INTEGRAZIONE NURTRIZIONALE PER LA PREVENZIONE DEI RISCHI CARDIO-VASCOLARI E L ELIMINAZIONE DELL OMOCISTEINA

NOTE INFORMATIVE RISERVATE AL CORPO PROFESSIONALE - GENNAIO 06 1 SISTEMA CARDIO-CIRCOLATORIO V Ve INTEGRAZIONE NURTRIZIONALE PER LA PREVENZIONE DEI RISCHI CARDIO-VASCOLARI E L ELIMINAZIONE DELL OMOCISTEINA Negli ultimi anni, molti ricercatori si sono resi conto che esiste un fattore di rischio cardio-vascolare che può essere ancora più significativo dell ipercolesterolemia: l omocisteinemia, ovvero i livelli ematici di omocisteina; questa sostanza è un sottoprodotto metabolico, creato dal corpo, che in particolari situazioni, tende a depositarsi nei tessuti. Il New England Journal of Medicine ha riportato che i livelli ematici di omocisteina possono essere considerati come il fattore (modificabile) con la maggior probabilità di prevedere un evento cardio-vascolare nei pazienti affetti da coronaropatia 1 : numerosi rilievi epidemiologici hanno evidenziato una correlazione fra incidenza di eventi clinici a genesi vascolare e livelli serici di omocisteina, (trombosi venosa ed manifestazioni emboliche, maggiore incidenza di malattia aterosclerotica): in generale si può dire che elevati livelli plasmatici circolanti di omocisteina sono considerati un fattore di rischio indipendente di patologia vascolare. L alimentazione può modificare significativamente i livelli dell omocisteina serica (thcy plasmatici): tanto maggiore sarà l introduzione di metionina con la dieta, come nelle diete a base di carne, tanto più alti saranno i livelli di thcy. Peraltro, soggetti a stretta dieta vegetariana, e quindi con livelli normali od aumentati di folato, possono presentare iperomocisteinemia per carenza di vitamina B 12 (anch essa introdotta con la carne). Attraverso una appropriata integrazione alimentare con folati, piridossina e trimetilglicina, in associazione con cianocobalamina, è possibile ridurre o normalizzare il livello di questa tossina, riducendo il rischio di ictus o infarto 2. Come atteso sulla base della diversa massa muscolare, i maschi hanno livelli di thcy più alti delle femmine, per le quali giocano un ruolo anche i livelli ormonali di estrogeni e progestinici. Forti fumatori e bevitori di caffè hanno livelli aumentati di thcy. L ipotiroidismo, ma anche l ipertensione essenziale, si associano ad iperomocisteinemia. Alcuni farmaci, principalmente antiepilettici e diuretici, causano innalzamento dei valori di thcy. La funzionalità renale è particolarmente critica nel determinare i livelli circolanti di thcy: una riduzione del filtrato glomerulare - anche se non associata a livelli patologici di creatininemia - è causa di iperomocisteinemia. Non è, infine, sorprendente che i livelli di thcy aumentino con l età. Quando l omocisteina non è riconvertita in metaboliti non tossici, si rivela essere una sostanza estremamente nociva: elevati livelli di questa sostanza indicano un fallimento nel metabolismo della metionina, con conseguente rischio di fenomeni tromboembolici e perossidazione metabolica, con possibili manifestazioni di lesione vascolare che favorisce l infiltrazione della parete vasale da parte del colesterolo e dei grassi fino a permettere lo sviluppo di fenomeni aterosclerotici e ischemici: possiamo affermare che il meccanismo lesivo dell omocisteina, a livello della parete vasale si esplica sia per un azione lesiva diretta sulla parete vasale e sull endotelio con marcato effetto aterogeno, sia per un azione sulle piastrine di cui aumenta l adesività e l aggregabilità, sia agendo sui fattori della coagulazione e sulle lipoproteine (riduzione dell'attività del antitrombina III, riduzione dell'attivazione della proteina C, attivazione del fattore VII, riduzione dell'attività del PTA, ossidazione delle LDL). L 'iperomocisteinemia costituisce un fattore di rischio cardiovascolare importante ed indipendente: l'aumento della concentrazione plasmatica dell'omocisteina, come dimostrato da una meta-analisi di 27 studi nel 1995, e' associato ad un incremento del rischio di infarto miocardio acuto. Il danno e il rischio vascolare da iperomocisteinemia, analogamente alla ipercolesterolemia, sono graduali e continui e non esiste quindi cut-off discriminante il rischio dal non rischio. Ammettendo l'esistenza di una relazione lineare tra livelli di omocisteina e rischio di coronaropatia, si è calcolato che un incremento di 5 µmoli/l di omocisteina causa un aumento del rischio di infarto al miocardio di 1.6 volte per gli uomini e di 1.8 volte per le donne, risultato analogo a quello ottenuto con un aumento di circa 20 mg % di colesterolo plasmatici. Risultati analoghi sono segnalati per il circolo celebrale ed