MELANOMA MALIGNO STADIO IV: TERAPIA MEDICA Simona Chiadò Cutin Oncologia Medica Melanoma metastatico Sopravvivenza mediana Localizzazione 6 9 mesi Sopravvivenza (mesi) M1a cute, linfonodi 11 M1b polmone 8-10 M1c SNC, fegato 2-4 1/18
Melanoma metastatico: opzioni terapeutiche Chirurgia Casi selezionati Terapia medica (palliativa) Chemioterapia Chemio-immunoterapia Nuovi farmaci biologici Attività della monochemioterapia 100 80 60 40 20 0 DTIC FTM BCNU CCNU CDDP TAX Alc.V IFNa2 IL-2 RR 20 24 18 13 15 14,5 13 17 17 Modificata da Khayat D. et al. ASCO 2000 2/18
Triazeni Dacarbazina (DTIC) Temozolomide (SCH 52365) attivazione metabolica (p450) somministrazione x ev superamento BEE 15% RR 20-22% Mitozolomide (metabolita attivo) Attivazione spontanea Metabolita attivo, orale, di DTIC somministrazione x OS liposolubilità (MTS SNC) ioni metildiazonio CH 3 N + metilazione N7-metil guanina N3-metil adenina O6-metil guanina o 6 MG N strand breaks Fotemustina Nitrosurea Azione: alchilante Usa il trasporto attivo degli aa per attraversare la MC Spiccata lipofilia (BEE) Tossicità limitante: mieolodepressione prolungata RR 22-24% (RC 5%), NC 27% Superiore a DTIC? Dose standard: 100 mg/mq gg 1,8,15, pausa di 35-42 gg, poi 1/21 3/18
Carboplatino e cisplatino Derivati del platino Azione: alchilante (legame INTRA e CROSS elica DNA) Modesta attività in monoterapia (RR 15%) Durata mediana della risposta: 3 mesi Taxani PACLITAXEL Azione: assembramento precoce dei microtubuli inibizione della depolimerizzazione Studio di fase II: RR 12-14% Durata mediana della risposta: 6 mesi Non cross-resistente con DTIC DOCETAXEL Azione: legame con tubulina libera promuove assembramento precoce de microtubuli Studio di fase II: RR 21% ABRAXANE Taxani Formulazione di TAXOLO coniugati con albumina Studi di fase II: RR 21% STUDIO MULTICENTRICO FASE III: ABRAXANE 150 mg/mq gg 1,8,15 ogni 28 vso DTIC 1000 mg/mq gg 1/12 529 pz con MM stadio IV, I linea Arruolamento: aprile 2009-giugno 2011 Interim analisi: ABRAXANE DTIC OS 12,8 mo 10.7 mo RR 15% 11% NC 39% 27% 4/18
ABRAXANE Taxani Interim analisi ABRAXANE DTIC Tossicità (G3-4): Neuropatia 25% 0% Neutropenia 20% 10 % CONCLUSIONI: ABRAXANE rispetto a DTIC in I linea MM stadio IV Incremento significativo in termini di risposta e PSF Trend positivo per OS Profilo di tossicità accettabile In attesa dei risultati definitivi Alacaloidi della vinca (RR14%) VINBLASTINA Legame con proteine dei microtubuli VINDESINA Derivato sintetico della VBL VINORELBINA Derivato semisintetico di VBL 5/18
La polichemioterapia è superiore alla monochemioterapia standard con DTIC? POLICHEMIOTERAPIA Incremento del numero di risposte Aumento significativo della tossicità Nessun vantaggio in OS 6/18
La biochemioterapia è superiore alla chemioterapia? Ives N J et al. Biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: a metaanalysis of the randomized trials. Proc ASCO 2007, # 8544 11 studi: chemio ± IFN; 7 studi: chemio ± IFN + IL2 2500 pazienti Risposte obiettive Risposte parziali Risposte complete RO (+IFN) RO (+IFN/IL2) Sopravvivenza biochemioterapia chemioterapia.25.50.75 25 50 75 7/18
CONCLUSIONI: CT nel melanoma metastatico ATTUALMENTE DTIC in monoterapia è lo standard in I linea TEMOZOLAMIDE e FOTEMUSTINA sono valide alternative PoliCT e Chemioimmunoterapia: tassi di risposta NO impatto su OS possibile ruolo in setting neoadiuvante? NUOVI FARMACI BIOLOGICI Modificatori della risposta immunitaria (antictla4) Target terapy anti BRAF (Vemurafenib) 8/18
