Le adiposità nel bambino C è grasso e grasso: localizzazione e rischio clinico

Aprile-Giugno 2012 Vol. 42 N. 166 pp. 77-82 disturbi della nutrizione Le adiposità nel bambino C è grasso e grasso: localizzazione e rischio clinico Paolo Brambilla 1, Valerio Nobili 2, Angelo Pietrobelli 3,4 1 ASL Milano 2, Milano; 2 Unità Operativa di Epatologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma; 3 Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Verona, Verona; 4 Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, LA, USA Riassunto Descriviamo le principali forme di adiposità riportate nel bambino obeso, caratterizzate in base agli aspetti patogenetici e clinici, alle metodiche diagnostiche e di indagine consigliate, alle adipochine coinvolte e al rischio metabolico associato. Ne deriva la necessità per il pediatra di un approccio individualizzato di fronte ad un bambino obeso, volto ad indagare il contributo dei depositi adiposi nei vari distretti corporei, allo scopo di ottimizzare la gestione nella pratica clinica e migliorarne la prognosi. Summary Aim of the paper is to analyze the different adipose tissue depots, specifically genetic and clinical aspects. We present different techniques used assessing body composition, the main clinical tests performed, with attention to adipokines and associated medium- and long-term metabolic risks. According with results presented, we suggest a different approach to pediatricians. It is fundamental to look at obese subject at individual level, focus on different adipose tissues expression (i.e., subcutaneous Vs visceral) at different body level in order to optimize the day-by-day clinical practice for prevention and/ or treatment. Introduzione Sono passati 56 anni dalla prima descrizione ad opera di Jean Vague dell esistenza di più forme di obesità nel soggetto adulto (Vague, 1956), vale a dire di differenti adiposità con diverso andamento clinico. Per semplicità ciò è stato tradotto nella pratica clinica nel confronto tra obesità ginoide (eccesso di adipe sottocutaneo nelle porzioni inferiori del corpo) e obesità androide (eccesso di adipe sottocutaneo nelle porzioni superiori del corpo), indipendentemente dal sesso del soggetto anche se la ginoide prevale in quello femminile e l androide in quello maschile. Quest ultima è stata progressivamente segnalata come altamente correlata con complicanze metaboliche e rischio cardiovascolare. Qualcosa comunque nell intuizione originaria è rimasto inespresso e inesplorato per lungo tempo. Le evidenze scientifiche raccolte negli ultimi anni riportano ora a parlare di varie forme di obesità in modo più dettagliato e multiforme, sia nell adulto che nel bambino. Di conseguenza, appare sempre più necessario che il pediatra conosca e sappia orientarsi in questo argomento. Nella trattazione saranno discusse le variazioni legate all età e al genere dell adipe sottocutaneo fisiologico e i limiti che ci consentono di definirne i quadri patologici per eccesso come per difetto. Saranno successivamente affrontati i principali aspetti clinici associati ad un eccessiva adiposità in sede viscerale, intramuscolare, epatica e peri-organo (perilaringea, pericardiaca, ecc.). Cercheremo inoltre di analizzare le metodiche utilizzabili nella pratica clinica per la diagnosi e quantificazione. Infine, sarà esaminata l attuale conoscenza sugli aspetti patogenetici che condizionano ciascuna forma, in particolare nella interrelazione tra fattori ormonali e adipochine. Non tratteremo il tema del tessuto adiposo bruno, ancora largamente in studio, e le sue localizzazioni corporee. È chiaro sin d ora che le varie forme di adiposità possono coesistere nel singolo bambino, tuttavia l entità variabile degli accumuli adiposi nelle varie sedi rende necessario considerare quello specifico bambino come diverso da ogni altro e meritevole di un approccio clinico