Aspetti etici e scientifici Definizione Placebo (dal latino, letteralmente piacerò) può essere definito ogni trattamento, o parte di esso, che viene deliberatamente impiegato per determinare un effetto favorevole sul paziente o su alcuni suoi sintomi, ma che è obiettivamente privo di un attività specifica nei confronti della malattia o sindrome che è presumibilmente in causa (Shapiro, 1960)
Effetto Placebo (1) La risposta al placebo è praticamente universale anche se esistono consistenti variazioni tra soggetto e soggetto (placebo responders o non responders), e nello stesso individuo in circostanze diverse, a causa di fattori non sempre chiaramente identificabili. Tre sono le componenti principali dell effetto placebo: convincimento dell efficacia ed aspettativa di successo da parte del paziente convincimento dell efficacia ed aspettativa di successo da parte del medico tipo di rapporto che si stabilisce tra medico e paziente Effetto Placebo (2) Il placebo è in grado di agire sui sintomi soggettivi, evocando risposte di ordine psicologico (es. eccitazione, sedazione, etc.) su fenomeni oggettivi, modificando parametri fisiologici quantificabili (es. frequenza cardiaca, pressione arteriosa, secrezione gastrica, sonno, etc.)
Effetto Placebo (3) Effetto specifico del farmaco Effetto Placebo Attività terapeutica complessiva del farmaco Uso nella sperimentazione clinica Dibattito aperto ortodossia del placebo : il confronto con il placebo costituisce il metodo piu efficiente ed informativo per stabilire l attivita farmacologica di un nuovo farmaco (in fase 2) ortodossia del confronto attivo : nei casi in cui esista un farmaco attivo, l uso del placebo non deve essere ammesso per non recare danno o sofferenza al paziente EJ Emanuel, NEJM 2001, 345: 915-918
Ortodossia del placebo Esistono diverse patologie a remissione spontanea o ad andamento fluttuante con elevata risposta al placebo Esempi: dispepsia funzionale (40-60% di risposta al placebo) colon irritabile (40-50% di risposta al placebo) emicrania (30-40% di risposta al placebo) ipertensione lieve-moderata (30-40% di risposta al placebo) angina stabile (30-80% di risposta al placebo) EJ Emanuel, NEJM 2001, 345: 915-918 Uso nella sperimentazione clinica Ortodossia del placebo il confronto con il placebo e superiore al confronto con un farmaco attivo per stabilire se il trattamento sperimentale e realmente efficace 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Farmaco sperimentale Placebo Conclusioni: il farmaco sperimentale e efficace 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Farmaco sperimentale Farmaco attivo Placebo Farmaco sperimentale Farmaco attivo Placebo Conclusioni 1: il farmaco sperimentale efficace quanto il farmaco di confronto Conclusioni 2: i farmaci sperimentale ed attivo non sono diversi dal placebo
Uso nella sperimentazione clinica Ortodossia del placebo il confronto con il placebo e indispensabile per stabilire la dose minima efficace di un trattamento sperimentale 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20 mg 15 mg Placebo 10 mg 5 mg 20 mg 15 mg Placebo 10 mg 5 mg Conclusioni: 20>15>10>5 Conclusioni: le dosi efficaci sono 20 e 15 mg Uso nella sperimentazione clinica Ortodossia del confronto attivo Se esiste un farmaco attivo l uso del placebo non e giustificato sul piano etico: non e accettabile sacrificare i diritti ed il benessere dei pazienti per ragioni scientifiche sul piano clinico e scientifico: l aspetto piu rilevante e dimostrare che il farmaco sperimentale e ugualmente o piu efficace della terapia standard (anche per stabilire il valore del farmaco) EJ Emanuel, NEJM 2001, 345: 915-918
Uso nella sperimentazione clinica Normative Linee guida Aspetti Scientifici D.M. 15/07/97 Recepimento delle linee guida dell Unione Europea di buona pratica clinica per l esecuzione delle sperimentazioni cliniche 6.4 «L integrità scientifica della sperimentazione e la credibilità dei dati originati dalla stessa dipendono fondamentalmente dalla progettazione dello studio, [ ] che deve comprendere: 6.4.3 Una descrizione delle misure prese per minimizzare/ evitare errori sistematici (bias), comprendente: - randomizzazione -cecita 6.4.3 Procedure per controllare l affidabilità del prodotto sperimentale, inclusi eventuali placebo e prodotti di confronto»
Aspetti Etici (1) DICHIARAZIONE DI HELSINKI, 1996 «I.3 - In ogni studio clinico, a ciascun paziente - compresi quelli eventualmente assegnati al gruppo di controllo - deve essere assicurato il miglior metodo diagnostico e terapeutico fra quelli di comprovata efficacia. Ciò non esclude l impiego di placebo inerte in studi dove non esiste un metodo diagnostico o terapeutico di comprovata efficacia». Aspetti Etici (2) D.L. 12.5.2006 Requisiti minimi l istituzione, l'organizzazione ed il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche dei farmaci. Art. 5 comma 3a in linea di principio i pazienti del gruppo di controllo non possono essere trattati con placebo, se sono disponibili trattamenti efficaci noti, oppure se l'uso del placebo comporta sofferenza, prolungamento di malattia o rischio
Aspetti Etici 4 GIUSTIFICABILE come controllo se: Non esiste un farmaco di riconosciuta efficacia (gold standard) nuovi dati sollevano dubbi riguardo al presunto vantaggio terapeutico netto (considerando il rapporto rischio/beneficio) del trattamento standard Il placebo viene aggiunto al trattamento ottimale (add-on) Il placebo serve a mascherare due trattamenti attivi con diverse modalità di somministrazione (double dummy) E prevista la somministrazione di un farmaco di salvataggio se necessario (rescue treatment) per patologie minori (es. emicrania) Aspetti Etici 5 NON GIUSTIFICABILE come controllo se: sono disponibili dati già consolidati (precedenti confronti fra placebo e farmaco sperimentale) priva i pazienti di terapie sulla cui efficacia vi sia già adeguata evidenza, esponendoli al rischio di grave danno alla salute o peggioramento della condizione morbosa (v. malattie croniche come ipertensione grave e artrite reumatoide) si deve sospendere un trattamento già efficace e accettato dal soggetto (periodi di run-in e di wash-out troppo prolungati)
Aspetti Etici 6 AREA GRIGIA: Patologie minori per le quali esistono terapie standard "di comprovata efficacia Quando usare il Placebo? Quali precauzioni adottare? Quando usare il placebo? CONSIDERAZIONI METODOLOGICHE CONSIDERAZIONI ETICHE terapie poco efficaci o gravate da frequenti eventi indesiderati elevata risposta al placebo patologia ad andamento fluttuante frequenti remissioni spontanee non si aumenta il rischio di morte o di complicanze o disabilita irreversibili non si aumenta il rischio di grave sofferenza EJ Emanuel, NEJM 2001, 345: 915-918
Quali precauzioni adottare? la durata della somministrazione del placebo deve essere la piu breve possibile i soggetti inclusi nello studio devono essere attentamente monitorati l'accesso a terapie di comprovata efficacia o a trattamenti di soccorso non deve essere ritardato il soggetto deve essere chiaramente informato sull uso del placebo e sui rischi ad esso connessi A TUTELA DEL PAZIENTE ruolo del Comitato Etico ruolo del medico sperimentatore * giudizio sull opportunita o meno di condurre la sperimentazione * informazione al paziente per il consenso informato