA E SPECIFICITA

15 Valutazione MRPI in diverse coorti di pazienti con PSP Table 1. Number of submitted files on the online platform and number of failures in automated MRPI calculation. Center Submitted Jobs Completed Jobs (%) Failed Jobs (%) University of Florida (92,37 %) 18 (7,63%) CEMIC, Argentina (76,2%) 5 (23,8%) University of Pisa (93.84%) 5 (6.16%) University of Cambridge (76.19%) 5 (23.81%) IRCCS S. Camillo - Venice (86,30%) 10(13,70%) CEITEC MU Czech Republic 2 2 (100%) 0 Universisty Hospital Cologne 3 3 (100%) 0 Total (89,81%) 43 (10,19%) Table 2. Diagnostic properties of MRPI for the differentiation of patients with PSP from patients with PD and healthy controls Sensitivity Specificity Accuracy University of Florida Baseline 78,95% 89,19% 87,10% Follow-up 90,00% 93,24% 92,55% University of Pisa Baseline 100,00% 95,35% 96,49% University of Cambridge Baseline 87,50% 100,00% 93,75% IRCCS S. Camillo - Venice Baseline 75,00% 78,57% 78,00% CEMIC, Argentine Baseline 50,00% 87,50% 80,00% All centers Baseline/Follow-up 85,92% 89,96% 89,06%

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17 MR Imaging Index for Differentiation of Progressive Supranuclear Palsy from Parkinson Disease and the Parkinson Variant of Multiple System Atrophy 2008; 246: Aldo Quattrone, MD, Giuseppe Nicoletti, MD, Demetrio Messina, MD, Francesco Fera, MD, Francesca Condino, PhD, Pierfrancesco Pugliese, MD, Pierluigi Lanza, MD, Paolo Barone, MD, Letterio Morgante, MD, Mario Zappia, MD, Umberto Aguglia, MD, and Olivier Gallo, STc

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19 2017 Cutoff and statistical value M/P MRPI Manual Automatic Manual Automatic PD vs Probable PSP LEVEL 2: SUPPORTIVE OF CLINICAL DIAGNOSIS INDIVIDUAL LEVEL WITH HIGH ACCURACY Cutoff value <=0.15 <=0.15 >15.64 >15.22 Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%) LR LR PD vs Possible PSP LEVEL 3: SUPPORTIVE OF EARLY CLINICAL DIAGNOSIS INDIVIDUAL LEVEL ABNORMALITIES BEFORE THE PATIENT MEET CLINICAL CRITERIA FOR PSP-RS Cutoff value <= 0.19 <= 0.19 >13.38 >13.46 Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%) LR LR Nigro et al, 2017

20 CONFRONTO TRA BIOMARCATORI UN BIOMARCATORE SENSIBILE E SPECIFICO PER UNA DATA MALATTIA DOVREBBE : ESSERE DI SUPPORTO ALLA DIAGNOSI CLINICA (LIVELLO 2) ESSERE CAPACE DI DIAGNOSTICARE LA MALATTIA IN FASE PRECOCE (LIVELLO 3)

21 LEVEL 3: SUPPORTIVE OF EARLY CLINICAL DIAGNOSIS INDIVIDUAL LEVEL ABNORMALITIES BEFORE THE PATIENT MEET CLINICAL CRITERIA FOR PSP-RS

22 MRPI predicts vertical supranuclear gaze palsy (VSGP) in patients with PSP-P Aldo Quattrone, MD, 1,2 Maurizio Morelli, MD, 1 David R. Williams, PhD, FRACP, 3 Basilio Vescio, PhD, 2 Salvatore Nigro, PhD, 2 Giuseppe Nicoletti, MD, 2 Gennarina Arabia, MD, 1 Maria Salsone, MD, 2 Fabiana Novellino, MD, 2 Carmelina Chiriaco, PhD, 2 Sara Scannapieco, MD, 1 Pierfrancesco Pugliese, MD, 4 Domenico Bosco, MD, 5 Manuela Caracciolo, MD , 87: LEVEL 3: SUPPORTIVE OF EARLY CLINICAL DIAGNOSIS INDIVIDUAL LEVEL ABNORMALITIES BEFORE THE PATIENT MEET CLINICAL CRITERIA FOR PSP-RS PSP-P PATIENTS MRPI <13.55 >12.55 < YEARS FOLLOW-UP VSGP NO VSGP