individualizzato. Metodologia della ricerca bibliografica Il presente lavoro è stato realizzato sulla base di una ricerca bibliografica effettuata tramite PubMed nel dicembre 2011, utilizzando come principali parole chiave le seguenti: obesity, body mass index, childhood, fat distribution, visceral adiposity, fatty liver, adipokines, body composition. Non è stato fissato un limite temporale da cui la ricerca dovesse partire. Andare oltre peso e altezza La misura di peso e altezza consente il calcolo del Body Mass Index (BMI) e attraverso quest ultimo la classificazione di un bambino in una precisa categoria ponderale (normopeso, sottopeso, sovrappeso o obeso). Tuttavia, il BMI non permette di riconoscere se l eccesso di peso rapportato all altezza sia dovuto ad un incremento della sola massa grassa del soggetto oppure ad un aumento degli altri distretti corporei (massa magra, massa ossea, acqua corporea, ecc.). Nasce pertanto la necessità di utilizzare nuovi indicatori dello stato nutrizionale del bambino in grado di differenziarne la composizione corporea. È intuibile quanto questa conoscenza possa avere importanza clinica nel bambino affetto da ogni altra patologia cronica in grado di alterarne quantità e distribuzione delle masse corporee. Ai fini della presente trattazione, limitiamo il campo di interesse alla stima della massa adiposa totale e alla sua distribuzione nelle varie regioni corporee. Nello specifico, la descrizione delle varie forme di adipo- 77

P. Brambilla et al. sità nel bambino trova essenziale contributo dall utilizzo delle varie tecniche di valutazione della composizione corporea, che verranno via via menzionate. L adiposità sottocutanea (o fisiologica) Il tessuto adiposo costituito dall insieme degli adipociti rappresenta il principale deposito di trigliceridi. Al di sotto della pelle gli adipociti si raggruppano a formare uno strato più o meno spesso, chiamato tessuto adiposo sottocutaneo. Lo spessore e la distribuzione del tessuto adiposo sottocutaneo è influenzato da vari fattori, tra cui sesso, pubertà, stato nutrizionale e assetto ormonale. In ogni caso, una determinata quantità di adipe in sede sottocutanea è decisiva per il mantenimento dello stato di salute in ogni età della vita. Infatti, in caso di carenza (eccessiva magrezza) si manifestano quadri clinici importanti, tra cui segnaliamo il ritardo puberale, l amenorrea nel sesso femminile e l osteoporosi. Il principale fattore secreto dal tessuto adiposo sottocutaneo è la leptina, ormone in grado di influenzare l appetito e la funzionalità gonadica attraverso una sua diretta azione a livello ipotalamico. In età pediatrica si osservano repentine e cospicue modificazioni del distretto adiposo correlate con le diverse fasi della crescita corporea e differenziazione sessuale (Fomon et al., 1982). Nei primi mesi dopo la nascita si assiste ad un rapido incremento del grasso corporeo che raggiunge un primo massimo verso i 12 mesi. Successivamente vi è una lenta e progressiva riduzione fino ad un minimo raggiunto attorno ai 6 anni. Fin qui le dinamiche osservate nei 2 sessi sono simili. Dopo i 6 anni, la crescita del grasso corporeo è progressiva nei due sessi, ma significativamente maggiore nelle bambine e nelle adolescenti rispetto ai coetanei maschi. Tutto ciò è regolato da fini meccanismi ormonali, comuni in fase prepubere e poi concordi con le secrezioni gonadiche dall inizio della pubertà in poi. Significativo è anche il ruolo giocato dall alimentazione nei primi anni di vita (quota calorica totale e proteine sembrano essere i maggiori determinanti di un precoce aumento dell adiposità) (Rolland-Cachera et al., 1995; Rolland-Cachera et al., 2006). Secondo alcuni studi trasversali e longitudinali, il grasso sottocutaneo rappresenta la maggior parte del grasso totale nei primi anni di vita (Pietrobelli et al., 2007). Questo grasso non comporta