RAZIONALIZZAZIONE DELLA PRESCRIZIONE DEI FARMACI INIBITORI DI POMPA PROTONICA AZIENDA ASL LATINA

Presidio Ospedaliero Nord Servizio di Farmacia Tel.: 0773/6553077-6553076- Fax.: 0773/6553074. Latina, 20/11/2006 RAZIONALIZZAZIONE DELLA PRESCRIZIONE DEI FARMACI INIBITORI DI POMPA PROTONICA AZIENDA ASL LATINA INTRODUZIONE: I farmaci inibitori di pompa protonica (IPP) costituiscono una delle innovazioni farmacologiche più rilevanti degli ultimi anni che ha fortemente influenzato la gestione e la conoscenza delle patologie acido-correlate; il loro mercato è in continua crescita e l intera categoria è ai primi posti della spesa farmaceutica in tutto il mondo. Gli IPP disponibili in Italia sono ad oggi 5: il capostipite, omeprazolo (immesso nel 1989), il lansoprazolo (1995), il pantoprazolo (1997), il rabeprazolo (1999) e l esomeprazolo (2002). AZIONE PRINCIPALE: antisecretivi Gli IPP sono benzimidazolici sostituiti che, dopo assorbimento intestinale, hanno un emivita plasmatica relativamente breve (1-2 ore); la lunga durata d azione è legata al peculiare meccanismo d azione che consiste nel blocco irreversibile dell enzima H+/K+ ATPasi, via finale per la produzione dell acido cloridrico da parte della cellula parietale gastrica, indipendentemente da ogni stimolo (istaminico, colinergico, gastrinico). MECCANISMO D'AZIONE: Gli IPP sono basi deboli, raggiungono dal sangue le cellule parietali e diffondono nei canalicoli secretori dove vengono protonate e quindi trattenute. I composti protonati riarrangiano la loro struttura dando origine a due molecole: ac. sulfenico e sulfenamide. La sulfenamide interagisce covalentemente con i gruppi sulfidrici dell'enzima H+/K+-ATPasi formando il complesso enzima-inibitore. Il blocco completo si ha quando due molecole di inibitore si legano ad una molecola di enzima. La selettività d'azione dei bloccanti della pompa protonica deriva essenzialmente dalla distribuzione specifica della H+/K+-ATPasi. 1

Poiché omeprazolo e derivati provocano in vivo l'inibizione permanente dell'attività dell'enzima, la durata d'azione (intervallo per la ripresa della secrezione acida) non dipende dalla loro emivita ma dal tempo necessario alla sintesi di nuove pompe (24-48 ore). INDICAZIONI TERAPEUTICHE: Le indicazioni approvate dal Ministero della Salute non sono uguali per tutti gli IPP, infatti: - tutte le molecole possono essere utilizzate per il trattamento a breve termine dell esofagite erosiva e per l eradicazione dell infezione da Helicobacter Pilori in corso di UG o UD attiva; - per quanto riguarda l UP Hp negativa, sono tutti indicati per il trattamento della fase attiva tranne l esomeprazolo e solo il lansoprazolo è autorizzato per la terapia long-term; - per la prevenzione ed il trattamento delle lesioni da FANS sono autorizzati solo omeprazolo e lansoprazolo (Guida all uso dei farmaci Vol.3 Anno 2005. AIFA) Nello specifico, le indicazioni terapeutiche approvate per il lansoprazolo sono: trattamento dell ulcera duodenale e gastrica confermata tramite endoscopia o radiografia; trattamento dell esofagite da reflusso, profilassi a lungo termine dell esofagite da reflusso; sindrome di Zollinger-Ellison; trattamento delle ulcere gastriche e duodenali benigne associate a FANS nei pazienti che necessitano di terapia continuata con FANS; profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate a FANS nei pazienti a rischio che necessitano di terapia continuata con FANS. EFFICACIA RELATIVA: I fattori che determinano l efficacia degli IPP sono l area sotto la curva (AUC) dei profarmaci e la loro emivita di attivazione a ph 1 relativa all emivita di eliminazione sierica: i due fattori sono simili per i vari IPP e quindi ne deriva una simile potenza ed efficacia antisecretoria. Infatti, mentre l emivita di attivazione a ph 1 varia da 1 a 5 minuti, l emivita di eliminazione plasmatica è di 1-2 ore e quindi le differenze di attivazione hanno poco significato funzionale rapportato al maggior tempo di permanenza a livello delle pompe protoniche. 2

