School of Medicine PostGraduate School Clinical Pharmacology Farmaci Equivalenti ( generici) La basi scientifiche della ^non sostituibilità ^ Francesco Scaglione, MD, PhD Department of pharmacology School of medicine Postgradute School of clinical pharmacology University of Milan Italy
L ULTIMA GRIDA "Il medico, nel prescrivere un farmaco, è tenuto, sulla base dellasuaspecifica specifica competenzaprofessionale professionale, adinformareil il paziente dell'eventuale presenza in commercio di medicinali aventi uguale composizione in principiattivi, nonchéforma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio e dosaggio unitario uguali. Il medico aggiunge ad ogni prescrizione di farmaco le seguenti parole: "sostituibile con equivalentegenerico", ovvero, "nonsostituibile" neicasi incui sussistano specifiche motivazioni cliniche contrarie. Il farmacista, qualorasullaricetta ricetta nonrisultiappostadalmedico l'indicazione della non sostituibilità del farmaco prescritto, è tenuto a fornire il medicinale equivalente generico avente il prezzo più basso, salvo diversa richiesta del cliente.
DEFINIZIONE DI MEDICINALE GENERICO Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità art. 10, comma 5 DLvo n. 219/06; art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE e successive modificazioni. Normativa italiana ed europea
MEDICINALE GENERICO I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia. Le varie forme farmaceutiche orali a rilascio i immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica. Gli eccipienti possono essere differenti art. 10, comma 5 DLvo n. 219/06; art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE e successive modificazioni. Normativa italiana ed europea
Farmaco Generico principio attivo: stessa quantità del principio attivo del brand Sali o esteri diversi eccipienti: stesse sostanze o diverse da quelle presenti nel brand Bioequivalenza: + 20%
Dueñas-Laita A. NEJM 2009;361:1317-1318
Pharmacokinetic Studies Key Measurements Conce entration n Study Compound A difference of greater than 20% in Cmax or the C max AUC represents a significant difference between the study and reference compounds Reference Compound AUC T max T max Time Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23 rd ed. 2003. FDA/CDER Web site. Available at: http://www.fda.gov/cder/ob/docs/preface/ecpreface.htm#therapeutic Equivalence-Related Terms. Accessed September 29, 2003.
Possible BE Results (90% CI) 80% 125% T/R (%) 8
Meyer MC, Straughn AB, Jarvi EJ, Patrick KS, Pelsor FR, Williams RL et al. Bioequivalence of methylphenidate immediaterelease tablets using a replicated study design to characterize intrasubject variability. Pharm Res 2000;17:381 4. 9
Bio-Creep Interchangeable ec geabe Relative BA Not Interchangeable % 120 100 80 60 40 20 0 Generic 1 generic 2 innovator Generic 3 Generic 4 Relative BA
The Annals of Pharmacotherapy n 2009 October, Volume 43 Effetti avversi Ridotta risposta
Simulation results of scenario D Each histogram represents the AUC ratios of 5,000 virtual patients. The generics in scenario D had a Pop Mean AUC ranging from 80-123.5 (original: 100) and an RV of 10-15% (original: 10%). The proportion of patients falling outside of the ratio margin 0.67-1.5 (shaded zone) was also included. Dong-Seok Yim. J Korean Med Sci 2009; 24: 7-12
Generic antiepileptic drugs and associated medical resource utilization in the United States Labiner DM et al. Neurology 2010; 74: 1566-74 Results: 18,125125 patients ts in the stable group and 15,500500 patients ts in the unstable group. After adjustment of covariates, periods of generic AED treatment were associated with: increased use of all prescription drugs : IRR 1.13, (1.13 1.14) higher hospitalizations: IRR 1.24 (1.19 1.30); 19 1 higher outpatient visits: IRR 1.14 (1.13 1.16); higher lengths of hospital stays: IRR 1.29 (1.27 1.32). Generic-use periods were associated with increased utilization rates in stable and unstable patients and with 20% increased risk of injury, compared to periods with brand use of AED Conclusions: Generic AEDs use was associated with significantly greater medical utilization and risk of epilepsy-related medical events, compared to brand use. This relationship was observed even in patients characterized as stable.
