Programma INFN 2019 Aggiornamento per docenti di scuola secondaria di II grado Mercoledì 27 marzo 2019 INFN Laboratori Nazionali di Legnaro Aula Rostagni Juan Esposito Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN) Laboratori Nazionali di Legnaro (LNL) juan.esposito@lnl.infn.it
Osservare il funzionamento delle cellule: Il principio tracciante Tipi di radiazione: Radionuclidi e radiofarmcaci in medicina SPECT PET Tecniche diagnostiche Medicina Nucleare: Terapia con radionuclide (teranostica) Radisotopi: come si producono? (ricerche della fisica nucleare applicate alla diagnostic/terapia Aplicazioni della fisica nucleare alla medicina (il progetto LARAMED ai LNL)
Il paradigma dell imaging molecolare: «guardare» dentro un organismo vivente, intatto, a livello biomolecolare Imaging molecolare è definito come l analisi per immagini «in vivo» di processi biologici a livello molecolare si può ottenere facendo l imaging della distribuzione in vivo di singole molecole che interagiscono con il processo biomolecolare in fase di studio L imaging in generale è pertanto una metodologia che usa singole molecole marcate aventi opportune proprietà di emissione di fotoni di data energia da usare come «sonde» per raccogliere e registrare informazioni diagnostiche in vivo
Microscopia ottica a fluorescenza Uso di molecole fluorescenti fluoroforo (ad es. GFP, la fluoresceina o il DyLight Fluor
Dal Fenotipo al. chemotipo Posso visualizzare la complessità molecolare di una cellula quando si trova all interno di un organismo? Se è possibile, COME SI PUO fare?
George de Hevesy scopritore dell elemento Hf, premio Nobel per la chimica 1943. Primo ad usare traccianti radioattivi in organismi viventi per seguire processi biochimici e fisiologici di un gran numero di organismi come i virus, marcati con isotopi radioattivi.
Sistemi a raggi-x: Imaging planare (2D) tridimensionale (3D) TAC Sistemi con traccianti radioattivi : Imaging planare (2D) o tridimensionale (3D) basato su emisisone di fotoni gamma (SPECT-PET)
Anatomia Informazioni strutturali, morfologiche!
Dalla materia stabile a materia instabile Funzionalità Informazioni sul funzionamento degli organi!
Scopo: diagnosi precoci e terapie specifiche La radiazione emessa nel decadimento è utile per: Diagnosi : raggi-γ (fotoni) per SPECT ; positroni β + per PET Terapia : Elettroni (β -, Auger e - ) e particelle α (nuclei He)
Diagnostica Terapia/Teranostica
La Medicina Nucleare è la branca della medicina che utilizza l energia emessa dai nuclei di atomi instabili (radioattivi) a scopo diagnostico e terapeutico.
Preparazione dell radiofarmaco
Principio fisico sfruttato: diseccitazione nucleare con emissione di fotoni di bassa energia (max 300 kev) Radionuclide T 1/2 E (kev) 111 In 62 h 170, 340 123 I 13 h 27, 159 201 Tl 73 h 130, 170 67 Ga 68 min 90, 180, 300 99m Tc 6 h 140
Principio fisico sfruttato: annichilazione materia-antimateria (e+ e-) da decadimenti + completa trasformazione in energia (emissione coppia di fotoni da 511 kev Radionuclide T 1/2 15 O 2 min 13 N 10 min 11 C 20 min 68 Ga 68 min 18 F 110 min 64 Cu 12 h
Radionuclide Decadimento (E max kev) R max (mm) 131 Iodio - (970), (365), X 4 90 Ittrio - (2279) 12 89 Stronzio - (1463) 2.4 186 Renio - (932,1069), (137) 1.1 188 Renio - (1965,2120), (155) 11 177 Lu - (490), (113), X (210) 2 67 Cu - (390), (91, 93, 185)
SPECT/PET/CT Alta efficienza Alta risoluzione spaziale Immagini quantitative Multipli radionuclidi
CARDIOTOMOGRAFIA NUCLEARE Analisi geometrica bidimensionale (a stati su vari piani) dell organo in esame
PET PET/CT
18 F (1.83 h) 96% β + 3.14% EC 511 kev 18 O (stabile)
Radioisotopi a vita breve: minimizare la dose di radiazione paziente a differenza dei sistemi a raggi x, non possiamo spegnerli!!! Il livello di radioattività si riduce nel tempo secondo una legge esponenziale caratterizzata dal parametro «Tempo di dimezzamento» T 1/2 o in alternativa il la costante di decadimento = ln 2/T 1/2 A t = dn t dt = λn(t) A t = A(0)e t(ln 2 /T 1/2) si misura in Bq = [1/s] Radionuclidi presenti in natura sono solitamente a lunga vita, se vogliamo un radioisotopo a breve vita, dobbiamo produrlo artificialmente.