particolari problemi clinici anche se presente in surplus, e si correla minimamente con il rischio cardiovascolare e/o metabolico. Classicamente in età pediatrica esso viene misurato con la plicometria (plica tricipitale e sottoscapolare). Anche altre metodiche di valutazione della composizione corporea vengono usate per stimare il grasso sottocutaneo come la Bioimpedenza e la Assorbimetria a doppio Raggio X (DXA), ma le metodiche gold standard sono la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) e la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC). Queste ultime due sono in grado di valutarne presenza e quantità in modo accurato e preciso. Da pochi anni abbiamo a disposizione percentili di riferimento per entrambi i sessi (dall età di 8 anni in poi) ottenuti con DXA su popolazioni pediatriche (Kelly et al., 2009). Tali percentili dimostrano chiaramente un effetto dell etnia di origine sull adiposità. L adiposità viscerale Il grasso viscerale è la parte di tessuto adiposo concentrato all interno della cavità addominale e distribuito tra gli organi interni. L accumulo di grasso a livello viscerale si associa in modo inequivocabile al rischio di complicanze cardio-vascolari ed è uno dei fattori di rischio per il diabete di tipo II. L insieme di tali complicanze metaboliche e vascolari viene definito Sindrome Metabolica (ipertensione, iperlipidemia, steatosi epatica, aterosclerosi, diabete tipo II) (Pietrobelli et al., 2008). Gli adipociti del grasso viscerale assorbono glucosio dal sangue e rilasciano glicerolo, acidi grassi liberi e sostanze, le adipochine, dotate di effetti locali, centrali e periferici. Attraverso il rilascio di queste sostanze, il grasso viscerale controlla l appetito e di conseguenza il bilancio energetico, la sensibilità all insulina ed il metabolismo lipidico (Freedman et al., 2007). Tra le adipochine secrete dal grasso viscerale, un ruolo predominante va alla adiponectina, i cui livelli sono più bassi nei soggetti obesi e che è in grado di migliorare la sensibilità all insulina e di svolgere un attività antiaterogena e anti-infiammatoria (Rasouli et al., 2008). L eccesso di grasso viscerale aumenta complessivamente il rilascio di adipochine ad attività pro-infiammatoria, pro-trombotica e di stimolo alla sintesi di trigliceridi, tutti fattori di rischio cardiovascolare. Le adipochine rilasciate dal grasso viscerale vengono indirizzate nel sistema venoso portale e da qui trasportate al fegato. Il che significa, in ultima analisi, che il grasso viscerale viene ad assumere un ruolo primario nell economia metabolica di tutto l organismo. Inoltre gli acidi grassi liberi agiscono sul pancreas compromettendo la funzionalità delle cellule beta (che producono insulina) e sui muscoli (inducendo insulino-resistenza). Il grasso viscerale si correla direttamente con la circonferenza della vita (Brambilla et al., 2006) che assume quindi il ruolo di indice primario di rischio cardio-vascolare diventando una misura fondamentale nella valutazione della composizione corporea (Lee et al., 2011). Altre metodiche importanti nella valutazione/stima del grasso viscerale come la RMN e la TAC consentono una esatta valutazione della quantità e localizzazione del grasso viscerale. In conclusione, per un intervento sia di prevenzione che di trattamento di fronte ad un bambino obeso, diventa essenziale la conoscenza dell esatto valore del suo grasso viscerale. L adiposità intramuscolare Il grasso intramuscolare è distribuito tra le fibre dei muscoli. Normalmente è presente solo in tracce e un suo aumento appare strettamente correlato con l insulino-resistenza. Classicamente la deposizione/presenza del grasso nei muscoli si poteva misurare con la biopsia muscolare, metodo altamente invasivo. La sua quantificazione è diventata possibile anche in età pediatrica con l impiego della RMN con spettroscopia (Sinha et