23 Not Developing Developing MRPI MEASUREMENTS IN PSP-P PATIENTS DEVELOPING AND NOT DEVELOPING VSPG A.Quattrone, M.Morelli, D.R. Williams et al., Neurology, 2016

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25 Baseline and follow-up in a patient with PSP-P Baseline MRPI= Follow-up 1.5 yrs MRPI= 19.47

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27 REFINING INITIAL DIAGNOSIS OF PARKINSON S DISEASE AFTER FOLLOW-UP: A 4-YEAR CLINICAL AND MRI STUDY PD Submitted, 2018 PSP-P A 4 ANNI DI FOLLOW-UP

28 MRPI IN CONDIZIONI BASALI (A, DIAGNOSI DI PARKINSON) E AL FOLLOW UP (B, PSP-P) A B

29 REVISIONE DIAGNOSTICA DEI PAZIENTI CON DIAGNOSI INIZIALE DI PD DOPO 4 ANNI DI FOLLOW UP

30 MRPI IN PAZIENTI CON PD E CON PSP-P AL BASELINE E AL FOLLOW-UP

31 IMPATTO DI MRPI NELLA COMUNITA SCIENTIFICA Numero di pubblicazioni del nostro gruppo riguardanti MRPI: 9 Numero di citazioni complessive MRPI: 435 Radiology (2008): 216 Park Rel Disord (2011): 84 Movement Disorders (2011): 49 Movement Disorders (2011): 8 Neurology (2011): 46 Neurology (2013): 3 Movement Disorders (2014): 16 Neurology (2016): 5 Eur Radiology (2017): 7 Park Rel Disord (2017) 1

32 BIOMARCATORI NEI DISORDINI DEL MOVIMENTO BIOMARCATORI SONO OTTENIBILI DA PROCEDURE TECNICHE DIVERSE: BIOCHIMICHE, ELETTROFISIOLOGICHE, NEURORADIOLOGICHE UN BIOMARCATORE DEVE ESSERE FACILMENTE RIPRODUCIBILE, OTTENIBILE IN POCO TEMPO, E POSSIBILMENTE POCO COSTOSO

33 DIAGNOSI PRECOCE:TREMORE DI RIPOSO ET-PD TREMORE ESSENZIALE ASSOCIATO CON TREMORE DI RIPOSO TREMORE DI RIPOSO MALATTIA DI PARKINSON TREMORE DI RIPOSO DA FARMACI

34 2009 Revisore 1: 20/38 REVISORE 1: Diagnosi (video) Diagnosi finale 7 ET 5 DT / 2TDPD Errori nel 53% dei casi 7 DT 4 ET / 3TDPD 6 TDPD 3 DT / 3 ET Revisore 2: 13/38 Diagnosi (video) REVISORE 2: Diagnosi finale 7 DT 4 ET/ 3TDPD Errori nel 34% dei casi 6 TDPD 4 DT/ 2 ET

35 DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA PARKINSON, TREMORE ESSENZIALE E PARKINSONIMSO FARMACOGENO TREMORE DI RIPOSO -Parkinson TREMORE DI RIPOSO -ET-PD TREMORE DI RIPOSO: -tremore essenziale -tremore farmacogeno DAT POSITIVO MIBG POSITIVA DAT POSITIVO MIBG NEGATIVA DAT NEGATIVO MIBG NEGATIVA