Pharmacokinetic of changes n entration Conce Time
ABIS ALMIDIS "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL AGIPS FARMACEUTICI S.R.L. "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE EPIFARMA S.R.L. AMLODIPIINA HEXAL AG "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC HEXAL AG AMLODIPINA ACTAVIS AMLODIPINA ALTER "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL ACTAVIS GROUP PTC EHF "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE LABORATORI ALTER S.R.L. AMLODIPINA ANGENERICO "10 MG COMPRESSE" 14 CPR IN BLISTER AL/PVC ANGENERICO S.P.A. AMLODIPINA AWP "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL A.W.P. S.R.L. AMLODIPINA DOC GENERICI "10 MG COMPRESSE" 14 CPR IN BLISTER AL/PVC/PVDC DOC GENERICI S.R.L. AMLODIPINA DR. REDDY'S "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE REDDY PHARMA ITALIA S.P.A. AMLODIPINA EUROGENERICI AMLODIPINA FG AMLODIPINA FIDIA AMLODIPINA GERMED "10 MG COMPRESSE" 14 CPR IN BLISTER AL/PVC/PE/PVCDC EG S.P.A "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE FG S.R.L. "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE FIDIA FARMACEUTICI S.P.A. "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE GERMED PHARMA S.P.A. AMLODIPINA MYLAN GENERICS "10 MG COMPRESSE" 14 CPR IN BLISTER AL/AL MYLAN S.P.A AMLODIPINA PENSA "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL PENSA PHARMA S.P.A. AMLODIPINA PHARMEG "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE PHARMEG S.R.L. AMLODIPINA RATIOPHARM ITALIA "10 MG COMPRESSE" 14 CPR IN BLISTER PVC/PVDC/AL RATIOPHARM ITALIA S.R.L. AMLODIPINA SANDOZ AMLODIPINA TEVA "10 MG COMPRESSE" 14 CPR IN BLISTER AL/PVC SANDOZ S.P.A. 10 MG COMPRESSE 14 COMPRESSE TEVA ITALIA S.R.L. AMLODIPINA TEVA "10 MG COMPRESSE" 14 CPR IN BLISTER PVC/PVDC/AL TEVA ITALIA S.R.L. AMLODIPINA TORRENT "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL TORRENT PHARMA GMBH AMLODIPINA WINTHROP AMLOPOL "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL WINTHROP PHARMACEUTICALS ITALIA S.R.L "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE POLIFARMA S.P.A. ANTACAL BALARM KRUDIPIN "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE ERREKAPPA EUROTERAPICI S.P.A. "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE S.F. GROUP S.R.L. "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE KRUGHER PHARMA S.R.L. LOSEDIN MAKADIP MONOPINA NORVASC PRESSAC "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE LA FARMOCHIMICA ITALIANA S.R.L. "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE CSO PHARMITALIA S.R.L. "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE PFIZER ITALIA S.R.L. "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE PFIZER ITALIA S.R.L. "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE FARMACEUTICI DAMOR S.P.A. ZAURIS "10 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IG FARMACEUTICI DI IRIANNI GIUSEPPE
METOPROLOLO "100" 100 COMPRESSE 100 MG EG S.P.A. METOPROLOLO DOC GENERICI "100 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE DOC GENERICI S.R.L. LOPRESOR "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO DAIICHI SANKYO ITALIA S.P.A. METOPROLOLO ANGENERICO "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE ANGENERICO S.P.A. METOPROLOLO DOC GENERICI "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE DOC GENERICI S.R.L. METOPROLOLO HEXAL "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 28 COMPRESSE HEXAL S.P.A. SELOKEN "RETARD" 28 COMPRESSE 200 MG ASTRAZENECA S.P.A. LOPRESOR METOPROLOLO METOPROLOLO "100 MG COMPRESSE RIVESTITE" 30 COMPRESSE RIVESTITE DAIICHI SANKYO ITALIA S.P.A. 100 MG COMPRESSE 30 COMPRESSE ANGENERICO S.P.A. 30 COMPRESSE 100 MG HEXAL S.P.A. METOPROLOLO DOC GENERICI "100 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE DOC GENERICI S.R.L. METOPROLOLO METOPROLOLO "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE HEXAL S.P.A. "50" 50 COMPRESSE 100 MG EG S.P.A. METOPROLOLO DOC GENERICI SELOKEN METOPROLOLO "100 MG COMPRESSE" 50 COMPRESSE DOC GENERICI S.R.L. 50 COMPRESSE 100 MG ASTRAZENECA S.P.A. "200" 50 COMPRESSE A RIL PROL 200 MG EG S.P.A. METOPROLOLO DOC GENERICI 200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO 50 COMPRESSE DOC GENERICI S.R.L.