Queste basi farmacologiche spiegano le conclusioni di una interessante review (Kromer W, Horbach S, Lühmann R. Relative efficacies of gastric proton pump inhibitors: their clinical and pharmacological basis. Pharmacology 1999; 59:57-77) secondo cui i differenti IPP hanno un simile rapporto dose-risposta, cioè una simile potenza ed efficacia quando utilizzati allo stesso dosaggio in milligrammi. La commercializzazione degli IPP a differenti dosaggi definiti standard (20 mg per omeprazolo e rabeprazolo, 30 mg per lansoprazolo, 40 mg per pantoprazolo ed esomeprazolo) sembra essere legata a differenti strategie per bilanciare dosaggio ottimale e sicurezza piuttosto che alla loro relativa efficacia che risulta essere simile a parità di dosaggio con minime differenze negli outcome clinici ai dosaggi standard (Stedman CA, Barclay ML. Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:963-78). Nella tabella seguente è riportato il riassunto dei profili farmacocinetico, farmacodinamico e metabolico degli inibitori di pompa protonica (Thjodleifsson B. Drugs Aging 2002; 19(12): 911-927 ). RABE. ESO. LANSO. OME. PANTO. Rapidità d azione ++++ +++ +++ - - Dipendenza dal metabolismo del CYP2C19 ± ++ +++ ++++ ++ Variazione della biodisponibilità (AUC) tra soggetti - + +++ ++++ ++ Potenziali interazioni farmacofarmaco - ± ± ++++ - AUC = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo; CYP2C19 = citocromo epatico P450 isoforma 2C19 - = assente; ± = molto bassa; + = bassa; ++ = intermedia; +++ = alta; ++++ = molto alta 3

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: Gli IPP sono spesso utilizzati in pazienti che assumono altri farmaci e per questo va fatta attenzione alle possibili interazioni; i meccanismi principali di interazione sono rappresentati dall inibizione competitiva del citocromo P450 e dall alterato assorbimento di altri farmaci legato all alterazione del ph gastrico. EFFETTI INDESIDERATI: Sono comuni a tutta la classe e comprendono: disturbi gastrointestinali tra cui nausea e vomito, dolore addominale, flautolenza, diarrea e stitichezza; cefalea, vertigini; meno spesso: secchezza delle fauci, insonnia, sonnolenza, malessere, visione offuscata, rash cutanei, prurito. Gli inibitori della pompa protonica possono ridurre l acidità gastrica e aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali. L uso prolungato può indurre atrofia della mucosa gastrica. In generale gli IPP risultano ben tollerati e gli effetti indesiderati sono simili tra i diversi IPP; il largo uso negli anni del Lansoprazolo e la scarsa incidenza di eventi avversi ha permesso di avere per questa molecola oltre il 90% di compliance. DOSAGGIO: Il dosaggio ottimale da utilizzare, dalla moltitudine dei dati disponibili, risulta essere di 20-40 mg nel trattamento dell ulcera peptica e della MRGE moderata-grave (dosi maggiori di quelle standard solo nelle manifestazioni atipiche) e di 15-20 mg nella prevenzione della gastropatia da FANS e nelle forme lievi e nel mantenimento della MRGE 4