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40 TREMORE ESSENZIALE ASSOCIATO CON TREMORE DI RIPOSO TREMORE DI RIPOSO MALATTIA DI PARKINSON 2011; 17:30-33

41 Synchronous pattern distinguishes Fig. 1 resting tremor associated with essential tremor from rest tremor of Parkinson s disease R. Nisticò a, 1, D. Pirritano b, 1, M. Salsone b, F. Novellino b, F. Del Giudice b, M. Morelli b, M. Trotta b, G. Bilotti b, F. Condino c, A. Cherubini a, P. Valentino b, A. Quattronea, b,, 2011; 17: R

42 PARKINSON DISEASE ECD FUC 50 µv 50 ms ESSENTIAL TREMOR ECD FUC 50 µv 50 ms

43 DAT-SPECT: NORMALE Tremore essenziale bilaterale con tremore di riposo e tremore isometrico CICLO DI RECUPERO DEL BLINK REFLEX PRECOCE RECUPERO A 150 REGISTRAZIONE TREMORE PATTERN SINCRONO

44 DAT-SPECT: NORMALE Tremore essenziale unilaterale con tremore di riposo CICLO DI RECUPERO DEL BLINK REFLEX PRECOCE RECUPERO A 150 REGISTRAZIONE TREMORE PATTERN SINCRONO

45 TREMORE A RIPOSO ISOLATO CON INTEGRITA NIGRO-STRIATALE (SWEDD; TREMORE ESSENZIALE) Follow-up a 2 anni di 112 tremorigeni DAT negativi. 8% solo tremore a riposo 2. CON DEFICIT DOPAMINERGICO (TREMORE DI RIPOSO MONOSINTOMATICO) Marshall et al., 2006 totale essenziale farmacogeno vascolare psicogeno cerebellare ortostatico miscellanea TREMORE A RIPOSO ISOLATO 23.8% DAT NORMALE Ceravolo et al., 2008

46 TDPD: Malattia di Parkinson Tremorigena senza tremore riemergente DAT-SPECT:PATOLOGICO CICLO DI RECUPERO DEL BLINK REFLEX PRECOCE RECUPERO ISI 100 REGISTRAZIONE TREMORE PATTERN ASINCRONO

47 TDPD: Malattia di Parkinson Tremorigena con tremore riemergente a lunga latenza DAT-SPECT:PATOLOGICO CICLO DI RECUPERO DEL BLINK REFLEX PRECOCE RECUPERO A ISI 100 REGISTRAZIONE TREMORE PATTERN ASINCRONO

48 EOPD: TREMORE POSIZIONALE PSICOGENO? DAT-SPECT:PATOLOGICO CICLO DI RECUPERO DEL BLINK REFLEX PRECOCE RECUPERO A 100 REGISTRAZIONE TREMORE PATTERN ASINCRONO

49 Synchronous pattern distinguishes resting tremor associated with essential tremor from rest tremor of Parkinson s disease R. Nisticò a, 1, D. Pirritano b, 1, M. Salsone b, F. Novellino b, F. Del Giudice b, M. Morelli b, M. Trotta b, G. Bilotti b, F. Condino c, A. Cherubini a, P. Valentino b, A. Quattrone a, b,, 2011, 17:30-33 Electrophysiologic features of resting tremor Sensitivity Specificity PPV Frequency Amplitude Burst duration Phase LEVEL 2: SUPPORTIVE OF CLINICAL DIAGNOSIS INDIVIDUAL LEVEL WITH HIGH ACCURACY

50 Rest tremor pattern differentiates drug-induced parkinsonism from Parkinson disease R. Nisticò, MD, A. Fratto, MD, B. Vescio, PhD, G. Arabia, MD, G. Sciacca, MD, M. Morelli, MD, A. Labate, MD, M. Salsone, MD, F. Novellino, MD, A. Nicoletti, MD, A. Gambardella, MD, M. Zappia, MD, A. Quattrone, MD TREMORE DI RIPOSO DA FARMACI TREMORE DI RIPOSO MALATTIA DI PARKINSON Nisticò et al., 2016; 25:

51 Electrophysiological studies in patients with drug-induced parkinsonism and Parkinson s diseases 2016; 25: LEVEL 2: SUPPORTIVE OF CLINICAL DIAGNOSIS INDIVIDUAL LEVEL WITH HIGH ACCURACY Nisticò et al., 2016

52 Clinical, electrphysiological and imaging study in essential tremor-parkinson s disease syndrome TREMORE DI RIPOSO TREMORE ESSENZIALE MALATTIA DI PARKINSON ET-PD Arabia et al., 2018; submitted

53 ET-PD: Tremore Essenziale- Malattia di Parkinson REGISTRAZIONE TREMORE DI RIPOSO CICLO DI RECUPERO DEL BLINK REFLEX PRECOCE RECUPERO A ISI 150 CICLO DI RECUPERO DEL BLINK REFLEX PRECOCE RECUPERO A ISI 100 REGISTRAZIONE TREMORE POSIZIONE-SPECIFICO PATTERN SINCRONO ET NORMALE PATOLOGICO PD PATTERN ASINCRONO

54 ET-PD SYNDROME PATTERN SINCRONO CICLO DI RECUPERO BLINK DAMAGED DOPAMINERGIC SYSTEM PATOLOGICO

55 PATENT PENDING Device per la registrazione del tremore

56 REQUISITI PER UN BUON BIOMARCATORE 1. IL BIOMARCATORE DEVE ESSERE IN GRADO DI DIFFERENZIARE FENOTIPI CLINICAMENTE INDISTINGUIBILI SU BASE INDIVIDUALE CON ELEVATI LIVELLI DI SENSIBILITA E SPECIFICITA (ACCURATEZZA) NON INFERIORI AL 90%. 2. IL BIOMARCATORE PUO ESSERE UTILIZZATO A SUPPORTO DELLA DIAGNOSI CLINICA IN FASE CONCLAMATA DI MALATTIA (LIVELLO 2, PSP PROBABILE) O A SUPPORTO DELLA DIAGNOSI IN FASE PRECOCE (LIVELLO 3, PSP POSSIBILE O CUP) 3. I LIVELLI DI CUI AL PUNTO 1) DEVONO ESSERE STATI OTTENUTI IN UN CAMPIONE SUFFICIENTEMENTE LARGO ANCHE IN CASO DI MALATTIE RARE 4. I LIVELLI DI CUI AL PUNTO 1) DEVONO ESSERE RIPRODUCIBILI NELLO STESSO CENTRO CON DATI APPARTENENTI A DIFFERENTI INDIVIDUI, ACQUISITI IN TEMPI DIVERSI 5. I LIVELLI DI CUI AL PUNTO 1) DEVONO ESSERE RICONFERMATI IN STUDI MULTICENTRICI NAZIONALI E/O INTERNAZIONALI O DEVONO PROVENIRE DA DATABASE DIVERSI 6. IL BIOMARCATORE IDEALE DEVE ESSERE DI FACILE USO, POCO COSTOSO, POSSIBILMENTE OTTENIBILE IN MODO AUTOMATICO

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58 CENTRO DI NEUROSCIENZE UMG-CNR COORDINATORE. PROF. ALDO QUATTRONE NEUROLOGI PSICOLOGI FISICI/ MATEMATICI INGEGNERI G. Arabia G. Barbagallo L. Giofrè M. Morelli G. Nicoletti R. Nisticò F. Novellino L. Passamonti M. Salsone A. Cerasa C. Chiriaco I. Martino M.G. Vaccaro A. Cherubini R. Vasta V. Bevacqua R. Riccelli A. Augimeri M.E. Caligiuri V. Gramigna S. Nigro F. Olivadese A. Sarica B. Vescio