NORAPRIL "5 MG COMPRESSE" 14 CPR IN BLISTER PVDC/PVC/AL FINMEDICAL S.R.L. QUARK "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE DIVISIBILI POLIFARMA S.P.A. RAMIECA "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVDC-PVC/AL PVC/AL BIOMEDICA FOSCAMA INDUSTRIA CHIMICO FARMACEUTICA S.P.A. RAMIPRIL ACTAVIS "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL ACTAVIS GROUP PTC EHF RAMIPRIL ANGENERICO "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL ANGENERICO S.P.A. RAMIPRIL DOC GENERICI "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DOC GENERICI S.R.L. RAMIPRIL EUROGENERICI "5 MG COMPRESSE" 14 COMRESSE IN BLISTER AL/AL EG S.P.A RAMIPRIL GERMED "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL GERMED PHARMA S.P.A. RAMIPRIL HEXAL "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL HEXAL S.P.A. RAMIPRIL MYLAN GENERICS "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE DIVISIBILI IN BLISTER PVC/AL 5MG COMPRESSE 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 5MG COMPRESSE 14 COMPRESSE DIVISIBILI IN BLISTER PVC/AL MYLAN S.P.A RAMIPRIL PENSA "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE PENSA PHARMA S.P.A. RAMIPRIL RANBAXY "5 MG CAPSULE RIGIDE" 14CAPSULE IN BLISTER AL/LDPE RANBAXY ITALIA S.P.A. RAMIPRIL RATIOPHARM "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE" DIVISIBILI IN BLISTER AL/AL RATIOPHARM GMBH RAMIPRIL SANDOZ "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL SANDOZ S.P.A. RAMIPRIL SANOFI AVENTIS "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE" DIVISIBILI IN BLISTER PVC/AL SANOFI AVENTIS S.P.A. RAMIPRIL TEVA TRIATEC UNIPRIL "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE" DIVISIBILI IN BLISTER AL/AL TEVA ITALIA S.R.L. "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE SANOFI AVENTIS S.P.A. "5 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE ASTRAZENECA S.P.A.
SERTRALINA RAN 100MG 30CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA AGE 100MG 30CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA MYL 50MG 15CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA TEV 50MG 15CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA ATE 50MG 15CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA SAN 100MG 30CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA DOC 50MG 15CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA DOC 100MG 30CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA FG 100MG 30CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA SAN 50MG 15CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA MYL 100MG 30CPR (sertralina (cloridrato)) SERTRALINA ATE 100MG 30CPR (sertralina (cloridrato))
indice terapeutico ristretto indice terapeutico farmaco Antiepilettici Anticoagulanti antidepressivi Immunsoppressori. paziente Anziani Bambini Gravidanza Nefropatitici Epatopatici.
individuo id Risposta terapeutica ti farmaco farmacocinetica farmacodinamica ambiente 21
Quando.. l equivalenza è troppa Pathak A. Lancet 2004 363: 2142
Sheehy O, Kindundu C, Barbeau M, LeLorier J (2009) Adherence to weekly oral bisphosphonate therapy: cost of wasted drugs and fractures. Osteoporos Int 20:1583 1594 K l M i f th i k f l di ti ti d i th f ll i Kaplan Meier curves for the risk of early discontinuation during the year following index date (first dispensation of bisphosphonate)
Generics do not always lead to the anticipated monetary savings and also raise compliance issues. Although the review is limited by publication bias and heterogeneity of the studies in the literature, we believe there is enough concern to advise generic switching on an individual basis with close monitoring throughout the transition.
INDICAZIONI?