CONDIZIONI CHE RICHIEDONO GASTROPROTEZIONE: INDICAZIONI APPROVATE ED APPROPRIATE REGIONE 1) TERAPIA CON FANS: I FANS rappresentano una categoria di farmaci di uso assai comune. a) Prima di utilizzare un FANS potenzialmente gastrolesivo: verificarne l indicazione e considerare la possibilità di un trattamento meno aggressivo (paracetamolo fino a 4g/die, COX2-inibitori a dosaggio pieno); Classificazione dei FANS in base alla loro gastrolesività: FANS a tossicità non definita FANS a bassa tossicità FANS a media tossicità FANS a medio-alta tox FANS ad alta tossicità b) Evitare l associazione di più FANS; nimesulide ibuprofene, ac. acetilsalicilico, diclofenac sulindac, naprossene indometacina, ketoprofene piroxicam, ketorolac c) Prima di iniziare il trattamento con FANS può essere opportuno eradicare l Hp; d) Corretta identificazione del rischio individuale (pregressa UP, età >60, elevato dosaggio FANS, concomitante uso di anticoagulanti o cortisonici, malattie concomitanti che possono aggravare la prognosi in caso di UG/UD complicate). 2) ASA A BASSO DOSAGGIO ( 325 mg) antiaggregante: La necessità di profilassi gastrointestinale per pazienti che assumono ASA a basso dosaggio deve essere valutata in relazione alle caratteristiche del singolo paziente. In generale: - data la bassa tossicità, non è indicata alcuna gastroprotezione (Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: metanalysis. BMJ 2000; 321:1183-7); - nei pazienti con pregressa storia di sanguinamento da ulcera ricercare Hp ed eradicarlo se positivo; - a eradicazione avvenuta è possibile proseguire il trattamento senza gastroprotezione. 5

3) TERAPIA CON STEROIDI La terapia con steroidi di per sé non comporta gastrolesività, né quindi la necessità di un trattamento profilattico gastroprotettore. Una metanalisi condotta su 93 RCT smentisce definitivamente l associazione causale tra steroidi e patologia peptica (Conn HO, Poynard T. Corticosteroid and peptic ulcer: meta analysis of adverse events during steroid therapy. J Intern Med 1994; 236:619-32) 4) TERAPIA CON ANTICOAGULANTI Tra gli episodi di sanguinamento gastrointestinale quelli correlati all uso di anticoagulanti sono frequenti: esistono numerosi fattori predisponenti la cui valutazione può consentire una stima del rischio di emorragia: età, patologie concomitanti, storie di ulcera peptica, precedenti episodi di emorragia gastrointestinale, etc. In generale: - in corso di terapia anticoagulante non esiste razionale all utilizzo di farmaci citoprotettori antisecretori; - la profilassi dell emorragia in corso di terapia anticoagulante consiste solo nell ottimizzazione del dosaggio del farmaco anticoagulante e nel monitoraggio costante dei parametri bioumorali di controllo. 5) TERAPIA CON ANTITUMORALI Tra gli effetti collaterali, evidenziati nelle schede tecniche autorizzate della maggior parte degli antiblastici, sono elencati nausea, vomito, diarrea, stipsi, mucositi di vario grado, mentre non sono mai riportati sanguinamenti gastrici, erosioni, ulcere gastriche o duodenali. Dalla pratica clinica si ha esperienza di effetti collaterali non particolarmente gravi, come dolore epigastrico, pirosi, acidità, fino ad erosioni che solitamente guariscono spontaneamente 2-3 settimane dopo la sospensione della chemioterapia; ad oggi tuttavia non vi sono studi 6

epidemiologici che abbiano in qualche modo stabilito una correlazione causa-effetto tra i sintomi sopradescritti e l impiego di farmaci antineoplastici. La profilassi dei danni gastroduodenali indotti da antiblastici è stata poco studiata ed attualmente non si dispone di dati sufficienti a sostenerne l utilità (Sartori S et al. Misoprostol and omeprazole in the prevention of chemotherapy-induced acute gastroduodenal mucosal injury. A randomized, placebocontrolled pilot study. Cancer 1996; 78: 1477-82; Sartori S et al. Randomized trial of omeprazole or ranitidine versus placebo in the prevention of chemioterapy-induced gastroduodenal injury. J Clin Oncol 2000; 18:463-7). 6) CONDIZIONI DI STRESS La gastro-duodenopatia da stress (SRMD) identifica lesioni acute di tipo erosivo ulcerativo - emorragico che si verificano a livello dello stomaco o del bulbo duodenale in pazienti sottoposti a particolari eventi critici; la patogenesi è complessa e coinvolge momenti legati sia ad ipersecrezione acida che a riduzione della citoprotezione endogena che infine a disturbi della microcircolazione locale. Un ruolo particolare nel provocare SRMD è attribuibile di per sé alla ventilazione meccanica. I pazienti con SRMD sono generalmente ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (UTI): Rianimazione Generale, Rianimazione cardiochirurgica, Neurorianimazione, sezioni di TI postoperatoria della chirurgia generale. I pazienti ricoverati in UTI che presentino fattori di rischio per SRMD devono essere sottoposti a gastroprotezione profilattica con PPI se presentano uno o più dei fattori di rischio per SRMD: 1) Pazienti con necessità di ventilazione meccanica > 48h 2) Interventi chirurgici maggiori o reinterventi ravvicinati 3) Interventi in ipotermia profonda con arresto di circolo 4) Trapianti d organo 5) Traumi cranici - Politraumatizzati 6) Gravi ustionati 7) Shock (cardiogeno, settico, anafilattico) 8) Sepsi (Lasky MR et al. A prospective study of omeprazole suspension to prevent clinically significant GI bleeding from stress ulcer in mechanically ventilated trauma patients. J of Trauma 1998; 44(3): 527-533). 7