artero-venoso degli arti: in caso di iperomocisteinemia il rischio di ictus e' di 2,5 volte il normale e di 7 volte il normale rischio di arteriopatie periferiche e di 2,6 volte il normale rischio di trombosi venosa agli arti (soprattutto in persone giovani, sotto i 40 anni, e donne). Quando, viceversa, l omocisteina viene scissa completamente, i metaboliti sono in grado di intervenire in molti processi corporei, quali la sulfatazione delle tossine, la detossificazione epatica, il sostegno delle ghiandole surrenali e la rigenerazione osteo-cartilaginea a livello articolare. L'omocisteina è un aminoacido solforato, intermedio della trasformazione della metionina a cisteina. La conversione dell'omocisteina a metionina (processo di rimetilazione) o la sua conversione a cisteina (transulfurazione) rappresentano le principali vie metaboliche in grado di mantenerne i livelli intracellulari entro uno stretto range. Il suo rilascio controllato nel circolo ematico, d'altra parte, consente di misurarne le concentrazioni plasmatiche, che rappresentano un accurato indice dello stato dell'omocisteina tessutale. Vista l importanza dei prodotti solforati, in particolare quelli coinvolti nei processi di detossificazione a livello epatico (in particolare nei confronti di piombo, mercurio e cadmio) e nel metabolismo della riparazione 1 NEJM 1997;337(4):230-236 2 NEJM 1997;337(22):1632

2 NOTE INFORMATIVE RISERVATE AL CORPO PROFESSIONALE - GENNAIO 06 artro-cartilagineo, quando la via metabolica dell omocisteina funziona correttamente il corpo è in grado di produrre una provvista naturale dei prodotti solforati necessari al metabolismo, senza creare le problematiche connesse alla supplementazione con sostanze solforate quali il metil-sulfonil-metano (MSM) che provocano una carenza di molibdeno. La formazione di S-Adenosil-Metionina, prodotto intermedio della via biochimica dell omocisteina, è un importante donatore di gruppi metilici, utilizzati per la sintesi dei neurotrasmettitori e di componenti essenziali per le membrane cellulari come la fosfatidilcolina e la fosfatidil-serina: facilitando il processo di riciclaggio dell omocisteina in metionina, garantisce un equilibrio sinergico fra i metaboliti corporei, prevenendo i fenomeni di tossicità di questa sostanza; la riduzione dell omocisteina non solo previene le malattie cardiovascolari, ma agisce anche in altri processi degenerativi generati dall accumulo di questa tossina, come, ad esempio l osteoporosi 3, l osteoartrite (condriotin-solfato, N-Acel-Glucosammina, acido ialuronico ed i mucopolisaccaridi dipendono dalla presenza di gruppi solforati per la completa sintesi dei tessuti cartilaginei), l artrite reumatoide, aborto spontaneo, distacco placentare, difetti di sviluppo del tubo neurale, sindromi pre-eclamptiche (causa principale di mortalità materna o perinatale nei paesi industrializzati, dovuto a danni endoteliali associati alla omocisteinemia 4 ), insufficienza renale, diabete di II tipo. La depressione può essere associata ad un eccesso di omocisteina 5 ; i gruppi metilici sono necessari per la produzione di neurotrasmettitori quali la dopamina e la serotonina. Le sostanze nutritive importanti per il metabolismo dell omocisteina sono le medesime necessarie per un bon funzionamento del sistema nervoso 6, 7. Alti livelli di omocisteina sono stati associati anche con la Malattia di Alzheimer, probabilmente per l esistenza di una correlazione con lo sviluppo di grovigli di neurofibrille, che si ritiene siano in grado di bloccare il trasporto dell ossigeno all interno delle cellule nervose e ridurre la produzione di acetilcolina. Anche la sclerosi multipla pare connessa con questa tossiemia: alti livello di omocisteina interferiscono con la produzione di SAM, con conseguente interferenza con la produzione di neurotrasmettitori, essenziale per la trasmissione nervosa nei pazienti affetti da questa malattia. L interferenza con la produzione di fosfolipidi di membrana è essenziale, anche in considerazione del ruolo svolto dalla fosfatidil-serina nel funzionamento cerebrale e nella memoria. Anche l azione detossificante a livello epatico svolta dai metaboliti solforati è importante, vista la relazione evidenziata fra la presenza di cadmio, mercurio e piombo e lo sviluppo di sclerosi multipla, essendo caratterizzati da neurotossicità specifica in questa malattia 8. Molti studi hanno dimostrato che l integrazione alimentare con Vitamine del gruppo B, in particolare acido folico, cianocobalamina, niacinamide e piridossina è in grado di svolgere un azione protettiva sul cuore, riducendo i livell di omocisteina circolante; queste vitamine svolgono un ruolo prioritario nelle vie biochimiche