al., 2002). Grazie a questa metodica si è potuto stabilire che la presenza di lipidi nei muscoli si associa significativamente a insulino-resistenza in adolescenti in sovrappeso ed obesi. Uno studio effettuato in adolescenti con ridotta tolleranza glucidica, inoltre, ha mostrato che una anomala ripartizione a livello addominale tra grasso viscerale e sottocutaneo caratterizzata da un aumento del primo a scapito del secondo, si associa ad eccessiva deposizione di trigliceridi in sede intramuscolare, marcata insulino-resistenza ed elevato rischio di sindrome metabolica (Taksali et al., 2008). È fondamentale sottolineare che i 2 distretti adiposi addominali (sottocutaneo e viscerale) sono caratterizzati da marcate differenze nei profili secretori endocrini e paracrini degli ormoni e delle adipochine coinvolte nel metabolismo glucidico. Si sta pertanto confermando anche nell adolescente l ipotesi che la capacità di trattenere lipidi nel grasso sottocutaneo, ed in particolare nel suo strato più superficiale, sia protettiva nei confronti del rischio di alterazioni metaboliche. In altre parole, il tessuto sottocutaneo agirebbe come un serbatoio in grado di assorbire l eccesso di grassi e di prevenirne l afflusso ad organi non deputati all accumulo di lipidi (muscolo e fegato in primis). Resta da spiegare come mai in certi soggetti 78

Le adiposità nel bambino C è grasso e grasso: localizzazione e rischio clinico Figura 1. Relazione tra eccesso adiposo, alterata ripartizione del grasso addominale tra sottocutaneo e viscerale, complicanze metaboliche e aumentato rischio cardiovascolare. il tessuto adiposo sottocutaneo abbia una limitata capacità di assorbire trigliceridi. L insulino-resistenza stessa sarebbe determinata da un aumentato flusso di acidi grassi liberi che perviene al muscolo, direttamente proporzionale all incremento di grasso viscerale (Schrauwen-Hinderling et al., 2006). Infine, l insulino-resistenza si aggrava se il soggetto non pratica adeguata attività fisica, dato che quest ultima è in grado di consumare l eccesso di lipidi presente nel muscolo stesso (Goodpaster et al., 2004). La Figura 1 mostra come l eccesso di grasso e una anomala ripartizione tra grasso sottocutaneo e viscerale porti a degli effetti metabolici che in ultima analisi provocano la Sindrome Metabolica, il diabete di Tipo II e un aumento del rischio per complicanze cardio-vascolari e trombotiche. In conclusione, ribadiamo che la ricerca di tale componente adiposa, minoritaria dal punto di vista quantitativo ma cruciale da quello funzionale, sta diventando sempre più importante per la comprensione del destino metabolico del soggetto obeso. L adiposità epatica (steatosi) La steatosi epatica di origine non-alcolica o NAFLD, è una patologia emergente che comprende un ampio spettro di condizioni epatiche: la semplice steatosi, la steatoepatite con necro-infiammazione e fibrosi più o meno avanzata (condizione nota anche come steatoepatite non-alcolica (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), la cirrosi e, secondo alcune osservazioni, il carcinoma epatocellulare. Stime di popolazione basate su criteri indiretti (elevazione delle transaminasi, fegato brillante all ecografia, etc.) indicano che la prevalenza della NAFLD si aggira tra il 10-25% della popolazione generale, con ampie differenze in funzione dell età e dell etnia (Papandreou et al., 2007; Patton et al., 2006). Nonostante la patogenesi della NASH non sia ancora completamente nota, gli studi condotti fanno supporre che il meccanismo determinante sia dovuto a due insulti: il primo, caratterizzato dall accumulo di grasso, sarebbe capace di sensibilizzare il fegato al secondo insulto (insulino-resistenza) che conduce alla necro-infiammazione e quindi alla fibrosi (de Alwis et al., 2008). Infatti, è stato osservato che un aumento di acidi grassi liberi circolanti è associato ad un