PLAVIX 75 mg compresse rivestite con film Indicazioni terapeutiche Clopidogrel è indicato nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in: Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata. Pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q) in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). CLOPIDOGREL SANDOZ 75 MG COMPRESSE Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in: Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35) ictus Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata
GLI ANTIDEPRESSIVI: venlafaxina RP depressione prevenzione recidive GAD ansia sociale DAP composizione EFEXOR RP - Faxine X X X X X senza glutine e lattosio Venlafaxina ALTER X senza glutine e lattosio Venlafaxina BLUEFISH X X X senza lattosio Venlafaxina DOC GENERICI X senza lattosio Venlafaxina EG X X senza lattosio Venlafaxina Eurogenerics (37,5mg) X X contiene lattosio Venlafaxina FIDIA X senza lattosio Venlafaxina MYLAN GENERICS X X senza lattosio Venlafaxina PENSAPHARMA X X X senza lattosio Venlafaxina RANBAXY X X X senza lattosio Venlafaxina RANBAXY (37,5 mg) X contiene lattosio Venlafaxina RATIOPHARM X X X senza lattosio Venlafaxina SANDOZ X senza lattosio Venlafaxina TEVA X X X senza lattosio Venlafaxina WINTHROP X X X senza lattosio ZARELIS venlafaxina ITALFARMACO X contiene lattosio Fonte dati: CTF 2000 Compendio farmaceutico Telematico Ottobre 2010
IL PUNTO E Per tutti i farmaci, ai fini della prescrizione on label contano le indicazioni presenti sulla scheda tecnica Se le indicazioni definite dall EMA possono essere cambiate, perché l AIFA laifa non armonizza le indicazioni in Italia? riportando in scheda tecnica dei generici tutte le indicazioni dell originator? In caso di controversie legali quale valore ha il parere dell AIFA.
Elderly are an heterogeneous group
Demographics on study patients in six european countries Bjorkman et al, The Annals of Pharmacotherathy, 2002, 36: 1675-1680. 1680.
Drug use in community dwelling elderly* Cardiovascular Agents 58,8 Anti-infective Agents 33,9 Analgesics 28,3 Hormones 23,9 Psychotherapeutic Agents Respiratory Agents 18 18 Central Nervous System Agents Coagulation Modifiers Anti-hyperlipidemic Agents Diabetic Agents 13,1 9,9 9,4 8,6 0 10 20 30 40 50 60 *1996: N=27,285,988 Percentage (%) Moxey, Health Care Financing Review 2003; 24 (4): 127-142
Aspetti emozionali vissuto del paziente, effetto nocebo ed aderenza alla terapia Farmaci generici Aspetti biologici Aspetti relazionali informazione prescrittiva (medico e farmacista)
Rischi della Sostituibilità Ansia ed insicurezza del paziente Riduzione della compliance Rischio di reazioni avverse da nocebo Rischio di reazioni avverse da inequivalenza terapeutica intrasoggetto Rischio di reazioni da eccipienti
I Costi Nascosti Indotti dalla Sostituibilità del Generico Ansia ed insicurezza i del paziente Riduzione della compliance Aumento del lavoro di informazione e counselling del medico e del farmacista Rischio di reazioni avverse da nocebo Rischio di reazioni avverse da inequivalenza terapeutica intrasoggetto Necessità di creare un immagine positiva al farmaco generico ed all azienda azienda farmaceutica
Due riflessioni finali
legge 405/2001 la Legge n.405 del 16.11.2001 11 di conversione del Decreto Legge n. 347, viene pubblicata in Gazzetta Ufficiale in data 17.11.2001. - Comma 1: " A decorrere al 1 dicembre 2001 i medicinali non coperti da brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonchè forma farmaceutica, via di somministrazione,modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio Sanitario Nazionale fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente farmaco generico disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, sulla base di apposite Solo direttive I generici definite dalla regione". I farmaci a brevetto scaduto ( originali e generici) e non determinano un risparmio per lo Stato!
RITIRO LOTTI Cause più frequenti per il ritiro dei lotti Contaminazioni Presenza di corpi estranei Errori di dosaggio Errori di confezionamento Errori negli stampati Normativa italiana ed europea
IL PUZZLE DA COMPORRE STRUTTURE COSTI FARMACO APPROPRIATEZZA PAZIENTE SOSTENIBILITÀ
Physician Perceptions About Generic Drugs Shrank W. H. et al. Ann Pharmacother 2011;45:31-8.
conclusioni I farmaci generici rappresentano sicuramente una opportunità in termini di costi le condizioni i i di impiego i clinico i devono ancora essere ancora definite Grazie per L attenzione