NOTE AIFA OVVERO INDICAZIONI APPROVATE PER LA CONCEDIBILITÀ DA PARTE DEL SSN: Originariamente pensate come strumento di governo della spesa, le note AIFA sono progressivamente diventate strumento per assicurare l appropriatezza di impiego di farmaci e per migliorare le strategie assistenziali: si caratterizzano come strumenti di indirizzo volti a definire, quando opportuno, gli ambiti di rimborsabilità, senza interferire con la libertà di prescrizione. Le note AIFA che limitano la prescrivibilità degli IPP sono: NOTA 1: GASTROPROTEZIONE Prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastro - enterico superiore se in trattamento con FANS non selettivi In terapia antiaggregante con ASA a basse dosi purchè sussistano condizioni di rischio: - pregresse emorragie disgestive o di UP non guarita con terapia eradicante; - concomitante terapia anticoagulante; - età > 75 aa NOTA 48: la prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento ed alle seguenti condizioni: durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6): UD o UG positive per Helicobacter pylori per la prima o prime due settimane in associazione alla terapia eradicante UD o UG Helicobacter pylori negativa (primo episodio) Malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo episodio); durata di trattamento prolungata da rivalutare dopo 1 anno: Sindrome di Zollinger-Ellison UD o UG Helicobacter pylori negativa recidivante Malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante) La prescrizione dei farmaci antiulcera non è rimborsata dal SSN in caso di dispepsia non ulcerosa e per altre indicazioni autorizzate. 8

PERCORSO ASSISTENZIALE: REGIONE Al fine di attuare la continuità terapeutica (DGR 34 del 15/01/2002) nei casi ove si renda necessario iniziare o proseguire una terapia farmacologica prescritta nella lettera di dimissione, le Aziende Ospedaliere forniscono ai pazienti all atto della dimissione da un ricovero ordinario o diurno, i farmaci necessari a tale terapia in misura limitata al primo ciclo terapeutico per ciascun prodotto farmaceutico. Il percorso assistenziale può quindi essere così schematizzato: 1) dimissione con la prescrizione, ove ritenuta necessaria, di farmaci da parte del medico curante ospedaliero per un massimo di trenta giorni di terapia (prescrizione del medico ospedaliero per il livello assistenziale territoriale): - sulla modulistica interna Aziendale per quei farmaci dispensati dal SSN e presenti nel PTOA, con rispetto delle note AIFA; - sul ricettario del Servizio Sanitario Regionale per gli eventuali farmaci dispensabili dal SSN ma non contemplati nel PTOA; - sul ricettario bianco per i farmaci a totale carico dell assistito o per i farmaci utilizzati in una indicazione autorizzata ma non prevista nella nota AIFA, quindi non concedibile dal SSN. 2) rientro dell assistito presso il suo medico curante: sarà il medico curante a riprendere in carico il paziente al termine del percorso sopradescritto e sarà lui a valutare la continuazione, interruzione, variazione della terapia secondo condizioni più opportune per il proprio assistito. COSTI: Il costo delle confezioni degli IPP varia molto: tutte sono uniformate a 14 compresse (pantoprazolo, rabeprazolo ed esomeprazolo) o 14 capsule (omeprazolo, lansoprazolo). L omeprazolo ed il pantoprazolo sono disponibili in formulazioni per somministrazione endovenosa ma ad esclusivo uso ospedaliero. 9