del metabolismo dell omocisteina e l incrementata biodisponibilità è in grado di espletare una efficace clearance di queste sostanze 9 Un recente studio svolto da Eric Rimm (uno dei primi ricercatori a intuire il ruolo preventivo della Vitamina E nelle cardiopatie), ha evidenziato che ogni 200 μg di folati assunti con l alimentazione giornalmente, il rischi di infarto si riduceva dell 11% ed ogni incremento di 2 mg di Vitamina B 6, migliorava la probabilità del 17%: lo studio è stato svolto su un campione di 80.000 donne, in un ambito di 14 anni, alla presenza di 658 infarti e 281 decessi 10. L aumento dei folati comporta contestualmente una riduzione dell osteoporosi, causata dall incremento dell omocisteina 11. Rimm suggerisce che l introduzione giornaliera di folati e Vitamina B 6 dovrebbe essere superiore alla cosiddetta RDA (180 μg per l acido folico e 1,6 di Vitamina B 6 ). Le donne che utilizzano un dosaggio almeno doppio di piridossal-5-fosfato, rispetto la quantità suggerita dalla RDA, mostrano un rischio diminuito: infatti tale valore di rischio si riduce a circa metà; anche la niacinamide è un altra Vitamina del gruppo B estremamente importante, in quanto aumenta l attività di due enzimi cruciali, indispensabili per la conversione dell omocisteina in sostanze non tossiche. Un recente studio Europeo multinazionale ha confermato che basso apporto nutrizionale di Vitamina B 6 riduce il rischio di malattia coronarica ed infarto 12, a parità di livelli di omocisteinemia: il rischio di infarto raddoppia in caso di basso consumo di piridossina; lo stress, l esercizio fisico eccessivo, ed i processi di cottura tendono a ridurre la presenza vitaminica: il processo di bollitura del cibo per 25 minuti può inattivare il 40% della cianocobalamina contenuta negli alimenti, mentre sono sufficienti 6 minuti di cottura a microonde, per ottenere lo stesso risultato. Anche la trimetilglicna (betaina) è coinvolta nel metabolismo dell omocisteina, permettendone la metabolizzazione corretta, in quanto funge da donatore metilico; anche la presenza di dimetilglicina accelera il processo. La radice di barbabietola contiene grandi quantità di betaina, in grado di ridurre i livelli di omocisteina, stimolando un enzima chiave 13, anche in soggetti che non rispondono ad altri trattamenti 14. Il molibdeno è un elemento traccia indispensabile per un enzima coinvolto nei processi di solfatazione, come quelli coinvolti nella via metabolica dell omocisteina: una carenza di molibdeno provoca una diminuzione dei livelli enzimatici, che si può rivelare estremamente dannosa, in quanto non avviene la trasformazione dei sulfiti, molecole tossiche, in solfati; la carenza di molibdeno impedisce la formazione di prodotti intermedi del metabolismo omocisteinico, provocando un effetto a cascata su altre vie metaoliche. Questa carenza si rivela particolarmente dannosa durante la gravidanza e il periodo neonatale, in quanto si verificano interferenze sul sistema nervoso in via di sviluppo, con alterato sviluppo 15. Altro co-fattore importante è il magnesio, necessario per svariati processi enzimatici (è presente in più dell 80% degli enzimi corporei), inclusi quelli coinvolti nel metabolismo dell omocisteina; la sua presenza è in grado di ridurre la pressione ematica, rilassare a muscolatura e migliorare la funzionalità della muscolatura cardiaca. Ingredienti attivi, per ogni tavoletta: Trimetilglicina 300,00 mg Dimetilglicina 25,00 mg Beta Vulgaris (Barbabietola - radice) 25,00 mg Acido Folico 275,00 μg Niacinamide 20,00 mg 3 Metabolism 1989 38:734-739 4 Am J Obstet Gyn 1998;179:135-39 5 Fava, M et al., Folate, B-12, and homocysteine in major depressive disorder. Am J Psy 1997;154:426-428 6 J Affect Disord. 1986;10:9-13 7 Psychosomatics. 1980;21:926-929 8 Denton, Sandra, M.D., The Mercury Cover-Up: Controversies in Dentistry, Townsend Letter For Doctors, July 1990;488-491 9 Science News 1998;153:105 10 Rimm E. J Am Med Assoc Feb 4, 19998 11 Metabolism 198938:734-739 12 Circulation Feb 10, 1998 13 Boers GH. Neth J Med. 1994; 45(1):34-41 14 NEJM 1983;309:448-453 15 J Pharm Belg 1991;46:189-196

