IL RUOLO DELL ENDOCRINOLOGO: ENDOCRINOLOGO: DALLE LINEE GUIDA ALLA PRATICA CLINICA Chiara MANIERI S.S. Andrologia, Seminologia e Crioconservazione, DIG S.C.D.U.Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo Direttore Prof Ezio GHIGO Dipartimento di Medicina Interna Università di Torino
C.I.D.I.Ge.M. Centro Interdipartimentale Disturbi Identità di Genere A.O.U. San Giovanni Battista di Torino - Sede Molinette CENTRO di RIFERIMENTO REGIONALE Il C.I.D.I.Ge.M. è un centro di intervento clinico nel percorso di adeguamento per le persone che intendono chiedere la riassegnazione chirurgica del sesso, secondo la legge 164 del 1982 Si rivolge ai pazienti provenienti da tutte le regioni d Italia Offre i seguenti servizi: Valutazione psicodiagnostica Inquadramento medico-internistico e trattamenti ormonali Psicoterapia individuale e di gruppo Gruppi di supporto Interventi chirurgici specifici Seminari informativi per operatori e familiari SPORTELLO INFORMATIVO Corso Bramante 88-10126 TORINO Tel. 011/ 633.4387 Orario di segreteria: giovedì dalle 13.00 alle 16.00 SEDE POLIAMBULATORIO Via Cavour 31-10121 TORINO IV piano Visite su appuntamento Con il patrocinio di Università degli Studi di Torino Facoltà di Medicina e Chirurgia Osservatorio Nazionale Identità di Genere
i soggetti con DIG chiedono all endocrinologo Di poter acquisire le sembianze del sesso desiderato perdendo le caratteristiche del proprio sesso biologico. Richieste specifiche per ciascun sesso biologico: Sesso biologico maschile (DIG MtF) Sesso biologico femminile (DIG FtM) Il trattamento ormonale è fondamentale e propedeutico agli interventi di riassegnazione chirurgica (RCS)
RIFERIMENTI OPERATIVI ITALIANI. Standard sui programmi di adeguamento nel Disturbo d Identità di Genere (revisione maggio 2009) Stabiliscono i criteri minimi indispensabili da adottare per un valido iter di adeguamento medico/chirurgico Legge 164/1982 Norme in materia di rettificazione di attribuzione di sesso
ITER di ADEGUAMENTO Accoglienza della persona, anamnesi ed approfondimento psicologico in merito a: -esistenza del DIG -consapevolezza della richiesta di adeguamento -capacità del soggetto di intraprendere l iter specifico (4-6 mesi) -Il soggetto inizia l esperienza di vita reale (RLE): - trattamento endocrino - regolare psicoterapia (8-12 mesi) -La certificazione del percorso endocrino e psicologico permette al soggetto la Richiesta al Giudice dell autorizzazione agli interventi chirurgici necessari alla conversione -Con la sentenza del Giudice effettuazione degli interventi demolitivi / ricostruttivi -Con ulteriore sentenza del Giudice: cambiamento anagrafico (ai sensi della Legge 164/82) -Follow up: deve essere garantito in senso sia psicologico che ormonale
Centro Interdipartimentale Disturbi Identità di Genere - Molinette (C.I.D.I.Ge.M.) Aggiornamento: 30 settembre 2010 Ingressi 2010: 35 - Ingressi dal 2005: 236 (dimessi 38 per giudizio di non idoneità al percorso) persone in psicodiagnosi 20 ( 7MtF e 5 FtM) persone in RLE 64 (52 MtF e 12 FtM) persone in lista per interventi 13 (11 MtF e 2 FtM) persone operate in follow up endocrino 64 (24 est 40 CIDIGeM) (49 neo donne e 15 neo uomini) Operati 2010 ( 5 MtF- 6 FtM-dem - 3 FtM-ricostr) 2005-2010 (34 MtF - 20 FtM dem - 9 FtM-ricostr di cui 4 protesizzati)
CONSENSO INFORMATO ALLA PRESA IN CARICO PER IL PERCORSO PSICOLOGICO, MEDICO E CHIRURGICO DI ADEGUAMENTO TRA IDENTITA FISICA E PSICHICA Io sottoscritto/a Nato/a a il Residente in Mi sono rivolto/a al Centro per il percorso di adeguamento tra identità fisica e psichica. Sono stato informato/a dagli operatori che questo Centro si attiene agli standard nazionali definiti dall O.N.I.G. (Osservatorio Nazionale Identità di Genere) che prevedono un percorso della durata media di due anni così articolato: Una prima fase diagnostica, durata media: sei mesi, durante la quale saranno effettuati approfondimenti psicologici e psichiatrici, al termine della quale verrà espresso il parere circa il trattamento ormonale. Una seconda fase durante la quale verrà effettuato il test di vita reale nelle sembianze del sesso desiderato durante il trattamento ormonale specifico e sotto osservazione psicologica (durata media: 18 mesi). Al termine di questa fase potrà essere stilata una relazione psicologica ed endocrinologica finalizzata alla richiesta, al Tribunale della città di residenza, dell autorizzazione ai trattamenti chirurgici necessari in ottemperanza alla Legge 164/82.