Nella seguente tabella sono riportati i costi dei PPI: Lansoprazolo 15 Omeoprazolo 10 Pantoprazolo 20 Rabrepazolo 10 Esomeprazolo 20 COSTO CONFEZIONE 6,50 11,93 12,32 11,73 21,54 COSTO CPS 0,46 0,85 0,88 0,84 1,54 COSTO 4 SETTIMANE 13,00 23,86 24,64 23,46 43,08 COSTO 8 SETTIMANE 26,00 47,72 49,28 46,92 86,16 COSTO ANNUO 169,46 311,03 321,20 305,82 561,58 DIFFERENZA PER ANNO CON LANSO. 0,00 141,57 151,74 136,35 392,11 COSTO DIE PER 100 PAZIENTI 46,43 85,21 88,00 83,79 153,86 COSTO ANNUO PER 100 PAZIENTI 16.946 31.103 32.120 30.582 56.158 Lansoprazolo 40 Omeprazolo 20 Pantoprazolo 40 Rabrepazolo 20 Esomeprazolo 40 COSTO CONFEZIONE 11,80 25,22 24,96 21,54 27,94 COSTO CPS 0,84 1,80 1,78 1,54 2,00 COSTO 1 SETTIMANA (dosaggio doppio) per Hp 11,80 25,22 24,96 21,54 27,94 COSTO 4 SETTIMANE 23,60 50,44 49,92 43,08 55,88 COSTO 8 SETTIMANE 47,20 100,88 99,84 86,16 111,76 COSTO ANNUO 307,64 657,52 650,74 561,58 728,44 DIFFERENZA PER ANNO CON LANSO. 0,00 349,88 343,10 253,94 420,79 COSTO DIE PER 100 PAZIENTI 84,29 180,14 178,29 153,86 199,57 COSTO ANNUO PER 100 PAZIENTI 30.764 65.752 65.074 56.158 72.844 10

Nel grafico sottostante si rappresenta la distribuzione, per molecola, dei consumi nell ASL di Latina osservata nel 2005 per i soli farmaci inibitori di pompa protonica (10.600.000,00 ). Essendo gli IPP una classe omogenea di molecole è possibile garantire una prescrizione appropriata in termini di efficacia e tollerabilità e realizzare un risparmio (colonna arancio del grafico) prendendo in considerazione il nuovo contesto economico generatosi dall introduzione del lansoprazolo generico. IPP: SPESA LORDA E PEZZI ANNO 2005 4421 spesa 2005 2012 2507 conversione vs generico pezzi 2005 940 1363 1292 1065 685 675 583 180 106 77 77 55 omeprazolo esomeprazolo pantoprazolo lansoprazolo rabeprazolo CONCLUSIONI: Gli IPP hanno una struttura chimica affine ed uno stesso meccanismo d azione, con piccole differenze farmacocinetiche, farmacodinamiche e metaboliche (la differente metabolizzazione epatica attraverso il citocromo P 450 influenza l interazione con altri farmaci). Gli IPP sono farmaci molto importanti per il trattamento delle patologie acidocorrelate, per l eradicazione dell Helicobacter pylori, per la prevenzione e la cura della gastropatia da FANS. I loro effetti collaterali non sono molto rilevanti ed abbastanza simili, il loro impiego nel lungo termine è sicuro. La potenza e l efficacia dei vari IPP, dall analisi comparativa dei vari trial clinici, risulta essere molto simile sulla base dei milligrammi di sostanza utilizzata. Infatti, somministrati una volta al giorno a dosaggi standard, ottengono la guarigione endoscopica in più del 90% dei pazienti con ulcera 11

duodenale (dopo 1-4 settimane di trattamento), con ulcera gastrica (dopo 6 settimane) e con MRGE erosiva (dopo 8 settimane). La terapia di mantenimento con una singola dose giornaliera previene la recidiva delle ulcere peptiche non associate ad Hp e della MRGE. Premesso che tutti gli IPP hanno dimostrato una efficacia clinica sovrapponibile, i criteri di scelta di un IPP sembrano quindi basati principalmente sulle indicazioni autorizzate, sulle formulazioni disponibili, sul profilo di sicurezza di impiego con altri farmaci e sui costi. La Commissione Terapeutica Aziendale 12