alterato Figura 2. Quadro istologico del fegato: (A), di un bambino non affetto da patologie epatiche; (B), di un bambino con diagnosi di NASH; (C), di un bambino con una evoluzione in condizione di pre-cirrosi. CV (vena centrale), PA (aree periportali). In dettaglio: B: fegato di un bambino di 9 anni con quadro istologico di steato-epatite caratterizzato da presenza di steatosi macro e micro-vacuolare occupante più dell 80% del parenchima epatico, e da infiltrato infiammatorio negli spazi portali. C: fegato di un bambino di 14 anni in evoluzione pre-cirrotica (F3) in cui si notano tralci e bridging fibrotici (colorati in rosso). 79

P. Brambilla et al. metabolismo degli acidi grassi negli epatociti, determinando così un netto accumulo di trigliceridi nel fegato. A sua volta, l accumulo di grassi nel fegato agisce sull insulino-resistenza interferendo con la fosforilazione dei substrati del recettore dell insulina. I fattori responsabili della progressione della steatosi verso le lesioni gravi della steatoepatite e della fibrosi sono a tutt oggi ancora poco definiti. La steatosi epatica può infatti evolvere in fibrosi epatica almeno attraverso tre diverse vie molecolari: lo stress ossidativo e la conseguente perossidazione lipidica; la produzione e il rilascio di adipochine pro-infiammatorie e profibrotiche e/o la riduzione dei livelli di adiponectina; un aumentata sintesi di leptina con conseguente stimolo fibrogenetico attraverso la stimolazione diretta delle cellule stellate epatiche o per effetti paracrini sulle cellule endoteliali sinusoidali. Tutte queste informazioni scientifiche, frutto di studi sulla patogenesi e sulla evoluzione di questa patologia effettuati anche su modelli animali, supportano l ipotesi dell insulto multiplo nella patogenesi della NAFLD/NASH e indicano che spesso alcuni dei fattori responsabili sopra indicati sono concatenati fra di loro (Alisi et al., 2007). Sia nel bambino che nell adulto la diagnosi di NAFLD non è possibile senza il ricorso alla biopsia epatica. Nell adulto le caratteristiche istologiche che rappresentano la NASH sono ampiamente descritte: steatosi macrovescicolare, infiammazione globulare e la degenerazione balloniforme degli epatociti, spesso con pochi corpi ialini di Mallory, e talora deposito di collagene perisinusoidale e perivenulare. Nella Figura 2 si osserva il quadro istologico del fegato sano (A) a confronto con un fegato di un paziente pediatrico affetto da NASH (B) e con quello di un bambino con una evoluzione pre-cirrotica (C). Nel quadro B si osserva steatosi macro e micro vacuolare, con infiltrazione infiammatoria degli spazi portali, mentre nel quadro C tralci e bridging fibrotici indicano l evoluzione pre-cirrotica. Gli studi effettuati su diverse coorti di bambini hanno dimostrato che alcuni aspetti istologici sono simili a quelli riscontrati nei pazienti adulti, mentre altri sono peculiari della NAFLD pediatrica. Nel bambino, infatti, troviamo come nell adulto steatosi con balloning e/o fibrosi perisinusoidale in assenza di elementi di alterazione portale; tuttavia troviamo anche steatosi associata ad infiammazione portale e/o fibrosi in totale assenza di fibrosi perisinusoidale o balloning. I dati istopatologici a nostra disposizione ci suggeriscono quindi di considerare la storia naturale e la patogenesi della NAFLD/NASH pediatrica utilizzando informazioni derivanti dall adulto ma anche approfondendo le ragioni delle differenze riscontrate nel bambino. Adiposità peri-organo (peri-faringea, pericardiaca) L obesità è il più importante fattore di rischio reversibile per la sindrome delle apnee ostruttive (OSAS) (Malhotra et al., 2002). Tra i fattori di rischio predittivi per l OSAS sono stati annotati sia l accumulo di grasso viscerale (Shinohara et al., 1997) che una aumentata circonferenza del collo (Davies et al., 1992). L alta prevalenza di OSAS tra