Monitoraggio della produzione e controllo in linea per soluzioni iniettabili

Farmaceutica Prospettive dell analitica di processo 12 News INGOLD Leading Process Analytics Monitoraggio della produzione e controllo in linea per soluzioni iniettabili La misura accurata dell ossigeno durante l intertizzazione è critica per evitare l ossidazione del prodotto. I sensori ossigeno METTLER TOLEDO con tecnologia ISM garantiscono una misura precisa e affidabile con capacità di diagnostica avanzate. Produzione delle soluzioni per iniettabili In termini generali, la produzione delle soluzioni per iniettabili avviene sciogliendo principi attivi e / o reagenti in acqua per iniettabili (WFI «Water for Injection»). È necessario prestare particolare attenzione a non alterare i principi attivi e / o i reagenti. Se si verifica un alterazione, questa determina la non conformità del prodotto con tutte le conseguenze negative corrispondenti che si riflettono sulla resa e l efficienza della produzione L inertizzazione è la chiave per ridurre l ossidazione Se i prodotti sono sensibili all ossidazione, le proprietà dei principi attivi, dei reagenti o delle soluzioni per iniettabili possono alterarsi quando vengono disciolti, conservati o trasferiti alle linee di distribuzione. Per evitare qualsiasi rischio, è necessario evitare ogni contatto con l ossigeno. A tale scopo si utilizza il processo di «inertizzazione», in cui l aria presente nelle linee di processo viene sostituita da un gas inerte. L efficacia dell inertizzazione viene migliorata al massimo misurando l ossigeno residuo in fase gassosa presente nel sistema. Regolando l incorporazione di gas inerte, è possibile eliminare eventuali rischi di ossidazione senza utilizzare quantità eccessive di gas. Controllo della soglia con misure in linea dell ossigeno Un sensore per ossigeno in fase gassosa collegato a un trasmettitore viene posizionato direttamente nel serbatoio. Viene stabilita una soglia critica per l ossigeno

tramite campioni fuori linea. Se il livello di ossigeno supera la soglia critica si avvia l inertizzazione e inizia l aggiunta del gas inerte. Una volta raggiunta la soglia critica, la fase di inertizzazione può essere interrotta automaticamente o manualmente. La determinazione in linea dell ossigeno ottimizza la quantità di gas utilizzato e riduce le interruzioni di processo per scopi di controllo; tutto questo viene effettuato per ottenere una riduzione dei costi e per prevenire i rischi di alterazione del prodotto durante la produzione. La produzione delle soluzioni per iniettabili è sensibile al ph La prevenzione delle possibili alterazioni del principio attivo e / o dei reagenti utilizzando le misure in linea è indispensabile per controllare il processo di preparazione delle soluzioni per iniettabili. Inoltre è importante per garantire la qualità dei reagenti o dei principi attivi. Pertanto il monitoraggio in linea di ph riveste un ruolo fondamentale per garantire un elevata qualità del prodotto finale e per controllo dei processi. Le misure in linea consentono di ridurre il tempo di risposta se paragonate alle analisi in laboratorio. Reagire in modo più rapido grazie alle misure in linea riduce gli errori e aumenta l affidabilità del processo e dei prodotti finali. Inoltre si possono ridurre i costi di produzione limitando i tempi di attesa dovuti al campionamento quando si effettuano le misure dei campioni in laboratorio. Processo di inertizzazione Durante la produzione e il trasferimento alle linee di distribuzione, viene aggiunto azoto per rendere inerte l impianto e prevenire l ossidazione della soluzione. La fase di inertizzazione dura dai 20 ai 30 minuti e il valore critico per l ossigeno disciolto è circa 0,5 ppm. Durante la produzione, il valore del ph leggermente acido della soluzione viene monitorato a livello del serbatoio di preparazione. Soluzione METTLER TOLEDO per la misurazione del ph La soluzione consigliata da METTLER TOLEDO per il monitoraggio di ph nei serbatoi di preparazione comprende: Un trasmettitore ph M400, un elettrodo ph InPro 2000 i ISM e un armatura retraibile InTrac 776 e. Il trasmettitore M400 è uno strumento stato dell arte che offre alte prestazioni e diagnostica avanzata. Fornisce quindi tutte le informazioni necessarie per un efficace controllo di processo. M400 è provvisto di 2 canali per la misura simultanea di ph e temperatura, un controller PID e la diagnostica del sensore in continuo («SensoCheck»). Il sensore a elettrolita liquido InPro 2000 i offre un eccellente precisione di misura nonché una lunga durata. Integra un sensore di temperatura per la compensazione automatica della temperatura durante il campionamento e la misura. È resistente alle temperature di sterilizzazione fino a Trasmettitore multiparametro M400. Edizione / Redazione Mettler-Toledo AG Process Analytics Im Hackacker 15 CH-8902 Urdorf Svizzera Illustrazioni Mettler-Toledo AG Schering, Germany Armatura retraibile InTrac 776 e. Elettrodo ph InPro 2000 i. Documento soggetto a modifiche technice. Mettler-Toledo AG 07/08 Stampato in Svizzera. Loop di misurazione del ph. 2 METTLER TOLEDO Farmaceutica News 12

