1
brown adipose tissue 2
Effects of adrenalin and glucagone on adipocytes: 3
lipolisi: adrenalina glucagone ADIPCITA insulina R G AC PDE ATP camp AMP PKA (inattiva) PKA (attiva) ATP ADP TAG lipasi (inattiva) TAG lipasi (attiva) H P P i H 2 PP-1 H 2 DAG NEFA TAG 4
ADIPCITA DAG lipasi H 2 DAG NEFA MAG MAG lipasi H 2 NEFA glicerolo fegato albumina muscolo 5
Altri induttori di lipolisi: tumor necrosis factor (TNF)-alfa glicocorticoidi ormone della crescita (GH) ormoni tiroidei (T3/T4) più grande è l adipocita, più intensa è la lipolisi obesità: ipertrofica iperplastica 6
7
H H C H H glicerolo ATP ADP glicerolo cinasi H CH2 H C H glicerolo-3-p deidrogenasi P L-glicerolo-3-fosfato + NAD NADH + H + EPATCITA H C C H H trioso fosfato isomerasi CH2 H C CH 2 P P D-gliceraldeide-3-fosfato diidrossiacetone fosfato 8
fatty acid-binding protein (FABP) 9
nuclear hormone receptors (NHRs) 10
pirofosfatasi inorganica H 2 Pi 2 C CoA-SH ATP PPi + AMP C S-CoA acilcoa sintetasi (tiocinasi) acido grasso acilcoenzima A 11
12
shuttle della carnitina: traslocasi carnitinaacilcarnitina 13
+ N(CH 3 ) 3 acil-coa CoA + N(CH 3 ) 3 H C H C - carnitina H C C R C - acil-carnitina 14
acetylcarnitine carnitine acetate acetylcholine choline acetate high free energy change in the hydrolysis of acetylcarnitine: 15
16
-ossidazione mitocondriale (1): H 3 C (CH 2 ) 12 C SCoA palmitoil-coa acil-coa deidrogenasi FAD H FADH 2 H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H trans- 2 -enoil-coa 17
18
-ossidazione mitocondriale (2): H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H trans- 2 -enoil-coa enoil-coa idratasi H 2 H H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H H L- -idrossiacil-coa 19
-ossidazione mitocondriale (3): H H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H H L- -idrossiacil-coa + NAD -idrossiacil-coa deidrogenasi NADH + H + H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C C -chetoacil-coa 20
-ossidazione mitocondriale (4): H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C C -chetoacil-coa acil-coa acetiltransferasi (tiolasi) CoA-SH H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C SCoA CH 3 C miristoil-coa acetil-coa 21
22
23
ossidazione dell acido palmitico a C 2 e H 2 = 9800 kj/mol 24
25
-ossidazione acidi grassi insaturi: 26
27
28
29
30
CH 3 C S-CoA 7 CoA-SH 7 CH 3 C S-CoA acetil-coa H C 3 C SCoA propionil-coa 31
latte piante organismi marini propionato (pane, cereali, etc.) NEFA C dispari propionilcoa valina isoleucina treonina metionina colesterolo succinilcoa glucoso gluconeogenesi ossalacetato ciclo del citrato malato enzima malico piruvato Pir DH acetilcoa 32
cellulosa glucoso fermentazione propionato assorbimento propionilcoa glucoso NEFA C dispari lattoso TAG latte 33
metabolismo del propionilcoa (1): H C 3 C propionil-coa SCoA ATP propionil-coa carbossilasi HC 3 biotina ADP + P i H H C 3 C C C SCoA D-metilmalonil-CoA 34
metabolismo del propionilcoa (2): H C 3 H C C C SCoA D-metilmalonil-CoA metilmalonil-coa epimerasi H H C 3 C C C SCoA L-metilmalonil-CoA 35