NOTE INFORMATIVE RISERVATE AL CORPO PROFESSIONALE - GENNAIO 06 3 Piridossal-5-Fosfato 5,00 mg Vitamina B 6 15,00 mg Vitamina B 12 200,00 μg Vitamina E (succinato) 10 u.i. Colina Bitartarato 10,00 mg N-Acetil-Cisteina 15,00 mg Magnesio (citrato) 100,00 mg Molibdeno 30,00 μg Selenio (chelato) 15,00 mg Zinco (chelato) 10,00 mg Non contiene aggiunte di zucchero, sale, lievito, farina di grano o mais, derivati del latte, conservanti, colori artificiali, dolcificanti o additivi. L azione sinergica dei singoli componenti presenti nel preparato riduce il fabbisogno di ogni singola sostanza, amplificandone l azione biologica. In alcuni studi riportati, al fine di ottenere risultati clinici, sono consigliate dosaggi elevati dei singoli principi attivi; il medesimo effetto biologico viene ottenuto grazie alla sinergia dei componenti. Codice prodotto: NW2707 Adatto per Vegetariani e Vegan. Quantità per confezione: 60 compresse. farmacopea: Trimetilglicina (Betaina): svolge un azione simile a quella della colina, dell acido folico e dei metaboliti della metionina: la betaina è in grado di fungere da donatore di gruppi metilici, favorendo il processo di rimetilazione del DNA e coadiuvando la riduzione dei livelli ematici di omocisteina (tossina favorente i fenomeni trombotici, aterosclerotici, osteoporotici e degenerativi dell organismo). Il DNA del nucleo cellulare perde gruppi metilici come risultato del normale invecchiamento cellulare. Ciascuna molecola di Betaina dona tre gruppi metilici al DNA favorendo il processo di di riparazione delle molecole del DNA: si può affermare che questa azione di riparazione aiuta le cellule a rallentare il processo di invecchiamento. La sua funzione di donatrice di gruppi metile la rende particolarmente utile nei processi epatoprotettivi, di replicazione cellulare, nei processi di detossificazione e, intervenendo nel processo di produzione della carnicina, come protettore renale. La sua azione a livello epatica si esplica grazie alla sua azione lipotropica, un quanto facilita il metabolismo dei grassi e coadiuva i processi rigenerativi nei danni da alcol, ivi compresa l epatopatia alcolica degenerativa 16, 17, 18. Dimetilglicina: detto anche Acido Pangamico o Vitamina B 15, è il dimetilato derivato dal semplice aminoacido Glicina, nel quale due gruppi metilici sono attaccati tramite un atomo di azoto ad una molecola di Glicina. Sebbene ricerche abbiano dimostrato che la dimetilglicina è un componente attivo fisiologicamente, esso non è una vera vitamina, poiché nessun sintomo è mai stato associato alla carenza della stessa nella dieta dell animale e dell uomo. La dimetilglicina dovrebbe essere classificata con altri fattori accessori al cibo e sostanze vitamino-simili, come ad esempio la Colina, l Inositolo, l Acido Para-Aminobenzoico (PABA) e l Acido Orotico (Vitamina B 13 ). Il DMG non si trova in alti livelli, perché come metabolita intermediario è rapidamente metabolizzato da altri importanti substrati secondari. La dimetilglicina può essere considerato un importante integratore alimentare anti-stress: J.W. Meduski, Ph. D., dell Università del Sud California Scuola di Medicina, ha chiamato il DMG un Intensificatore Metabolico. Sebbene il corpo umano produca la dimetilglicina dalla Colina e Betaina, accrescere l assunzione nella dieta di questo integratore alimentare può, significativamente, migliorare l adattamento biologico agli stress fisici e mentali ed aiutare il recupero di affezioni degenerative. Beta Vulgaris (barbabietola): caratterizzata da un elevato contenuto in betaina. Acido Folico: aiuta ad alleviare la depressione e l ansietà; aiuta a prevenire la fatica, l insonnia e i disturbi digestivi; è un cofattore enzimatico nei processi di detossificazione della omocisteina 19 ed è un componente essenziale dell acido glutammico. L acido folico (dal latino folium, foglia) è stato trovato per la prima volta nelle foglie degli spinaci; molte fonti alimentari sono ricche di folati, specialmente le verdure verdi fresche, il fegato, il lievito ed alcuni frutti, tuttavia, una cottura protratta può distruggere fino al 90% del suo contenuto in tali cibi. Il fabbisogno giornaliero minimo, nell adulto normale, è di 50 μg, mentre la donna gravida o in allattamento ed i pazienti con elevati ricambi cellulari possono richiedere fino a 100/200 μg o più al giorno 20, 21. La carenza di folato si riconosce dal suo effetto sul sistema emopoietico in termini di anemia megaloblastica e, molto raramente, come causa di anomalie neurologiche 22. La forma molecolare più semplice dell acido folico è l acido pteroilglutammico (PteGlu1) composto da un anello pteridinico legato da un ponte metilenico all acido para-aminobenzoico, che è unito da un legame amidico all acido glutammico. Il PteGlu1, pur essendo la forma comune dell acido folico, non è il suo principale congenere presente negli alimenti, né è il coenzima attivo per il metabolismo intracellulare. Dopo essere stato assorbito, il PteGlu1, viene infatti ridotto e trasformato in acido tetraidrofolico (THF), il coenzima attivo. Vi sono diversi derivati dell acido tetraidrofolico (N5-metil-tetraidrofolato, N5,10- metilene-tetraidrofolato, N5-formil-tetraidrofolato, N10-formil-tetra-idrofolato, N5,10-metenil-tetraidrofolato, ecc.), ciascuno