i pazienti obesi è stata attribuita ad un carico di massa sulle vie aeree superiori esercitato dal tessuto adiposo (Shelton et al., 1993). Infatti è stato dimostrato che adulti obesi con OSAS hanno un aumentato deposito di grasso adiacente alle vie aeree superiori (Horner et al., 1989; Mortimore et al., 1998) e una riduzione del calibro faringeo, attribuita ad un effetto massa prodotto dalla deposizione di grasso. Il grasso perifaringeo si localizza preferenzialmente nei pressi della parete posteriore del palato-faringe, sito dove è facile che si verifichi un occlusione dinamica durante il sonno. Inoltre, il calibro faringeo determinato alla RMN è inversamente correlato al numero di episodi apnoici durante il sonno (Shelton et al., 1993). Qualunque sia il meccanismo che porta al restringimento faringeo negli adulti obesi con OSAS, i risultati associati alla perdita di peso hanno confermato il ruolo patogenetico dell obesità viscerale. È probabile che l accumulo di grasso intraddominale e il deposito di adipe attorno alla faringe siano due facce diverse dell obesità viscerale e coesistano negli stessi pazienti. La prevalenza di OSAS nei bambini obesi varia dal 13 al 59%, nettamente maggiore di quella osservata nella popolazione infantile generale (1-2%) (Verhulst et al., 2008). È stato dimostrato che l OSAS si associa ad una infiammazione delle vie aeree in bambini e adolescenti obesi, come testimoniato da elevati livelli di ossido nitrico esalato. Tale dato è riscontrabile anche in bambini con un russamento abituale ma senza una OSAS conclamata, mentre è assente in bambini obesi senza OSAS e/o russamento abituale (Verhulst et al., 2008). Non è dato di sapere ancora se l infiammazione delle vie aeree è causa o conseguenza della OSAS. L infiammazione delle vie aeree (superiori e inferiori) riscontrata nel bambino con obesità può giustificare almeno in parte anche il legame epidemiologico tra obesità e asma. Va sottolineato il ruolo patogenetico della presenza di OSAS su altre funzionalità non legate all apparato respiratorio: in bambini non obesi con OSAS si sono osservate alterazioni metaboliche ed aumentato rischio cardiovascolare del tutto analoghi a quelli descritti nei casi di obesità viscerale. Ciò suggerisce che obesità e OSAS coinvolgono meccanismi patogenetici infiammatori molto simili tra loro o addirittura coincidenti e che i 2 quadri clinici possono amplificarsi a vicenda Tabella I. Principali caratteristiche delle varie forme di adiposità, metodiche di indagine, caratteristiche cliniche rilevanti e rischio metabolico associato. Metodiche di Indagine Adipochine coinvolte Rischio metabolico Caratteristiche cliniche Sottocutanea Plicometria Leptina Minimo Serbatoio fisiologico di trigliceridi Viscerale Circonferenza della vita Adiponectina Elevato Stretta relazione con l adiposità epatica Intramuscolare RMN con spettroscopia Elevato Relazione con l insulino-resistenza Epatica Biopsia epatica Ecografia epatica Adipochine proinfiammatorie e profibrotiche, leptina Elevato Possibile evoluzione in steatoepatite e fibrosi Perifaringea RMN, TAC, Polisonnografia Adipochine proinfiammatorie Presente Relazione con OSAS e con grasso viscerale sulle vie aeree Pericardiaca Ecocardiografia Presente Distinzione tra epicardica e pericardica 80

Le adiposità nel bambino C è grasso e grasso: localizzazione e rischio clinico quando presenti nello stesso soggetto (Bhattacharjee et al., 2011). È descritta infine la presenza di disfunzioni endoteliali e di deficit neuro-cognitivi in bambini con OSAS, spesso coesistenti nello stesso soggetto e che suggeriscono patogenesi comuni (Gozal et al., 2010). Si segnala un crescente interesse per la valutazione dell adiposità a livello cardiaco, indagata in adulti e bambini obesi tramite ecocardiografia (Mazur et al., 2010). Sono state descritte due differenti localizzazioni anatomiche dell