metabolismo del propionilcoa (3): H H C H C C H C SCoA L-metilmalonil-CoA metilmalonil-coa mutasi coenzima B12 (deossiadenosil-cobalamina) CoA-S C H C H C C H H succinil-coa 36
deossiadenosil-cobalamina: 37
38
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40
ADP + P i C 2 ATP C CH3 C S-CoA acetilcoenzima A biotina acetil-coa carbossilasi (ACC) CH2 C S-CoA malonilcoenzima A 41
42
AMP AMPK 43
H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H H -idrossiacil-coa deidrogenasi H L- -idrossiacil-coa + NAD NADH + H + H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C C -chetoacil-coa H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C C acil-coa acetiltransferasi (tiolasi) -chetoacil-coa CoA-SH H 3 C (CH 2 ) SCoA 12 C SCoA CH 3 C miristoil-coa acetil-coa 44
45
-ossidazione perossisomale (1): H 3 C (CH 2 ) 12 C SCoA palmitoil-coa catalasi H FAD acil-coa ossidasi FADH 2 H 2 2 2 H 2 H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H trans- 2 -enoil-coa 46
-ossidazione perossisomale (2): H H 2 H H H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H trans- -enoil-coa H C 3 (CH 2 ) 12 C SCoA enoil-coa idratasi CoA-SH H 3 C (CH 2 ) 12 C C C SCoA H H -idrossiacil-coa deidrogenasi L- -idrossiacil-coa + NAD NADH + H + miristoil-coa H 3 C () SCoA 12 C C CH 3 C SCoA acetil-coa acil-coa acetiltransferasi (tiolasi) -chetoacil-coa 47
tiocinasi shuttle carnitina tiocinasi shuttle carnitina 48
peroxisome proliferator activated receptors (PPARs): PPRE PPRE PPRE = peroxisome proliferator response element 49
peroxisome proliferator activated receptors (PPARs): recettori nucleari che regolano molti processi metabolici in risposta a NEFA e vari ligandi di struttura simile ai NEFA PPARα: attiva una serie di geni essenziali per la β-ossidazione, la chetogenesi e la sintesi di VLDL PPAR-γ: attivo soprattutto negli adipociti, del cui differenziamento è un importante responsabile, stimola la sintesi di molte proteine coinvolte nel metabolismo lipidico e di glicerolo-3p per la sintesi di nuovi TG 50
FX = Fatty acid Xidation 51
alcuni ruoli dei perossisomi: ossidazione acidi grassi con C > 20 ω-ossidazione degli acidi grassi ossidazione degli acidi grassi ramificati (α-ossidazione) conversione colesterolo in acidi biliari sintesi dei plasmalogeni sindrome di Zellweger: mancata importazione proteine in perossisomi 52
ω-ossidazione: perossisomi reticolo endoplasmatico citocromi P450 53
α-ossidazione: perossisomi reticolo endoplasmatico citocromi P450 malattia di Refsum: accumulo di acido fitanico (derivato dal fitolo della clorofilla) per deficit di un enzima perossisomale: steatosi epatica, danni SNC 54
corpi chetonici: 55
chetogenesi (1): 56
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chetolisi: 58
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catecolammine digiuno: glucagone lipolisi adipocita NEFA plasmatici epatocita acetil-coa corpi chetonici glucoso ossalacetato citrato ciclo del citrato 60
pasto: insulina lipolisi adipocita NEFA plasmatici acetil-coa epatocita corpi chetonici glucoso ossalacetato piruvato ciclo del citrato citrato insulina glucoso 61
