TESSUTO ADIPOSO Costituisce il 15-20% del peso totale CONTIENE: 85-90% di trigliceridi 8-10 % di acqua FUNZIONE: Protezione meccanica degli organi interni Isolamento termico Riserva energetica (capacità di accumulare trigliceridi i maniera illimitata) Termogenesi Secerne sostanze di natura ormonale o ormono-simili
TESSUTO ADIPOSO BIANCO: la sua distribuzione dipende dal sesso e dall età; Adipocita di forma rotondeggiante il cui volume è occupato dal 90% da unica goccia lipidica. TESSUTO ADIPOSO BRUNO (presente nell uomo in tracce): adipociti con numerose goccioline lipidiche nel citoplasma, abbondanza di mitocondri. Esclusiva funzione di TERMOGENESI
Tessuto adiposo bruno Tessuto adiposo bianco
NORMOPESO DIGIUNO Microinvaginazioni: consentono di adattarsi All accumulo e deplezione di trigliceridi
Il metabolismo nel tessuto adiposo Si pensava che il Tessuto Adiposo fosse qualcosa di statico con solo una funzione di deposito di lipidi ADIPOCITA Glut4 PPP: pentoso fosfati TG: triacilgliceroli FFA: acidi grassi liberi PLASMA
IL TRASPORTATORE DEL GLUCOSIO NELL ADIPOCITA ATTIVITA di GLUT4 A B L assunzione di glucosio da parte di muscolo e tessuto adiposo viene regolata dall esocitosi insulina-dipendente di vescicole che contengono GLUT4 (A). Con la rimozione dell insulina, il processo si inverte in un processo di endocitosi (B). L insulina regola la disponibità di GLUT4
METABOLISMO OSSIDATIVO MODESTO: BASSA utilizzazione di glucosio BASSO consumo di O 2 La glicolisi Il NADPH deriva da: enzima malico (a) via dei pentoso-fosfato (b) Acetil-CoA e diidrossiacetone-p per la biosintesi dei trigliceridi Il tessuto adiposo non è programmato per la gluconeogenesi
METABOLISMO DEL TESSUTO ADIPOSO BIANCO Biosintesi dei trigliceridi FASE POST-PRANDIALE Degradazione dei trigliceridi FASE DI DIGIUNO Biosintesi ex-novo da acetil-coa di origine glicolitica; Glicerolo-3P: deriva dal diidrossiacetone-p. Acidi grassi assunti con la dieta e trasportati in circolo: Chilomicroni intestinali (origine esogena) VLDL di origine epatica (origine endogena) IDROLISI: Lipoproteina lipasi LPL
LPL Fattore chiarificante il plasma Lipoproteina Lipasi (LPL): prodotta e secreta dagli adipociti si lega elettrostaticamente a catene di EPARANSOLFATO sulla superficie delle cellule endoteliali; attivata specificamente dall'apo C-II presente nei chilomicroni e nelle VLDL IDROLISI dei trigliceridi e RILASCIO degli acidi grassi dai chilomicroni e dalle VLDL GLICEROLO: torna al fegato, assorbito solo in minima parte dal tessuto. RIMANENZE di chilomicroni e VLDL tornano al fegato.