dei quali svolge un ruolo specifico nel metabolismo intracellulare 23. La principale funzione del THF e dei suoi derivati è quella di trasportatore intermedio di gruppi idrossimetile (-CH2OH), formile (-CHO), o metile (CH3), che vengono prelevati da alcune molecole ed utilizzati per la sintesi di altri composti in un gran numero di reazioni enzimatiche. I gruppi metilici donati dal N5-metiltetraidrofolato sono usati per formare metil-cobalamina, che poi agisce da donatore di un gruppo metilico per la conversione dell omocisteina in metionina. Nella reazione di conversione della serina in glicina, il THF funge da accettore di un gruppo metilene dalla serina ed utilizza il PLP come co-fattore. Da tale reazione risulta la formazione di N5,10-metilene-tetraidrofolato, coenzima essenziale per sintesi di timidilato. Infatti, l N5,10-metilene-tetraidrofolato dona un gruppo metilene ed equivalenti riducenti al desossiuridilato per la sintesi di timidilato, tappa limitante la velocità della sintesi del DNA. L acido tetraidrofolico agisce da accettore di un gruppo formiminico nella conversione dell acido formiminoglutammico in acido glutammico nel metabolismo 16 Barak AJ, Tuma DJ. Betaine, metabolic by-product or vital methylating agent? Life Sci 1983;32:771 4; Selhub J. Homocysteine metabolism. Annu Rev Nutr 1999;19:217 46 17 Gahl WA, Bernardini I, Chen S, et al. The effect of oral betaine on vertebral body bone density in pyridoxine-non-responsive homocystinuria. J Inherit Metab Dis 1988;11:291 8 18 Barak AJ, Beckenhauer HC, Tuma DJ. Betaine, ethanol, and the liver: a review. Alcohol 1996;13:395 8 19 Stanbury et al, Metabolic Basis of Inherited Diseases, New York: McGraw Hill, 1983; N England Med J 1983; 309(8): 448-453 20 Lucock M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Mol Genet Metab 2000; 71: 121-38. 21 Donnelly JG. Folic acid. Crit Rev Clin Lab Sci 2001; 38:183-223. 22 Rampersaud GC, Kauwell GP, Bailey LB. Folate: a key to optimizing health and reducing disease risk in the elderly. JAm Coll Nutr 2003; 22: 1-8 23 Lucock M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Mol Genet Metab 2000; 71: 121-38.

4 NOTE INFORMATIVE RISERVATE AL CORPO PROFESSIONALE - GENNAIO 06 dell istidina. L N5,10-metenil-tetraidrofolato e l N10-formil-tetraidrofolato partecipano ciascuno ad una tappa della sintesi dei nucleotidi purinici. Il tetraidrofolato e l N10-formil-tetraidrofolato vengono utilizzati nella reazione reversibile di utilizzazione o formazione di formiato. Dai sopracitati processi biochimici, che vedono coinvolti i diversi coenzima dell acido folico, si evince il suo ruolo nella duplicazione del DNA 24, con delle conseguenze dunque ad ampio spettro nella fisiologia cellulare. Niacinamide: detta anche Vitamina B 3 o Vitamina PP, la niacina è un importante nutriente essenziale come co-fattore per la nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD) e per la nicotinammide-adenina-dinucleotide-fosfato (NADP), coi relativi vettori molecolari di energia. Questi vettori molecolari di energia sono uno dei più importanti sistemi di trasporto di energia del nostro intero corpo. Pirodossal-5-Fosfato (PLP): è la forma attiva come co-fattore, nella maggior parte degli enzimi, della Vitamina B 6. Il PLP è coinvolto come coenzima in numerose trasformazioni metaboliche degli aminoacidi, tra cui la decarbossilazione, la transaminazione e la racemizzazione, e partecipa inoltre alle reazioni enzimatiche che interessano gli aminoacidi che contengono zolfo e gli idrossiaminoacidi. Il PLP prende parte alla sintesi dei neurotrasmettitori serotonina e noradrenalina a partire rispettivamente da triptofano e tiroxina; alla sintesi degli sfingolipidi necessari alla formazione della mielina; alla reazione di transaminazione degli aminoacidi a chetoacidi ad opera degli enzimi glutammico-ossalacetico transaminasi e glutammico-piruvico transaminasi. Anche la conversione della metionina a cisteina è una reazione PLP-dipendente. Il PLP partecipa inoltre alla biosintesi dell acido amino-levulinico, un precursore dell eme, ed è anche un componente essenziale dell enzima glicogeno-fosforilasi, dove si trova legato covalentemente ad un residuo di lisina, con la funzione di stabilizzare la molecola. È anche possibile che abbia un effetto diretto sul metabolismo dell insulina 25, 26. Vitamina B 6 : la vitamina B6 esiste in natura in tre forme: piridossina, piridossale, piridossamina. Ciascuna di queste tre forme della vitamina B6 può essere prontamente utilizzata da tutte le specie di mammiferi dopo conversione nel fegato a piridossal-5 - fosfato, che è la forma attiva della vitamina; il fabbisogno