Dobbiamo cambiare il rapporto N/Z per uscire fuori dalla zona di stabilità nucleare della materia mediante una reazione nucleare artificialmente indotta..
Irraggiare nuclei di atomi stabili mediante particelle neutre o ionizzate (neutroni, protoni, particelle etc..) aventi energia sufficientemente elevata per aprire uno (o più) «canali di reazione» Reazioni per cattura neutronica (attivazione) sfruttando una sorgente intensa di neutroni (es. reattore a fissione) Reazioni fissione nucleare indotta da neutroni su materiale fissile o fertile ( 235 U/ 238 U, 23x-24x Pu, 232 Th etc.) (reattori autofertilizzanti o reattori veloci /ADS Reazioni specifiche indotte da particelle cariche accelerate (es. Ciclotroni) adatti su apposi bersagli (targets)
La tabella dei nuclidi è un valido aiuto per trovare il modo migliore per ottenere una data produzione di radionuclidi. Nello schema si evidenziano percorsi differenti (tutti con vantaggi e inconvenienti) per la produzione di F18 partendo da materiale target 18 O 18 O(p,n) 18 F Z 18 O(p,2n) 17 F 18 O(p,p2n) 16 O 18 O(p,α) 15 N 18 O(d,α) 16 N 18 O(n,p) 18 N N 18 O(n,α) 15 C...
20 Ne(d,α) 18 F Z 21 Ne(p,α) 18 F Criteri per selezionare la reazione nucleare appropriata... N 19 F(p,d) 18 F 16 O(α,d) 18 F 16 O(d, ) 18 F 18 Ne(n,p) 18 F 18 O(p,n) 18 F 1. Il radionuclide prodotto dovrebbe appartenere a un diverso elemento per ottenere, attraverso la separazione chimica, un prodotto ad alta radioattività specifica 2. Le impurezze dei radionuclidi o i radionuclidi dello stesso elemento Z dovrebbero essere evitati se possibile
Qualunque sia la via di produzione seguita da ciascun radionuclide di interesse per la medicina deve fornire, nel complesso, valori nelle specifiche corretti sui seguenti tre parametri 1. Attività specifica (As): rapporto tra l attività A del radioisotopo k X e il numero di isotopi radioattivi e stabili N ix (se generati o già presenti) isotopico con l'elemento X. Può essere espresso nelle seguenti 3 formulazioni N A = Avogadro Number = 6.023 1023 at(mol)/mole Mmol = Massa molare (atomi or molecule) dell elemento/composto X (g/mol) La radioattività specifica può anche essere una relazione tra la radioattività A e il numero di molecole marcate (MA) e non marcate (MS) Sa = A / (MA + MS)
Qualunque sia la via di produzione seguita da ciascun radionuclide di interesse per la medicina deve fornire, nel complesso, valori nelle specifiche corretti sui seguenti tre parametri 2. Purezza radionuclidica (RNP): rapporto (espresso in %) in funzione del tempo, tra l attività del radionuclide k X e l attività di tutti i radionuclidi (incluso k X ) isotopico con l'elemento X. Maggiore è questo valore, migliore è il contributo alla radioattività dato dal radionuclide interessato (i.e. k X). Fornisce anche una risposta diretta sull'efficacia del percorso di produzione selezionato (bassa contaminazione radioattiva da altri radionuclidi generati dallo stesso elemento X)
Qualunque sia la via di produzione seguita da ciascun radionuclide di interesse per la medicina deve fornire, nel complesso, valori nelle specifiche corretti sui seguenti tre parametri 3. Inverso del Fattore di diluizione isotopica (IDF) -1 : rapporto (espresso in %) in funzione del tempo, tra il numero di radioisotopi k X presenti e tutti gli isotopi (sia radioattivi che stabili) incluso k X ) isotopici con l'elemento X. Maggiore è questo valore, migliore è il canale di reazione nucleare selezionato per lo specifico radionuclide interessato (i.e. Produzione molto selettiva - As elevato). Piccole quantità in massa dell elemento (o composto) radiattivo sono pertanto necessarie nella fase di labelling chimico con il prodotto farmaceutico per produrre il radiofarmaco