MUTAZIONI GENICHE NEL MELANOMA: BRAF ~55% NATURE Vol 445 22 February 2007 doi:10.1038/nature05661 VEMURAFENIB: meccanismo d azione 9/18
BRAF is an attractive target Amena M. DeLuca, Archana Srinivas and Rhoda M. Alani (2008). Expert Rev. Mol. Med. Vol. 10, e6 10/18
RECIST Responses to PLX4032 (960 mg bid) in 32 Patients with BRAF V600E Mutant Melanoma (Response Rate Over 80%) 100 75 %Change From Baseline (Sum of Lesion Size) 50 25 0-25 -50-75 -100 Threshold for RECIST response Flaherty, Puzanov, Kim, Ribas, McArthur, Sosman, O Dwyer, Lee, Grippo, Nolop, Chapman. New England Journal of Medicine 2010. RECIST Responses to PLX4032 (960 mg bid) in 132 Patients with BRAF V600E Mutant Melanoma RECIST 30% Decrease *** Sosman, Kim, Schuchter, Gonzalez, Pavlick, Weber, McArthur, Hutson, Lawrence, Moschos, Flaherty, Hersey, Kefford, Chmielowski, Amaravadi, Puzanov, Li, Bhattacharya, Nolop, Lee, Joe, Ribas. Society for Melanoma Research, Sydney, Australia, 2010 11/18
Dramatic Response to PLX 4032 McDermott U et al. N Engl J Med 2011;364:340-350. Duration of responses with PLX4032: Median PFS ~ 7 months Pt 61 62 67 70 74 75 73 77 79 82 76 85 93 91 71 97 60 103 65 105 68 92 81 58 57 84 63 86 69 59 66 64 Legend M1a M1b M1c Threshold reached for PR PD Patient remaining in study 0 2 4 6 8 10 12 Months on Study 12/18
Phase III BRIM-3 trial: Study design Screening BRAF V600E mutation Stratification: Stage ECOG PS (0 vs 1) LDH (elevated vs normal) Geographic region Randomization n=675 Vemurafenib 960 mg po bid (n=337) Dacarbazine 1000 mg/m 2 iv q3w (n=338) Co-primary endpoints were OS and PFS Chapman P. et al. abs 8502 ASCO Ann. Meeting Chicago 2012 13/18
Progression free survival (%) No. at risk Dacarbazine Vemurafenib Progression-free survival (February 01, 2012 cut-off) censored at crossover (PRIMA INTERIM ANALISI) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 Time (months) 338 337 Dacarbazine (n=338) 1.6 6.9 100 269 Vemurafenib (n=337) 63 186 37 113 22 77 Hazard ratio 0.38 (95% CI: 0.32 0.46) Log rank p<0.001 (post hoc) 14 49 3 16 0 3 0 0 Chapman P. et al. abs 8502 ASCO Ann. Meeting Chicago 2012 14/18
Overall survival (February 01, 2012 cut-off) not censored at crossover Overall survival (%) No. at risk Dacarbazine Vemurafenib 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 Time (months) 338 337 Dacarbazine (n=338) Median f/u 9.5 months 255 326 211 280 Vemurafenib (n=337) Median f/u 12.5 months 10.3 13.6 173 231 136 178 81 109 Hazard ratio 0.76 (95% CI: 0.63 0.93) p<0.01 (post hoc) 34 44 6 7 0 1 Chapman P. et al. abs 8502 ASCO Ann. Meeting Chicago 2012 15/18
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Main Problems with PLX4032: Acquired resistance On target toxicity: Squamous cell carcinomas/keratoachantomas Dec 09 (42 d) Jan 10 (64 d) Spontaneous regression on continued therapy Progressive KA/SCC 17/18
Conclusioni Incremento significativo in termini di RR e OS in pz con MM metastatico mutato (V600) Ad un F-up mediano di 12,5 mo PERSISTE maggior efficacia rispetto a DTIC ANCHE SE le 2 curve tendono progressivamente ad appaiarsi (resistenza) Sfida aperta: superamento della resistenza Profilo di tossicità accettabile in oltre 3000 pz: rush, fotosensibilità. dolori articolari, astenia, alopecia Nel futuro: definire sequenza temporale dei diversi farmaci: VEMURAFENIB ANTI-CTLA4 CT? Necessità di approccio multidisciplinare per definire una strategia di cura personalizzata 18/18