medio giornaliero di vitamina B6 è di circa 1.5 mg in individui che ingeriscono 100 g di proteine al giorno 27 : il fabbisogno aumenta con l aumentare delle proteine nella dieta. Importanti aspetti riconducibili ad una sua carenza riguardano la cute (lesioni di tipo seborroico localizzate intorno agli occhi, al naso ed alla bocca, alle quali si associano una glossite ed una stomatite), il sistema nervoso (episodi convulsivi, sindrome del tunnel carpale), l eritropoiesi. La vitamina B 6 è coinvolta nel metabolismo del triptofano per la sua trasformazione in NAD +. Vitamina B 12 :non è sintetizzata da alcun organismo del regno animale o vegetale, ma deriva, come praticamente unica sua fonte, da certi microrganismi che crescono nel terreno, nei liquami, nell acqua, o nel lume intestinale, e che sono capaci di sintetizzarla 28, 29. I prodotti vegetali sono privi di vitamina B 12 30, salvo che non siano stati contaminati da tali microrganismi, e quindi gli animali devono ricorrere alla sintesi della vitamina nel proprio canale alimentare o all ingestione di prodotti animali che la contengano. Il fabbisogno giornaliero è di 3-5 μg/die, che può essere soddisfatto dal consumo di alimenti di origine animale (fegato) e di carne. Stati carenziali si possono osservare nei casi di un insufficiente produzione gastrica di fattore intrinseco (necessario per il suo assorbimento da parte dello stomaco) e/o di acido cloridrico per atrofia gastrica o interventi chirurgici sullo stomaco; in pazienti con gravi sindromi da malassorbimento (patologie pancreatiche e ileali); in persone da molto tempo vegetariane. La carenza di vitamina B 12 si riconosce clinicamente per il suo impatto sia sul sistema emopoietico (anemia megaloblastica), che su quello nervoso (rigonfiamento dei neuroni mielinizzati, demielinizzazione e morte delle cellule neuronali). La vitamina B 12 ha una struttura ad anello complessa, simile a quella della porfirina dell eme, ma più ricca di idrogeno. Le tre parti principali della molecola sono un gruppo planare (o nucleo corrinico), struttura anulare con quattro anelli pirrolici ridotti legati ad un atomo di cobalto, un 5,6-dimetil-benzimidazolo, che si lega, quasi ad angolo retto, al nucleo corrinico con legami all atomo di cobalto ed alla catena laterale propionica del quarto anello pirrolico ed un gruppo R variabile, a seconda del quale si hanno le varie forme della vitamina: cianocobalamina (R = CN), idrossicobalamina (R = OH), e i due coenzimi attivi della vitamina B 12 : metilcobalamina (R = CH3) e 5-desossi- adenosil-cobalamina (R = 5-desossi-adenosile). La vitamina B 12 intracellulare è mantenuta sotto forma di due coenzimi attivi, la metil-cobalamina e la deossi-adenosil-cobalamina 31. Essi sono essenziali per la crescita e la replicazione cellulare; in particolare, la metil-cobalamina è un co-fattore nella conversione dell omocisteina in metionina, una reazione di metilazione in cui essa trasforma il metil-tetraidrofolato in tetraidrofolato, più idoneo come deposito intracellulare. Quando le concentrazioni intracellulari della vitamina B 12 sono insufficienti, si ha l interruzione di tale reazione, e l acido folico resta intrappolato come metil-tetraidrofolato, causando una deficienza funzionale delle altre sue forme intracellulari essenziali. La carenza di vitamina B 12 porta dunque ad un alterazione secondaria del metabolismo dei folati, causando essa stessa un alterazione della sintesi del DNA, che si manifesta principalmente a livello dei tessuti rapidamente proliferanti: midollo emopoietico ed epitelio del tubo digerente 32. La deossi-adenosil-cobalamina, l altra forma coenzimatica della vitamina B 12, è un co-fattore della mutasi mitocondriale, enzima che catalizza l isomerizzazione del L-metil-malonil-coenzima A a succinilcoenzima A. Questa è una reazione chiave nel catabolismo di alcuni aminoacidi a catena laterale ramificata e nel metabolismo di carboidrati e lipidi. In caso di suo deficit si ha accumulo di acido metil-malonico, che interferisce con la formazione delle guaine mieliniche per assente o alterata biosintesi degli acidi grassi che, se sintetizzati, sono ramificati e quindi motivo di anomala struttura molecolare del rivestimento mielinico. Vitamina E: ha un ruolo importante, quale fattore antiossidante, nella prevenzione dell ossidazione degli acidi grassi poliinsaturi, evento chiave nello sviluppo del processo di perossidazione lipidica; tale evento, scatenato dall azione di radicali liberi, si sviluppa attraverso delle reazioni a catena che continuano il processo: la Vitamina E è in grado di bloccare questo fenomeno donando un elettrone ai radicali perossilipidici, rendendoli in tal modo