BIBLIOGRAFIA: 1 Kromer W, Horbach S, Lühmann R. Relative efficacies of gastric proton pump inhibitors: their clinical and pharmacological basis. Pharmacology 1999;59:57-77. 2 Jaspersen D, Diehl KL, Schoeppner H, Geyer P, Martens E. A comparisionof omeprazole, lansoprazole and pantoprazole in the maintenance treatment ofsevere reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:49-52. 3 Richter J, Kahrilas P, Hwang C, Marino V, Hameli B. Esomeprazole is superior to omeprazole for the healing of erosive esophagitis (EE) in GERD patients. Gastroenterology 2000;118(Suppl.2, part 1):A20, abstract 344. 4 Kahrilas P, Falk G, Johnson DA, Schmitt C, Collins DW, Whipple J, et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux esophagitis patients: a randomised controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1249-58. 5 Erlandsson P, Isaksson R, Lorentzon P, Lindberg P. Resolution of the enantiomersof omeprazole and some of its analogues by liquid chromatography on a trisphenyl-carbamoylcellulose-based stationary phase. The effect of the enantiomers of omeprazole on gastric glands. J Chromatogr 1990;532:305-19. 6 Stedman CA, Barclay ML. Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:963-78. 7 Reilly JP. Safety profile of the proton-pump inhibitors. Am J Health Syst Pharm 1999;23(Suppl.4):511-7 8 Sanduleanu S, Jonkers D, de Bruine A, Hameeteman W, Stockbrugger RW. Changes in gastric mucosa and luminal environment during acid-suppressivetherapy: a review in depth. Digest Liver Dis 2001;33:707-19. 9 Lamberts L, Brunner G, Solcia E. Effects of Very Long (up to 10 Years)Proton Pump Blockade on Human Gastric Mucosa. Digestion 2001;64:205-13. 10 Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, Havu N, Festen HP, Liedman B, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996:334:1018-22. 11 Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, Snel P, Mitchell B, Prichard P, et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease:efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology 2000;118:661-9. 12 Nikfar S, Abdollahi M, Moretti ME, Magee LA, Koren G. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and rates of major malformations: a metaanalysis. Dig Dis Sci 2002;47:1526-9. 13 Bensancon M, Simon A, Sachs G, Shin JM. Sites of reaction of the gastric H,K-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents. J Biol Chem 1997;272:22438-46.. 14 Horn J. The proton-pump inhibitors: similarities and differences. Clin Ther 2000;22:266-80. 15 Gerson LB, Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors and their drug interactions:an evidence-based approach. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:611-6. 16 Kurata JH, Nogawa AN. Meta-analysis of risk factors for peptic ulcer. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, Helicobacter pylori, and smoking. J Clin Gastroenterol 1997;24:2-17. 17 Laine L, Hopkins RJ, Girardi LS. Has the impact of Helicobacter pylori therapyon ulcer recurrence in the United States been overstated? A meta-analysisof rigorously designed trials. Am J Gastroenterol 1998;93:1409-15. 18 Van der Hulst H, Rauws EA, Koycu B, Keller JJ, Bruno MJ, Tijssen JG, Tytgat GN. Prevention of ulcer recurrence after eradication of Helicobacterpylori: a prospective long-term follow-up study. Gastroenterology 1997;113:1082-6. 19 Lind T, Megraud F, Unge P, Bayerdorffer E, O Morain C, Spiller R, et al. The MACH2 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies. Gastroenterology 1999;116:248-63. 20 Stedman CAM, Barclay ML. Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:963-78. 21 Malfertheiner P, Megraud F, O Morain C, Hungin AP. Jones R, Axon A, et al. Current concepts I the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167-80. 22 Rubin GLE, Meineche-Schmidt V, Roberts A. The Management ofhelicobacter pylori infection in primary care: guidance from the ESPCG. Eur J Gen Practice 1999;5:466-72. 23 Howden CW, Hunt RH. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998;93:2330-8. 24 Laheij RJF, Rossum LG, Jansen JB, Straatman H, Verbeek AL. Evaluation of treatment regimens to cure Helicobacter pylori infection a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:857-64. 13