Endocrine Treatment of Transsexual Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Short Title: Guidelines on the Endocrine Treatment of Transsexuals Authors: Wylie C. Hembree, Peggy Cohen-Kettenis, Henriette A. Delemarre-van de Waal, Louis J. Gooren, Walter J. Meyer III, Norman P. Spack, Vin Tangpricha, and Victor M. Montori J Clin Endocrin Metab. June 9, 2009
PROBLEMI prescrizione preparati ormonali a soggetti con DIG SI OPERA NELL AMBITO DELL OFF LABEL appartenenza anagrafica al sesso opposto rispetto alla indicazione delle specifiche preparazioni ormonali. non esistenza di indicazione specifica (CPA- Inibitori 5α-reduttasi) e non alternative non erogazione S.S.N. di alcuni farmaci (es: moderni preparati di Testosterone)
A.O.U. S.Giovanni Battista - MOLINETTE prescrizione preparati ormonali a soggetti con DIG Il C.I.D.I.Ge.M. ha ottenuto un erogazione diretta delle sostanze ad azione ormonale utilizzabili nel percorso medico di adeguamento da parte della Regione attraverso la farmacia ospedaliera esclusivamente per le persone residenti in Piemonte che effettuano il percorso nella struttura e fino al cambio anagrafico.
Consenso specifico per l assunzione di sostanze ad attività ormonale del sesso opposto. Io sottoscritt (dati anagrafici) seguito dal C.I.D.I.Ge.M. per un D.I.G. e riconosciuto adeguato al percorso di riattribuzione sessuale mediante trattamento medico - relazione permittente in data -, sono consenziente ad assumere sostanze ormonali che modificheranno progressivamente il mio aspetto in senso femminile/maschile e mi impegno ad assumere le medesime esclusivamente secondo le modalità in cui mi verranno prescritte, effettuando tutti i controlli che mi saranno richiesti e riferendo agli operatori qualsiasi problema in merito. In fede Torino, Controfirmato dall Endocrinologo del C.I.D.I.G.e.M. che si assume la responsabilità della prescrizione delle suddette sostanze OFF LABEL secondo le normative vigenti ed in forza della autorizzazione emanata dalla C.F.I. dell A.O.U. S.Giovanni Battista- Molinette il 26-02-2009.