meno reattivi e bloccando di fatto la perossidazione lipidica. Tale reazione redox trasforma la vitamina E in un radicale α-tocoferossilico che è piuttosto stabile, grazie allo sviluppo di fenomeni di risonanza, e che può reagire con la Vitamina C, con il glutatione o con il coenzima Q 10 per riformare l α-tocoferolo. Poiché lo sviluppo della perossidazione lipidica può determinare profonde alterazioni delle membrane cellulari, si comprende il motivo per cui alla Vitamina E è riconosciuto un ruolo importante nel mantenere tali strutture indenni. Ciò è verificato anche dal fatto che gli eritrociti, che sono particolarmente sottoposti a stress ossidativo, risentono abbastanza presto di stati carenziali di Vitamina E divenendo più sensibili all emolisi. La Vitamina E, inoltre, sembra regolare l attività della lipo-ossigenasi e della ciclo-ossigeasi: tali enzimi sono coinvolti nella formazione di prostanoidi, composti capaci di mediare i fenomeni d aggregazione piastrinica i quali 24 Scott JM. Folate and vitamin B12. Proc Nutr Soc 1999; 58:441-8. 25 Jansonius JN. Structure, evolution and action of vitamin B6-dependent enzymes. Curr Opin Struct Biol 1998; 8: 759-69. 26 Wilson RG, Davis RE. Clinical chemistry of vitamin B6. Adv Clin Chem 1983; 23: 1-68. 27 Vitamin B6 (pyridoxine and pyridoxal 5 -phosphate) - monograph. Altern Med Rev 2001; 6: 87-92. 28 Markle HV. Cobalamin. Crit Rev Clin Lab Sci 1996; 33:247-356. 29 Martens JH, Barg H, Warren MJ, Jahn D. Microbial production of vitamin B12. Appl Microbiol Biotechnol 2002;58: 275-85. 30 Herbert V. Vitamin B12: plant sources, requirements, and assay. Am J Clin Nutr 1988; 48: 852-8. 31 Banerjee R, Ragsdale SW. The many faces of vitamin B12: catalysis by cobalamin-dependent enzymes. Annu Rev Biochem 2003; 72: 209-47. 32 Scott J, Weir D. Folate/vitamin B12 inter-relationships. Essays Biochem 1994; 28: 63-72.

NOTE INFORMATIVE RISERVATE AL CORPO PROFESSIONALE - GENNAIO 06 5 vengono accentuati dalla mancanza della vitamina. Si sopetta, inoltre, che la Vitamina E possa regolare l attività della proteinchinasi C e stabilizzare le membrane cellulari per suo diretto inserimento in tali strutture. Colina Bitartarato: è un elemento del complesso vitaminico B e serve ad emulsionare i grassi. È parte della fosfatidil-colina (contenuta nella lecitina), che è un componente essenziale delle membrane cellulari. La lecitina emulsiona gli aggregati di colesterolo in microparticelle prevenendo l'arteriosclerosi. Nel cervello la colina contribuisce alla formazione del neurotrasmettitore acetilcolina, necessario per il controllo muscolare, per il tono muscolare e per la memoria. La bile produce degli acidi che si uniscono alla colina e alla taurina per formare i sali biliari, che rendono i grassi solubili per permettere la loro digestione. La colina è indispensabile per la formazione di acetilcolina, un importantissimo neurotrasmettitore. La vitamina B 5 partecipa alla trasformazione della colina in acetilcolina. N-Acetil-Cisteina: in grado di prevenire i cambiamenti degenerativi a livello epatico, ha un elevata capacità antiossidante e di protettore cellulare 33 ; è in grado di rimuovere le tossine che accelerano i processi degenerativi e interferiscono con i processi di guarigione. È un costituente del glutatione 34. Magnesio: ha un ruolo fondamentale nel metabolismo del corpo umano, essendo il coenzima di ben 350 enzimi; svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo dei lipidi, dei glucidi, delle proteine, partecipa alla sintesi di ATP e lo stabilizza nel citoplasma, presiede ai meccanismi di trasporto ionico, consente la contrazione muscolare, consente la funzione delle pompe ioniche a livello cellulare In cardiologia è usato nella terapia della torsione di punta, una aritmia mortale, infatti il esplica una attività anti aritmica. La deficienza di magnesio comporta, a livello cardiaco, fibrosi, degenerazione cellulare, necrosi, calcificazione: contrastando l effetto stimolante del calcio, il magnesio svolge un ruolo importante per le contrazioni neuromuscolari. Si ritiene che la carenza di magnesio sia legata alle malattie cardio-coronariche, tra le quali la necrosi miocardica. Un assunzione insufficiente di questo minerale può portare alla formazione di grumi nel sistema circolatorio e nel cervello e può facilitare depositi di calcio nei reni, nei vasi sanguigni e nel cuore. L insufficienza cardiaca causata da fibrillazione e lesioni delle piccole arterie è legata alla carenza di magnesio, come pure la vasodilatazione, seguita da comportamento ipercinetico e convulsioni fatali. Il magnesio è fondamentale nella prevenzione degli attacchi di cuore e delle trombosi coronariche. Gli