140 C, il che lo rende ideale per frequenti cicli CIP / SIP («Cleaning In Place / Sterilisation In Place»). La connessione al processo avviene tramite un manicotto in acciaio inox sanitario INGOLD che consente una maggiore affidabilità grazie al design intrinseco. L armatura estraibile InTrac 776 e coniuga sicurezza e riduzione dei costi nel funzionamento del loop di misura. Grazie alla camera di flussaggio e lavaggio integrata, tutte le operazioni di manutenzione possono essere effettuate senza interrompere il processo di produzione. Questo sistema di misura INGOLD consente di determinare il valore di ph direttamente al centro del serbatoio di preparazione, garantendo la massima flessibilità di manutenzione e campionamento per il sensore, senza interruzioni del processo. Soluzione METTLER TOLEDO per il monitoraggio dell ossigeno METTLER TOLEDO offre una soluzione ad elevata affidabilità per la misura dell ossigeno disciolto che comprende: Un trasmettitore M400, un sensore InPro 6850 i ISM e un armatura retraibile InTrac 777 e. Il trasmettitore O2 M400 Tipo 2 include tutte le principali caratteristiche oltre a funzioni specifiche per le misure di ossigeno disciolto come la correzione della pressione o l indicatore del ciclo di vita (DLI «Dynamic Lifetime Indicator»). Il sensore InPro 6850 i assicura misure in continuo estremamente accurate nelle condizioni più stringenti che necessitano sensibilità elevata e conformità sanitaria con le norme di sicurezza. Il limite di rilevamento del sensore è 0,006 ppm. La manutenzione richiede solo un paio di minuti grazie al modulo membrana di semplice sostituzione e all elemento sensore a disconnessione rapida. Il connettore VP IP 68 garantisce una tenuta perfetta e la massima semplicita d utilizzo. Il design sanitario è perfettamente conforme alle certificazioni EHEDG ed FDA relativamente alla finitura delle superfici. Infine è autoclavabile e sterilizzabile. Nota: EHEDG significa «European Hygienic Engineering & Design Group». Importanti vantaggi per il cliente: Strumentazione in linea affidabile, conforme ai requisiti di qualità e sicurezza associati alla produzione dei lotti delle soluzioni per iniettabili. Il trasmettitore, grazie all uscita 4 20 ma, controlla l ingresso dell azoto e, di conseguenza, la fase di inertizzazione. Il monitoraggio in linea dell ossigeno in fase gassosa durante la misura nella fase di inertizzazione fornisce informazione in tempo reale e, inoltre, indica l implementazione di eventuali aggiunte o interruzioni dell immissione del gas inerte. Le funzioni e il design dei prodotti METTLER TOLEDO per la determinazione di ph e dell ossigeno disciolto consentono misure accurate, azioni preventive e, in ultima analisi, la riduzione dei tempi di fermo, estremamente costosi, garantendo quindi un considerevole vantaggio all utente. Trasmettitore multiparametro M400. Armatura retraibile InTrac 777 e. Sensore d ossigeno InPro 6850 i. www.mt.com / pro-ph Loop di misurazione dell ossigeno. www.mt.com / DO METTLER TOLEDO Farmaceutica News 12 3

InPro 6880 i per applicazioni bio-tecnologiche Il nuovo sensore ottico per misure di ossigeno ad elevata accuratezza e affidabilità Il nuovo sensore ottico InPro 6880 i per misure affidabili di ossigeno disciolto nei processi di fermentazione offre elevata accuratezza, riproducibilità senza confronti e una manutenzione particolarmente ridotta. Migliore stabilità del processo Riduzione dei costi di manutenzione Il sensore ottico InPro 6880 i caratterizzato da u elevata elettronica di precisione si basa sul principio della chemio-luminescenza che utilizza una sorgente luminosa per monitorare l ossigeno disciolto durante il processo di fermentazione. I cromofori fissati sullo strato esterno della membrana sensibile all ossigeno vengono eccitati da una radiazione di colore verde ed emettono una radiazione di colore rosso attraverso un processo di che mio-luminescenza. Il sensore ottico non necessita di elettrolita e di tempi di polarizzazione; questo implica una maggiore disponibilità operativa e la riduzione di eventuali errori di manutenzione. Tutti questi benefici contribuiscono a ridurre il rischio di contaminazione dei lotti di produzione e il tempo dei cicli di produzione. Per sfruttare al meglio le potenzialità del sensore InPro 6880 i si consiglia di completare il sistema di misura con il nuovo trasmettitore M400. La tecnologia ISM offre una diagnostica avanzata del sensore Il sensore InPro 6880 i utilizza la tecnologia ISM («Intelligent Sensor Management») che consente di pianificare in modo ottimale gli interventi di manutenzione e aumentare ulteriormente l affidabilità del processo. Vengono inoltre analizzate in linea informazioni di stato aggiuntive fornendo all utente avvisi in tempo reale ai primi sintomi di esaurimento del cappuccio ottico del cromoforo. Sicurezza del processo e consistenza dei lotto do produzione L innovativa tecnologia della METTLER TOLEDO, unita alla consolidata esperienza di INGOLD nella misura di ossigeno nei fermentatori, è stata raffinata per sviluppare il sistema di misura più avanzato oggi disponibile per uso industriale. Il risultato è un livello superiore di prestazioni ed estrema facilità d uso. Il sensore InPro 6880 i fornisce: Risultati riproducibili con misure di massima precisione, portando il processo ad elevati livelli di consistenza ed accelerando le fasi di sviluppo. Benefici per il cliente I sensori InPro 6880 i offrono vantaggi notevoli per una risposta ideale ai problemi che potrebbero interferire con la sicurezza del processo e consistenza dei lotti: Elevata efficienza operativa associata a misure di eccellente qualità e manutenzione minima e semplice. Trasmettitore multiparametro M400. Sensore d ossigeno InPro 6880 i. www.mt.com / inpro6880i 4 METTLER TOLEDO Farmaceutica News 12