accumulo adiposo: quella epicardica (tra lo strato esterno del miocardio e lo strato viscerale del pericardio) e quella pericardica (localizzata tra i foglietti viscerale e parietale del pericardio), con differenze per quanto concerne la microcircolazione miocardica e la produzione di adipochine. Allo stato attuale delle conoscenze, sembra che il ruolo patogenetico dell adipe epicardico sia più rilevante, in base alla dimostrata relazione tra quest ultimo e la Sindrome Metabolica, l insulino-resisitenza, la funzionalità epatica e il rischio aterosclerotico (Iacobellis, 2009). In ogni caso, l adiposità a livello cardiaco si conferma un campo di studio presente e futuro estremamente interessante dal punto di vista delle implicazioni cliniche. Conclusioni Non è escluso che nel prossimo futuro si parlerà di ulteriori localizzazioni adipose e di nuove topografie nella distribuzione del grasso corporeo con specifica rilevanza clinica. Ma già il quadro attuale rende ragione del perché sia corretto parlare di varie adiposità del bambino e non più di una sola. Abbiamo cercato di tracciare un disegno alla luce delle attuali conoscenze delle diverse adiposità, dei loro ruoli clinici, degli aspetti ormonali e nutrizionali regolatori e dei prodotti (adipochine) secreti nei diversi ambiti, come la Tabella I riassume. È intuibile che il pediatra, di fronte a questo approccio rivoluzionario al bambino sovrappeso e obeso, debba cambiare atteggiamento culturale e caratterizzare il bambino che ha di fronte: a suo modo un unicum, con una peculiare combinazione delle varie adiposità possibili. Ne deriva la necessità di cercare di approfondire gli aspetti di composizione corporea che consentano di definirlo al meglio, in modo da individuare l approccio clinico e terapeutico più adatto al caso. Va riconosciuta infine particolare gratitudine all intuizione di Jean Vague, che ancora non ha terminato di stupirci e incuriosirci (Vague, 1956). Box di orientamento Che cosa si sapeva prima: L obesità infantile era considerata un entità nosologica unica, pur con differenze cliniche individuali. L eccesso adiposo corporeo non era sistematicamente differenziato. Cosa sappiamo adesso: Sono descritte varie forme di adiposità in relazione al distretto corporeo in cui l accumulo adiposo si realizza. Si conoscono le differenze tra le varie forme in base alla patogenesi specifica, al quadro clinico predominante, alle adipochine coinvolte, ai metodi di indagine consigliati, nonché ai principali aspetti metabolici e ormonali. Quali ricadute sulla pratica clinica: Il bambino con obesità, in base a questa caratterizzazione, potrà ricevere un approccio diagnostico, clinico e terapeutico più individuale, con l obiettivo di migliorarne la gestione e la prognosi. Bibliografia Alisi A, Nobili V. Molecular pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: today and tomorrow. Am J Pathol 2007;171(2):712. Bhattacharjee R, Kim J, Kheirandish-Gozal L, et al. Obesity and obstructive sleep apnea syndrome in children: a tale of inflammatory cascades. Pediatr Pulmonol 2011;46:313-23. Brambilla P, Bedogni G, Moreno La, et al. Crossvalidation of anthropometry against magnetic resonance imaging for the assessment of visceral and subcutaneous adipose tissue in children. Int J Obes 2006;30:23-30. Davies RJO, Ali NJ, Stradling JR. Neck circumference and other clinical features of the obstructive sleep apnea syndrome. Thorax 1992;47:101-5. de Alwis NM, Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears. J Hepatol 2008; 48 Suppl 1:S104. Freedman DS, Mei Z, Srinivasan SR, et al. Cardiovascular risk factors and excess adiposity among overweight children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. J Pediatr 2007; 150:12-7. Fomon SJ, Haschke F, Ziegler EE, et al. Body composition of reference child from birth to age 10 years. Am J Clin Nutr 1982;35:1169-75. Goodpaster