integratori di magnesio possono proteggere dalle ischemie cardiache (mancanza di ossigeno del muscolo cardiaco causata da spasmi o restringimenti e intasamenti delle arterie coronarie). Le persone che hanno assunto integratori di magnesio dopo un attacco di cuore hanno avuto un tasso di sopravvivenza più alto e una minore incidenza di pericolose aritmie. Esso sembra avere una certa importanza nel controllare il modo in cui le cariche elettriche vengono utilizzate dall organismo per indurre il passaggio degli elementi nutritivi all interno e all esterno delle cellule. Si è rivelato efficace anche nel trattamento di disturbi neuromuscolari, nervosismo, scoppi d ira, sensibilità al rumore, depressione e tremori alle mani. Molibdeno: è un minerale in traccia che si trova in quasi tutti i tessuti, vegetali e animali, ma in quantità molto limitate nel terreno. E una parte essenziale di due enzimi: xantina ossidasi, che aiuta la mobilitazione del ferro dalle riserve del fegato e favorisce la trasformazione del ferro da ferroso a ferrico, e aldeide ossidasi necessario per l ossidazione dei grassi. Entrambi sono importanti per il trasporto degli elettroni; ha un ruolo importante nel metabolismo del rame e dell azoto, ha un ruolo nella fase finale della produzione dell urina e favorisce anche un normale funzionamento cellulare. La carenza è dovuta all accumulo di solfito, una sostanza tossica per il sistema nervoso: i solfiti vengono utilizzati come conservanti alimentari e medicinali, sostanze che possono causare nausea, diarrea, attacchi gravi di asma, perdita di coscienza, e in alcune persone possono portare alla morte. La carenza di molibdeno può essere provocata dai processi di raffinazione e lavorazione degli alimenti; una dieta ad alto contenuto di cereali raffinati e alimenti conservati può portare alla carenza di molibdeno. Anche l assunzione di alte dosi di zolfo è causa di carenza. Negli animali, la presenza di quantità di molibdeno inferiori ai 0,005 microgrammi causa perdita di peso, fattore che potrebbe far includere anche l anoressia tra i sintomi di carenza. Il molibdeno può avere un ruolo come antiossidante ed è quindi importante nella cura delle malattie degenerative e nell invecchiamento. Selenio: il minerale è il cofattore enzimatico contenuto nella glutationoperossidasi, l'enzima più importante dell'organismo nella difesa dai radicali liberi; svolge una azione protettiva dall'intossicazione di mercurio, di cadmio, di alluminio, di arsenico, ed è coinvolto nella sintesi delle prostaglandine. Una forte carenza di selenio porta a una grave forma di cardiopatia dilatativa, nota come malattia di Keshan; i pazienti con carenza di selenio hanno spiccata tendenza alla aggregazione piastrinica. Zinco: è un minerale in traccia essenziale, presente nell organismo in quantità superiore a quella di qualsiasi altro oligoelemento al di fuori del ferro; è in relazione col normale assorbimento e con l azione delle vitamine, in particolare quelle del complesso B. È un elemento costitutivo di oltre 2000 enzimi preposti alla digestione e al metabolismo ivi compresa l anidrasi carbonica, necessaria per la respirazione dei tessuti. E' indispensabile per la crescita corporea, per la riparazione dei tessuti, per una normale risposta immunitaria. E' importante per la digestione dei carboidrati e per il metabolismo del fosforo. Partecipa alla sintesi dell'acido nucleico che controlla la formazione di varie proteine nelle cellule, importante per l'assorbimento delle vitamine, utile nei processi di cicatrizzazione; Più di duecento enzimi per essere attivi hanno bisogno dello zinco, indispensabile per la formazione delle proteine, per alcuni aspetti delle funzioni ormonali, per le funzioni cerebrali, per la vista, per il senso del gusto.una carenza di zinco è anche causa di stanchezza, di maggiore esposizione alle infezioni e alle ferite e di diminuita prontezza mentale. La carenza di zinco ostacola la produzione di energia, la sintesi delle proteine, la formazione del collagene e la tolleranza all alcool. Azioni ed Indicazioni: Per favorire la riduzione dell omocisteina. Per incrementare la disponibilità di metaboliti solforati, donatori metilici come coadiuvante per il benessere organico. Controindicazioni Precauzioni - Effetti Collaterali - Interazioni Farmacologiche: Non note o rilevanti 33 Gaby, AR, Wright, JV, J of Advancement in Med Spring 1993; 6 (1):27-39 34 Chaitow, 1988: 79-81

6 NOTE INFORMATIVE RISERVATE AL CORPO PROFESSIONALE - GENNAIO 06 Dosaggio: Adulti: 1/2 compresse, 3 volte il giorno. Sinergie: Glucosamine Plus per il trattamento delle artropatie. Total Heart per il trattamento dei disturbi cardio-circolatori.