25 Tulassay Z, Kryszewski A, Dite P, Kleczkowski D, Rudzinski J, Bartuzi Z, Hasselgren G, Larko A, Wrangstadh M. One week of treatment with esomeprazole-based triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:1457-65. 26 Selby NB, Kubba AK, Hawkey CJ. Acid suppression in peptic ulcer haemorrhage:a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1119-26. 27 Lanas AJ, Remacha B, Esteva F, Sainz R. Risk factors associated with refractory peptic ulcers. Gastroenterology 1995;109:1124-33. 28 Harris AW, Gummett PA, Phull PS, Jacyna MR, Misiewicz JJ, Baron JH. Recurrence of duodenal ulcer after Helicobacter pylori eradication is related to high acid output. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:331-4. 29 Xia HHX, Wong BC, Wong KW, Wong SY, Wong WM, Lai KC, et al. Clinical and endoscopic characteristics of non- Helicobacter pylori, non-nsaid duodenal ulcers: a long-term prospective study. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1875-82. 30 Poynard T, Lemaire M, Agostini H. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing lansoprazole with ranitidine or famotidine in the treatment of acute duodenal ulcer. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:661-5. 31 Yao T, Matsui T, Tukeyama Y. An evaluation of the clinical efficacy of the proton pump inhibitor E3810 (rabeprazole sodium) for treating intractable ulcers. Mod Physician 1994;14:85-99. 32 Scarpignato C, Pelosini I. Prevention and treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastro-duodenal damage: rationale for the use of antisecretory compounds. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31(Suppl.1):S63-72. 33 Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, van Rensburg CJ, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998;338:719-26. 34 Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, Walker DG, Barkun A, Swannell AJ, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAIDinduced Ulcer Management (OMNIUM) StudyGroup. N Engl J Med 1998;338:727-34. 35 KochM, Dezi A, Tarquini M, Capurso L. Prevention of non-steroidal antiinflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury: risck factors for serious complications. Digest Liver Dis 2000;32:138-51. 36 MacDonald TM, Morant SV, Robinson GC, Shield MJ, McGilchrist MM, Murray FE, et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ 1997;315:1333-7. 37 Bell NJ, Hunt RH. Role of gastric acid suppression in the treatment of gastrooesophageal reflux disease. Gut 1992;33:118-24. 38 Bochenek W, Miska D, Beg M. Efficacy of pantoprazole in reflux erosive esophagitis (EE) is dose related. Digestion 1998;59(Suppl.3):601. 39 Earnest DL, Dorsch E, Jones J, Iennings DE, Greski-Rose PA. A placebocontrolled dose-ranging study of lansoprazole in the management of reflux esophagitis. Am J Gastroenterol 1998;93:238-43. 40 Baldi F, Crotta S, Morelli A, et al. Linee Guida per la gestione dei pazienti con malattia da reflusso gastro-esofageo. G Gastroenterol 2000;5:78-82. 41 Dent J, Brun J, Fendrick AM, Fennerty MB, Janssens J, Kahrilas PJ, et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management-the Genval workshop report. Gut 1999;44(Suppl.2):S1-16. 42 Bardhan KD, Müller-Lissner S, Bigard MA, Bianchi Porro G, Ponce J, Hosie J, et al. Symptomatic gastro-oesophageal reflux disease: double blind controlled study of intermittent treatment with omeprazole or ranitidine. BMJ 1999;318:502-7. 43 Lind T, Havelund T, Lundell L, Glise H, Lauritsen K, Pedersen SA, et al. On demand therapy with omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without oesophagitis-a placebo-controlled randomized trial. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:907-14. 44 Gudmundsson S, Johnsson F, Joelsson B. The time pattern of gastrooesophageal reflux. Scand J Gastroenterol 988;23:75-9. 45 Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF, Richter JE. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough. Gastroenterology 2002;122:625-32. 14