Allegato al consenso per l assunzione di sostanze ad attività ormonale femminilizzante. Io sottoscritto che ho espresso il mio consenso all assunzione di sostanze femminilizzanti, sono consapevole che il trattamento ormonale correttamente impostato e gestito ha ridotto in modo considerevole i rischi classici da estro-progestinici (tromboembolie, neoplasie ormono-correlate, ecc) ed attualmente può essere considerato sufficientemente sicuro; gli eventuali effetti collaterali sono attualmente: stanchezza/ minor energia/lieve depressione/aumento appetito e desiderio cibi dolci (correlabili al Ciproterone acetato) stanchezza/riduzione pressione (correlabili allo spironolattone) lieve senso di gonfiore/tensione in regione mammaria (correlabili all estrogeno) lieve aumento ponderale perdita della fertilità (per blocco dell attività testicolare ed involuzione dei tubuli seminiferi). Sono altresì consapevole che il fumo aumenta il rischio di tromboembolie in chi assume estrogeni. Mi impegno ad assumere le sostanze ormonali esclusivamente secondo le modalità in cui mi verranno prescritte - assunzioni effettuate in modo autonomo o inserimento di altre sostanze oltre a quelle prescritte potrebbero creare condizioni a rischio per la salute. In caso di comprovata non aderenza alle prescrizioni so che potrò essere dimesso dal C.I.D.I.Ge.M. In fede FIRMA Torino,
Allegato al consenso per l assunzione di ormone maschile. Io sottoscritta che ho espresso il mio consenso all assunzione di sostanze mascolizzanti (= steroidi androgeni = ormone testosterone), sono consapevole che il trattamento ormonale correttamente impostato e gestito ha ridotto in modo considerevole i rischi da androgeni (aumento globuli rossi e trombosi, ipercolesterolemia, ecc) ed attualmente può essere considerato sufficientemente sicuro; gli eventuali effetti collaterali sono attualmente: aumento dell appetito e del peso corporeo/ aumento del desiderio sessuale iperseborrea della pelle con acne anche grave e caduta di capelli perdita della fertilità (per blocco della funzione ipotalamo-ipofisi-ovaio e degenerazione policistica dell ovaio) Sono altresì consapevole che il fumo aumenta il rischio di tromboembolie soprattutto in chi assume steroidi androgeni. Mi impegno ad assumere le sostanze ormonali esclusivamente secondo le modalità in cui mi verranno prescritte - assunzioni effettuate in modo autonomo o inserimento di altre sostanze oltre a quelle prescritte potrebbero creare condizioni a rischio per la salute. In caso di comprovata non aderenza alle prescrizioni so che potrò essere dimesso dal C.I.D.I.Ge.M. In fede FIRMA Torino,
Torino, 19 gennaio 2010 Si comunica alla S.V. che la Commissione Farmaceutica Interna, riunitasi in data 13.01.2010, ha autorizzato l'utilizzo off label dei farmaci esaminati. Vista la numerosità complessiva dei soggetti trattati presso il C.I.D.I.Ge. M. si autorizzano per uso sistematico i seguenti impieghi offlabel: Progynova Ginaikos o Gelestra (Estradiolo) Soggetti affetti da disturbo d identità di genere da maschio verso femmina in percorso trasformativo codificato. Androcur (Ciproterone) Avodart (Dutasteride) - Soggetti affetti da disturbo d identità di genere da maschio verso femmina in percorso trasformativo codificato. Androgel /Testogel Testo Enant Nebid (Testosterone) - Soggetti affetti da disturbo d identità di genere da femmina verso maschio in percorso trasformativo codificato. Cordiali saluti IL DIRETTORE di S.C. (Dott. Roberto ARIONE) (Firmato in originale) DSPM/MCA/mgm
Monitorizzazione del trattamento ormonale: Il soggetto viene valutato 2 3 volte prima di iniziare il trattamento ormonale e, successivamente, ogni 3-4 mesi. Ad ogni controllo clinico: 1. Valutazioni finalizzate alla verifica della progressiva modificazione del fenotipo e dell assetto ormonale nel senso voluto 2. Esami ematochimici (epatici e metabolici) 3. Modificazioni posologiche / nelle associazioni 4. Esami strumentali periodici: MtF: eco-rx mammografia (dopo almeno 6 mesi) FtM ecografia uterina (dopo 2 anni di T) 5. Per entrambi i sessi in base ad esigenze cliniche