Necessari reattori MTR( Material Testing Reactor) ad alto flusso neutronico Campioni da irraggiare inseriti in canali dedicati all interno del core oppure nel riflettore neutronico a differenti posizioni radiali Si sfrutta tutto il range di energia dello spettro neutronico ~25 mev 20 MeV
La probabilità di una reazione di interazione con un neutrone-nucleo: il concetto di sezione d urto nucleare (xs) Una reazione nucleare con particelle cariche e con neutroni veloci può avere una sezione d urto ben al di sotto del nucleo geometrical size. Una reazione nucleare con neutroni termici può avere valori di sezioni trasversali molte migliaia di volte maggiori delle dimensioni geometriche del nucleo!!!! Ciò deriva dal principio di indeterminazione di Heisenberg: Δx Δp > h 4π Una particella a bassa velocità avrà un'incertezza in posizione... Un neutrone con energia molto bassa (termica) sarà sparso nella stanza!!! Questa non è inaccuratezza degli strumenti di misura, ma dipende dalla descrizione quantistica della natura
Si possono sfruttare diversi tipi di reazione per cattura neutronica sia su materiale stabile sia arricchito isotopicamente 1. (n, ): A ZX + n A+1 Z X A+1 Z X + γ 2. (n,p): Z A X + n Z 1 A X + p 3. (n, ): A ZX + n A 3 Z 2 X + α 4. (n, ) Note generali Se il numero di protoni (Z) cambia, la nuova specie chimica è facilmente separabile chimicamente con alti livelli di purezza ed elevata attività specifica (prodotto carrier-free). Le reazioni di cattura neutronica aumentano il numero di neutroni nel nucleo, perciò tendono a collocarsi ad di sotto della linea di stabilità nucleare: decadono a decadere - emettendo elettroni Efficienza di produzione scarsa: anche sotto flussi elevati, (10 12-10 13 cm -2 s -1 ) attività specifica è bassa (i.e. 1 /10 6-10 9 ) Per produzioni basate su reazioni (n, ), la più comune, il numero atomico Z non cambia. Nessuna reazione chimica di separazione è possibile (i.e. radionucli prodotti mediante reazioni (n, ) non sono carrier-free.
Sia con le reazioni indotte da neutroni che con quelle indotte dalla fissione, la resa Nr per la produzione di radioisotopi nel periodo di tempo t per un volume target unitario è un equilibrio tra produzione e decadimenti. Può essere calcolato prendendo in considerazione: a) Sezione d urto specifica per la reazione (E), in barn o unità 10-24 cm 2 ; b) La densità atomica n t del material target n t = ρ A N A (cm -3 ) c) Livello del flusso neutronico (E), in cm -2 s -1 d) La costante di decadimento = ln(2)/t 1/2 Nr = 1 e λt λ E max n t φ(e) σ(e)de E min Dopo un determinato periodo di tempo si ottiene la saturazione nella produzione di radionuclidi, chiamata equilibrio secolare. L'irradiazione può essere interrotta a causa della mancata produzione di attività aggiuntive
F = q(e + v B)
Target solido target Gas/liquido
LAboratorio di RAdionuclidi per la MEDicina p A X Z A Y Z+1 n Produzione di radionuclidi per irraggiamento con fasci di protoni
Produzione = 64 Ni(p,n) 64 Cu Decadimento = + (17%), - (39%), t 1/2 = 12.701 h Produzione = 68 Zn(p,2p) 67 Cu Decadimento = - (17%), (39%), t 1/2 = 2.6 d
Cu-64 - Carcinoma prostatico 64 Cu 2+ 64 Cu 2+ 18 F-Choline Positive lymph node
Cu-64 - Melanoma alla gamba sx Scintigrafie prima (sx) e dopo (dx) la terapia con Cu-64
100 Mo(p,2n) 99m Tc
Grazie