CoA-SH ATP ADP + P i acetil-coa sintesi degli acidi grassi citrato liasi citrato ossalacetato trasp. citrato citrato sintasi citosol mitocondrio citrato ossalacetato CoA-SH acetil-coa aminoacidi piruvato acetato glucoso piruvato acetaldeide etanolo 62
CH 3 C S-CoA acetil-coa C + CH2 C - ossalacetato C - H 2 citrato sintasi CoA-SH H C - C C - C - citrato HS-CoA + H C - C C - C - ATP citrato liasi ADP + P i CH 3 C S-CoA acetil-coa C C - + C - ossalacetato citrato 63
CoA-SH citrato liasi ATP citrato ADP + P i acetil-coa ossalacetato NADH + H + NAD + mal DH malato NADP + NADPH + H + enzima malico piruvato C 2 sintesi degli acidi grassi trasp. citrato trasp. mal/αkglu trasp. piruvato citosol mitocondrio citrato sintasi citrato ossalacetato mal DH malato piruvato CoA-SH acetil-coa NADH + H + NAD + piruvato carbossilasi aminoacidi piruvato acetato ADP + P i ATP C 2 glucoso piruvato acetaldeide etanolo 64
H C - C H NAD + NAD H + H + C - C CH2 C - L-malato malato deidrogenasi C - ossalacetato H C - C H NADP + C 2 + H + NADPH C - CH2 C - L-malato enzima malico C CH 3 piruvato 65
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ADP + P i C 2 ATP C CH3 C S-CoA acetilcoenzima A biotina acetil-coa carbossilasi (ACC) CH2 C S-CoA malonilcoenzima A 67
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Acido grasso sintasi: fosfopanteteina SH SH SH KS TE SH MAT ACP KR DH ER β-chetoacilcoa sintasi (KS) β-idrossiacil-acp deidratasi (DH) β-chetoacil-acp reduttasi (KR) acyl carrier protein (ACP) malonil/acetil-coa ACP transferasi (MAT) enoil-acp reduttasi (ER) tioesterasi (TE) 69
NH 2 Coenzima A N N H H H CH 3 N N HS N C N C C C P P H CH 3 H H H H fosfopanteteina P H acido pantotenico H H H CH 3 HS N C N C C C P Ser ACP H CH 3 70
MAT ACP DH KS KR ER D-β-idrossiacil-ACP 71
MAT H 72
73
1. acetil-coa CH 3 CH 3 2. malonil-coa 3. malonil-coa 4. malonil-coa SH SH 5. malonil-coa 6. malonil-coa 7. malonil-coa H 2 tioesterasi (TE) 8. malonil-coa CH2 C CH2 C S H SH 74
Bilancio energetico: 7 ATP (acetil-coa carbossilasi) 8 ATP (citrato liasi) 14 NADPH 75
acetil-coa carbossilasi (monomero) 76
77
AMP AMPK Insulin expression of: - citrate lyase -malic enzyme - acetyl-coa carboxylase - fatty acid synthase - G6PD, 6PGD - glycolytic enzymes -GLUT Glucagon 78
metformina 79
80
palmitoil-coa NADP + NADPH + H + citrato G6PD trasp. citrato citosol glucoso-6p 6-fosfogluconato mitocondrio citrato 81
Elongasi microsomale: 2 NADPH + 2 H + 2 NADP + palmitoil-coa stearoil-coa + C 2 malonil-coa CoA Elongasi mitocondriale: 2 NAD(P)H + 2 H + 2 NAD(P) + palmitoil-coa stearoil-coa acetil-coa CoA 82
Desaturasi (ret. endopl.): 9 desaturasi: indotta da insulina, repressa da PUFA, glucagone e adrenalina CH 3 ( ) n ( ) m C S-CoA 2 acil-coa desaturasi 2 H 2 2 cit. b5 (Fe 2+ ) 2 cit. b5 (Fe 3+ ) FAD cit. b5 reduttasi FADH 2 NAD(P)H + H + NAD(P) + CH 3 ( ) n CH CH ( ) m C S-CoA 83
N:B: in tutti i passaggi qui indicati l acido grasso è legato al coenzima A, e non è libero come appare qui, per semplicità di descrizione. Ulteriori insaturazioni nell uomo dopo il 9: 4 desaturasi 5 desaturasi 6 desaturasi (diomo-γ-linolenic acid) 84