TUTTI I RICHIEDENTI POSSONO FARE IL TRATTAMENTO ORMONALE? CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE CONTROINDICAZIONI RELATIVE
Trattamento ormonale :MtF Prima fase (pre-intervento) Target azzerare gli ormoni maschili e femminilizzare progressivamente Sostanze utilizzate 17βEstradiolo (orale o TD) + Antiandrogeni (CPA, SP, inibitori 5αred) Seconda fase (post-intervento) Target mantenere nel tempo i caratteri femminili acquisiti evitando l ipogonadismo e le sue complicanze Sostanza utilizzata estradiolo sostitutivo (orale otd)
ESTROGENI Estradiolo in formulazione: orale, TD E2 valerato/micronizzato cp 2 mg GEL bustine da 2.5 mg (=1.5 mge2) TTS da 50-100 µg/dì Sono necessarie dosi generose per estrogenizzare una persona nata maschio (2-3 volte quelle fisiologiche femminili)
ANTIANDROGENI Ciproterone Acetato (CPA) = per os: 50 200 mg/dì Spironolattone (SP) = cp 25 200 mg soprattutto nei soggetti in sovrappeso/obesi con steatosi epatica/ipertesi Inibitori 5a reduttasi: Finasteride 5 mg/dì / Dutasteride 0.5 mg/dì in presenza di spiccata pelosità, defluvium
MtF: Monitoraggio durante il primo anno di RLE N = 32 -Peso corporeo medio non modificato (bas= 69,7 ±13,5; IV trim=70,4±13,8) -Ridistribuzione del grasso corporeo in senso ginoide (21/32) -Ginecomastia vera (spessore piano muscolare-capezzolo>6 cm) ( 17/32) -Atrofia testicolare e scomparsa erezioni spontanee (32/32) -Assottigliamento cute e riduzione dell androgenismo cutaneo (32/32)
MtF 29 aa dopo 5 aa E AA
MtF: effetti collaterali durante il primo anno di RLE In circa il 60% dei soggetti: astenia, nausea, episodi ipotensivi, cambiamenti d umore Dal 20% al 40% iperprl iatrogena I trimestre II trimestre III trimestre IV trimestre 23,8% 31,6% 43,7% 43,7%
Trattamento ormonale :FtM Prima fase (pre-interventi) Target bloccare ciclo mestruale ed androgenizzare progressivamente Sostanza utilizzata testosterone TD o i.m. a dose crescente, poi T undecanoato tri o quadrimestrale Seconda fase (dopo interventi) Target mantenere nel tempo i caratteri maschili ed evitare l ipogonadismo e le sue complicanze Sostanza utilizzata testosterone sostitutivo
Nuove preparazioni parenterali testosterone undecanoato in olio di ricino
FtM: monitoraggio durante il primo anno di RLE N = 16 Peso corporeo mediamente aumentato (bas= 71,2 ±15,4; IV trim 72,9±13,9) -Aumento massa muscolare e della peluria maschile, ridistribuzione del grasso corporeo (16/16) -Scomparsa dei flussi mestruali (16/16-4 spotting isolati)
CROSS SEX HORMONAL TREATMENT aspetti metabolici: Tessuto adiposo MtF sottocutaneo e tra fibre muscolari volume adipociti leptina - adiponectina attività lipolitica basale FtM a livello viscerale volume adipociti leptina- adiponectina attività lipolitica basale in sede addominale (Elbers et Al 1997-9-2003; Berra et Al 2006; Resmini et Al 2008)
FtM: effetti collaterali durante il primo anno di RLE Nel 70% dei soggetti: aumento dell appetito e del desiderio sessuale Nel 35% dei soggetti aumenti ponderali di oltre 5 Kg
Modificazioni ematologiche In entrambi i gruppi l emocromo si è modificato con il TE «cross sex» acquisendo le caratteristiche del sesso verso cui si era diretti: Riduzione Hb, Ht, N g rossi nelle MtF Aumento Hb, Ht, N g rossi nei FtM Senza uscire dai rispettivi range di N
Effetti collaterali riportati dalla letteratura con vari schemi di TE (Sosa et Al 2003 - Moore et al 2003 - Greenman 2004 - Gooren et Al 2008 - Meriggiola 2008 - Jacobeit et Al 2009) 29
MORBIDITA e MORTALITA Non aumenta morbidità severa a causa del trattamento cross sex dopo l esclusione dell etinil estradiolo e delle vecchie formulazioni con estrogeni equini soprattutto nelle over 40 (Gooren et Al 2008 - Mueller et Al 2008) Non aumentata la mortalità e diminuita l incidenza di atti anticonservativi (Levy et Al 2003 - Gooren et Al 2004) Dati italiani a breve termine molto confortanti (importante usare molecole fisiologiche!!)