ADIPOCITA Glut4 FABPs FAT/CD36 PLASMA
BIOSINTESI DEI TRIGLICERIDI Gli acidi grassi derivano: Dalla dieta (30-40%) Dalla mobilizzazione dei grassi di deposito Dai carboidrati in eccesso ** Un individuo può conservare fino a 15-20 Kg di triacilgliceroli negli adipociti
ATTIVAZIONE degli acidi grassi: membrana mitocondriale esterna Anidride mista Tioestere con l ac.grasso Ac.grasso + CoA-SH + ATP acil-coa + AMP +PPi ( reaz. ESOERGONICA )
Rappresenta l unica sorgente di glicerolo 3-P nel Tessuto adiposo Biosintesi dei trigliceridi Adipocita non ha chinasi viene utilizzato dal fegato Molto attivo negli adipociti Rene e fegato
La biosintesi dei triacilgliceroli è glucosio ed insulino-dipendente L insulina: facilita l ingresso del glucosio negli adipociti: GLUT-4 Stimola la glicolisi mantenendo defosforilata la PFK-2 aumenta i livelli di fruttosio 2-6-bisfosfato (aumenta la produzione di diidrossiacetonefosfato) Attiva la lipoproteina-lipasi Attiva gli enzimi per la biosintesi ex-novo degli ac. grassi e la trigliceride sintetasi
Degradazione e mobilitazione dei trigliceridi Trigliceride lipasi Ormone sensibile Digliceride lipasi Monogliceride lipasi Forma fosforilata attiva: indotta dal glucagone e catecolammine Forma defosforilata inattiva: indotta dall insulina Acidi grasso e glicerolo fegato
Azione anti-lipolitica
Mobilizzazione dei triacilgliceroli depositati nel tessuto adiposo PERILIPINE: Famiglia di proteine che limitano l accesso alle Gocce lipidiche FOSFORILAZIONE camp/pka PERILIPINA-P Lipasi ormone-sensibile può degradare il trigliceride
Degradazione e mobilitazione dei trigliceridi Una concentrazione bassa di glucosio nel sangue provoca rilascio di glucagone o adrenalina. Il legame al recettore dell'ormone provoca attivazione, tramite le proteine Gs, dell'adenilato ciclasi che produce camp La proteina chinasi A (PKA) camp-dipendente fosforila le molecole di perilipina presenti sulla gocciolina lipidica e la trigliceride lipasi. La fosforilazione della peripilina consente l'accesso della trigliceride lipasi alla goccia lipidica. Gli acidi grassi rilasciati viaggiano in circolo legati all'albumina Nel fegato: Sintesi di VLDL
Funzione secretoria Gli adipociti in condizioni di accumulo di trigliceridi producono e secernono numerose proteine IL TESSUTO ADIPOSO come ORGANO ENDOCRINO ADIPOCHINE
Meccanismo a feedback: quando il peso corporeo va oltre un certo punto critico viene inibita l'assunzione di cibo ed aumenta il consumo di energia. Meccanismo: segnale prodotto a livello del tessuto adiposo: LEPTINA Trasmissione ed elaborazione a livello cerebrale. Modifiche comportamento alimentare (riduzione appetito) LA LEPTINA: LA LEPTINA: inibisce l assunzione di cibo e la sintesi di acidi grassi; stimola l ossidazione degli acidi grassi Favorisce la termogenesi attraverso la sintesi della termogenina.
LA LEPTINA E L OBESITA MODELLO: Regolazione Retroattiva dell adiposità Dal tessuto adiposo parte un segnale che influenza i centri cerebrali che controllano la fame, l attività metabolica e motoria Nel 1994 viene clonato il gene dell obesità (ob) posto sul cromosoma 7 nell uomo, che codifica per una proteina costituita da 167aa LEPTINA (leptos=sottile) ob/ob ob-/ob-
LEPTINA ( leptos sottile): L interruttore che mette fine al senso di fame Polipeptide PM 16000 sintetizzata nel tessuto adiposo bianco Anche nella placenta nelle ghiandole mammarie (in minore quantità). Struttura simile alle citochine Secreta nel torrente circolatorio Struttura terziaria della leptina: due coppie di α-eliche antiparallele ponte disolfuro coinvolge due residui di cisteina del C-terminale della leptina è fondamentale per la formazione della corretta struttura tridimensionale della proteina e per il legame al recettore La mutazione di uno dei due residui di cisteina rende infatti la proteina inattiva