BH, Wolf D. Skeletal muscle lipid accumulation in obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes. Pediatr Diabetes 2004;5:219-26. Gozal D, Kheirandish-Gozal L, Bhattacharjee R, et al. Neurocognitive and endothelial dysfunction in children with obstructive sleep apnea. Pediatrics 2010;126:e1161-7. Iacobellis G. Epicardial and pericardial fat: close, but very different. Obesity 2009;17:625. Kelly TL, Wilson KE, Heymsfield SB. Dual energy X-Ray Absorptiometry body composition reference values from NHANES. PLoS One 2009;4(9):e7038. * Standard di riferimento della distribuzione dell adiposità totale corporea nel bambino di varie etnie. Lee S, Kuk JL, Kim Y, et al. Measurement site of visceral adipose tissue and prediction of metabolic syndrome in youth. Pediatr Diabetes 2011 May;12(3 Pt 2):250-7. Malhotra A, White DP. Obstructive sleep apnoea. Lancet 2002;360:237-45. Mazur A, Ostanski M, Telega G, et al. Is epicardial fat tissue a marker of metabolic syndrome in obese children? Atherosclerosis 2010;211:596-600. Papandreou D, Rousso I, Mavromichalis I. Update on non-alcoholic fatty liver disease in children. Clin Nutr. Aug 2007;26(4):409. Patton HM, Sirlin C, Behling C, et al. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of current data and implications for future research. J Pediatr Gastroenterol Nutr Oct 2006;43(4):413. Pietrobelli A, Malavolti M, Fuiano N, et al. The invisible fat. Acta Pediatr 2007;96:35-8. Pietrobelli A, Malavolti M, Battistini NC, et al. Metabolic syndrome: a child is not a small adult. Int J Ped Obes 2008;3:67-71. Rasouli N, Kern PA. Adipocytokines and the metabolic complications of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:S64-S73. Rolland-Cachera MF, Deheeger M, Akrout M, et al. Influence of macronutrients on adiposity development: a follow up study on nutrition and growth from 10 months to 8 years of age. Int J Obes 1995;19:573-8. Rolland-Cachera MF, Deheeger M, Maillot M, et al. Early adiposity rebound: causes and consequences for obesity in children and adults. Int J Obes 2006;30(Suppl 4):S11-S17. * Prima descrizione dell esistenza di un precoce aumento del BMI nel bambino e sue conseguenze cliniche. Schrauwen-Hinderling VB, Hesselink MK, Schrauwen P, et al. Intramyocellular lipid content in human skeletal muscle. Obesity 2006;14,357-67. Shinohara E, Kihara S, Yamashita S, et al. Visceral fat accumulation as an important risk factor for obstructive sleep apnoea syndrome in obese subjects. J Intern Med 1997;241:11-8. 81

P. Brambilla et al. Sinha R, Dufour S, Petersen KF, et al. Assessment of skeletal muscle triglyceride content by 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescents. Diabetes 2002;51:1022-27. Taksali SE, Caprio S, Dziura J, et al. High visceral and low abdominal subcutaneous fat stores in the obese adolescents. A determinant of an adverse metabolic phenotype. Diabetes 2008;57: 367-71. ** Dimostrazione clinica dell esistenza di un alterata ripartizione adiposa addominale tra grasso sottocutaneo e viscerale, nonché delle sue conseguenze metaboliche. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956;4:20-34. ** Lavoro storico pioniere nel tema che ha guidato la ricerca scientifica per molti anni. Verhulst SL, Van Gaal L, De Backer W, et al. The prevalence, anatomical correlates and treatment of sleep-disordered breathing in obese children and adolescents. Sleep Med Rev 2008;12:339-46. Abbreviazioni BMI: body mass index DXA: Assorbimetria a doppio Raggio X RMN: Risonanza Magnetica Nucleare TAC: Tomografia Assiale Computerizzata NAFLD: steatosi epatica di origine non-alcolica NASH: steatoepatite non-alcolica OSAS: sindrome delle apnee ostruttive Corrispondenza Paolo Brambilla, ASL Milano 2, via Parada 32, 20854, Vedano al Lambro (Monza e Brianza) Italy. Tel. +39-33 92 23 87 72. Fax. +39-33 02 95 15 86 03. E-mail: paolo.brambilla3@tin.it 82