CROSS SEX HORMONAL TREATMENT: aspetti metabolici: metabolismo lipidico MtF FtM EE E2 orale : TG, HDL colest, LDL colest diametro LDL E2 TD : variazioni assenti o trascurabili ESTERI TESTOSTERONE im depot HDL colest, diametro LDL, TG
CROSS SEX HORMONAL TREATMENT: aspetti metabolici: Metabolismo MtF glicidico FtM ridotta tolleranza glicidica e casi di DM2 ridotta tolleranza glicidica (quadro metabolico da PCOS: insulinoresistenza)
MtF Metabolismo lipidico e glicidico E2 orale TD (nelle over 40 / portatrici di mutazione eterozigote Fatt V) 6 ipercolesterolemie moderate pre-esistenti e trattate con dieta prima di iniziare E + AA 1 ipercolesterolemia familiare severa ed 1 ipertg familiare trattate con farmaci durante E+AA con ottimo compenso Sporadici rilievi di ipercolesterolemie E+AA per errori dietetici No DM o IGT ne pre-esistente ne in E+AA colesterolo TG glicemia
FtM: Metabolismo lipidico e glicidico T undecanoato tri-quadrimestrale (T m nel I anno di trattamento: 6.9 ng/ml ) No ipercolesterolemia né ipertg pre-esistente né durante T No DM o IGT nè pre-esistente nè in T colesterolo TG glicemia
CROSS SEX HORMONAL TREATMENT: conseguenze metaboliche ad impatto CV Nel complessivo il cross hormonal treatment può determinare cross modificazioni biochimiche e metaboliche delineando fattori di rischio propri del nuovo sesso di appartenenza ( sesso biochimico Bunck C.M. et Al 2009) Ma tale effetto è condizionato dal tipo di trattamento, dalla durata e dal substrato genetico su cui agisce. La nostra esperienza evidenzia che l impatto metabolico può essere trascurabile in un contesto ben controllato.
CROSS SEX HORMONAL TREATMENT: aspetti metabolici Metabolismo osseo: effetti controversi: MtF : mantengono buona densità e stabilità dei parametri metabolici ossei durante E anche dopo RCS FtM: Non possibile definire ruolo univoco del T sul metabolismo osseo finchè presenti ovaie dopo ovariectomia ed in presenza di altri fattori di rischio (fumo!!) spesso densità ossea ridotta ed attivazione degli indici di riassorbimento osseo In presenza di T aumenta spessore di osso corticale e si mantiene l osso trabecolare LH correla inversamente con densità ossea (Lips P. et Al 1996)
cross sex treatment ed aspetti metabolici: conclusioni Sempre valutare il profilo di rischio metabolico a priori : soggetti sani e giovani hanno un rischio trascurabile Correggere stili di vita (dieta mediterranea,stop fumo, alcool, aumentare attività motoria) MtF:utilizzare solo E2 meglio se in formulazionetd dopo i 40 aa; dopo RCS valutare anche LH come indice di compenso FtM: mantenere T in range maschile medio-basso; dopo RCS valutare anche LH come indice di compenso Associare Vit D + Ca alle terapie sostitutive dell ipogonadismo post chirurgico. Nulla è peggio dell ipogonadismo non compensato!