AUMENTO della sintesi di lipidi (ipertrofia delle cellule adipose) Produzione e Immissione in circolo di LEPTINA: i suoi livelli circolanti aumentano dopo un pasto e si riducono nel digiuno prolungato LA LEPTINA agisce attraverso l interazione con il suo recettore trans-membrana, con notevole somiglianza con i recettori delle citochine Distribuzione quasi ubiquitaria dei recettori della LEPTINA (LepRs) Esistono numerose isoforme Attivazione della via di trasduzione JAK/STAT
RECETTORE DELLA LEPTINA Recettore transmembrana: N-terminale extracellulare: sito di legame per la leptina C-terminale: innesca la trasduzione del segnale Il legame con l ormone causa dimerizzazione del recettore Attivazione della via di trasduzione JAK/STAT Fosforilazione su residui di tirosina catalizzata da JAK (proteina chinasi) Attivazione e fosforilazione di STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) STAT nel nucleo come omodimeri attivano fattori trascrizionali di geni responsabili dell utilizzazione del glucosio e degli acidi grassi in diversi organi e nel tessuto muscolare
L isoforma del recettore LepRb, espressa a livelli elevati nell ipotalamo, è stata considerata, per lungo tempo, l unica variante funzionalmente attiva RISPOSTA: Aumento della secrezione di peptidi ad azione anoressica (riduzione del senso di fame ed aumento del senso di sazietà) Pro-oppiomelacortina (POMC) neuropeptide Y (NPY) Melanocortina: Ormone ipofisario di natura peptidica Peptide YY: prodotto dalle cellule della mucosa intestinale dell'ileo e del colon Colecistochinina (CCK ): secreto dopo un pasto ricco di grassi dal duodeno Cocaine-Anphetamine-Regulated-Transcript (CART) stimola anche la secrezione dell ormone tireotropo con conseguente aumento dell ormone tiroideo T3 La leptina favorisce il metabolismo ossidativo ed aumenta il Dispendio energetico con riduzione dei depositi di trigliceridi
Il tessuto adiposo (condizioni di elevata adiposità) produce e rilascia ADIPOCHINE pro-infiammatorie TNF-α IL-6 IL-1 β MCP-1 INSULINO-RESISTENZA AZIONE IPERGLICEMIZZANTE diabete di tipo II Obesità: una malattia infiammatoria OBESITA LIPOLISI CON RILASCIO DI AC.GRASSI NEGLI ADIPOCITI IPERTENSIONE RESISTENZA ALL INSULINA
Il tessuto ADIPOSO BRUNO è programmato ed ha un ruolo essenziale nel generare calore TERMOGENESI processo dipendente dalla beta-ossidazione degli acidi grassi: il 60% dell'energia delle ossidazioni viene dissipata come calore TESSUTO BRUNO fortemente vascolarizzato; innervato da fibre noradenergiche recettori di tipo β; ricco di mitocondri che contengono la termogenina o proteina disaccoppiante (UCP1)
Termogenina: : proteina UCP 32 kd Canale protonico inserita nella membrana mitocondriale interna Proteina che disaccoppia la fosforilazione ossidativa dal flusso elettronico della catena respiratoria CANALE DI RITORNO per i protoni dallo spazio intermembrana alla matrice senza attraversare il complesso FoF1: Disaccoppiamento della sintesi di ATP dal flusso elettronico. Energia del potenziale di ossidoriduzione liberata come CALORE
CANALE CHIUSO: si ossida GLUCOSIO, si produce ATP INTENSA LIPOLISI: elevata concentrazione di acidi grassi liberi UCP nella sua forma APERTA Sintesi stimolata dalle CATECOLAMMINE, ADRENALINA E NORADRENALINA
REGOLAZIONE DELLA TERMOGENESI Esposizione al freddo Noradrenalina/adrenalina camp Proteina chinasi A Si innesca una cascata di fosforilazioni che attiva il fattore trascrizionale CREB (CRE Binding Protein). CREB induce la trascrizione di UCP1, della trigliceride lipasi (liberazione di acidi grassi) e stimola anche la sintesi di LPL (assunzione di acidi grassi dal sangue). Maggiore disponibilità di acidi grassi per la termogenesi.
TERMOGENESI -PRODUZIONE DI CALORE Tessuto adiposo bianco: Ruolo diretto nella produzione di calore in situ attraverso: ossidazione locale degli acidi grassi rottura legame estereo tra acidi grassi e glicerolo (trigliceridi adipocitari); ciclo continuo di idrolisi e riesterificazione dei trigliceridi;