FOLLOW UP ENDOCRINOLOGICO Dopo l intervento di R.C.S. il soggetto divenuto ipogonadico iatrogeno, necessita di: TRATTAMENTO ORMONALE SOSTITUTIVO A VITA con ormoni gonadici del sesso attribuito. TESTOSTERONE nel divenuto uomo ESTRADIOLO nella divenuta donna
MtF = neo donne LH come marker di eugonadismo in ERT (nei due anni successivi all intervento di RCS) 75 50 25 0 r = -0.35, p < 0.05 LH (miu/ml) -25 0 100 200 300 400 E2 (pg/ml)
Follow up endocrino-metabolico dopo RCS anno 2010 Pazienti e metodi 61 soggetti: - 47 neodonne età m = 40 aa (±11,5) - m aa da RCS 7 (0-40) - 14 neouomini età m = 39 aa (±13,5) - m aa da RCS 5 (0-19) Controllo clinico annuale: -Caratteristiche fenotipiche, parametri antropometrici e vitali -Valutazioni endocrino-metaboliche (LH, E/T, PRL, Calcio, Fosforo, VitD, quadro lipidico e glicidico) Esami strumentali: Densitometria ossea dopo almeno 2 anni dalla gonadectomia 40
Follow up dopo RCS del quadro endocrino-metabolico nel 2010 NEO DONNE Valore medio di Estradiolemia: 82,6 pg/ml ± 61,6 Cut-off di compenso: 50 pg/ml Valore medio di LH: 17,6 mu/ml ± 16,6 Cut-off di compenso: 10 mu/ml 41
Follow up del quadro endocrino-metabolico dopo RCS anno 2010 Risultati Neodonne Metabolismo lipidico e glicidico (n=47) -1 ipertg in trattamento farmacologico -1 ipercolesterolemia pre-esistente al trattamento, correlata a DCA -12 rilievi di ipercolesterolemia transitoria, corretti con attenzioni dietetiche -no DM o IGT Metabolismo osseo (n= 10) -2 casi di osteopenia lieve ed 1 di franca osteoporosi (soggetti senza trattamento da tempo) -1 caso di osteopenia in trattamento discontinuo -6 soggetti in ottimo compenso 42
Follow up dopo RCS del quadro endocrino-metabolico nel 2010 Risultati Neouomini Valore medio di Testosteronemia 5,8 ng/ml ±3,7-3 soggetti con T= 1 ng/ml ±0,4 (scarsa aderenza alla terapia) -11 soggetti con T= 6,6 ng/ml ±3,3 Valore medio di LH: 13,7 ± 1mU/ml Cut-off di compenso: 10 mu/ml 43
Follow up dopo RCS del quadro endocrino-metabolico nel 2010 Metabolismo lipidico e glicidico Risultati Neouomini -1 ipercolesterolemia grave (soggetto NON aderente alla terapia sostitutiva ed alla dieta) -6 rilievi di ipercolesterolemia transitoria, corretta con dieta -no DM o IGT Metabolismo osseo 44
SINTESI RISULTATI FOLLOW UP In tutti i soggetti che praticano correttamente la terapia ormonale sostitutiva (con ESTRADIOLO o TESTOSTERONE): assenti patologie metaboliche mentre in chi la effettua sporadicamente o l ha sospesa: frequenti dislipidemie e densità ossea compromessa.
Conclusioni I Con il trattamento standardizzato gli effetti collaterali negativi risultano del tutto trascurabili Non vengono usualmente rilevate modificazioni metaboliche rischiose sul piano CV L assistenza medica nell iter di adeguamento sessuale permette di garantire una persistente condizione di salute nel contesto delle modificazioni fenotipiche indotte dal trattamento ormonale. 46
Conclusioni II Gli interventi RCS completano l aquisizione del fenotipo desiderato. Dopo la RCS è indispensabile una corretta terapia sostitutiva che deve essere monitorizzata attraverso il dosaggio dell LH e dello steroide sessuale specifico. Solo un corretto bilancio ormonale è in grado di mantenere una regolare situazione metabolica glico-lipidica ed ossea.
Grazie per l attenzione! 48