Trasmettitore serie M400 M400 Il trasmettitore versatile per misure avanzate di processo Il nuovo trasmettitore flessibile M400 è concepito per applicazioni esigenti e dispone della tecnologia ISM con una nuova esclusiva funzionalità di indicatore del ciclo di vita. È configurabile per misure di ph / ORP, ossigeno e conducibilità, accetta sensori convenzionali o ISM. M400 il trasmettitore multiparametro per un elevata flessibilità: Ogni modello può essere utilizzato per diversi parametri Sono disponibili tre versioni in base alle vostre esigenze Il trasmettitore M400 si adatta facilmente sia a sensori convenzionali che ISM (Gestione del sensore intelligente). Sarà l utente a decidre quale tipo di sensore sia più adatto per specifica applicazione. Informazioni diagnostiche sullo stato del sensore mediante la tecnologia ISM ISM semplifica decisamente il funzionamento dei sistemi analitici, dall installazione, manutenzione fino alla sostituzione del sensore. ISM è disponibile per tutti i principali parametri elettrochimici per il controllo di processo. Le informazioni sullo stato di usura del sensore in tempo reale consentono di effettuare una manutenzione preventiva, ad esempio: L indicatore del ciclo di vita (DLI, «Dynamic Lifetime Indicator») identifica l esatto momento in cui si rende necessaria la sostituzione del sensore. Si effettua la taratura solo quando è necessaria: Il temporizzatore di taratura (ACT, «Adaptive Calibration Timer») identifica l esatto momento di un intervento di manutenzione. Supporto alla tracciabilità grazie al contatore integrato per il numero di cicli «Cleaning In Place» / «Sterilization In Place» e alla cronologia delle tarature La funzione «Plug and Measure» riduce al minimo i costi di manutenzione Il concetto di «Plug and Measure» (Connetti e misura) consente all utente di essere pronto per la misura in pochi secondi: Riduzione di eventuali errori di installazione grazie alla semplice messa in servizio Dati di taratura sempre aggiornati, memorizzati nell elettronica di precisione dei sensori ISM e inviati direttamente al trasmettitore Elevata affidabilità, anche in applicazioni di processo avanzate Il trasmettitore M400 è ideale per le applicazioni avanzate dell industria farmaceutica, grazie alla sua elevata affidabilità e alle capacità ISM avanzate. Accetta qualsiasi sensore, ISM o analogico. Inoltre l esclusiva piattaforma gestionale isense per ph e OD (che verrà resa disponibile nel quarto trimestre del 2008) offre un controllo affidabile della taratura in un laboratorio QA e garantisce la completa tracciabilità della documentazione di ciascun sensore per l intero ciclo di vita dello stesso. www.mt.com / m400 Trasmettitore multiparametro M400 compatibile con ISM elettrodi e sensori. isense é una software unica e facile da usare. Collegate semplicemente il sensor via attacco USB con il vostro computer. METTLER TOLEDO Farmaceutica News 12 5

Elettrodo ph con ISM a risposta rapida Titolazione della produzione di iniettabili Controllata grazie al sistema di misurazione del ph Il processo di neutralizzazione durante la produzione dei farmaci iniettabili può essere efficacemente controllato con il sensore di ph InPro 3253 i evitando di superare il valore soglia di ph che potrebbe risultare in una perdita del prodotto. Produzione dei farmaci iniettabili Nel processo di «formulazione farmaceutica», i principi attivi farmaceutici ed eccipienti vengono mescolati con i principi attivi puri per realizzare il prodotto farmaceutico finale (farmaco). Nel processo di produzione dei farmaci iniettabili, solidi pre-pesati e acqua per iniettabili (WFI «Water for Injection») vengono miscelati in un serbatoio portatile. Normalmente la soluzione risultante è acida e deve essere neutralizzata aggiungendo una soluzione caustica (di solito NaOH). Il valore finale del ph in una soluzione iniettabile è molto importante poiché occorre impedire eventuali reazioni indesiderate nell organismo del paziente dopo l iniezione. In un processo di titolazione il valore del ph può essere aumentato. Questo processo di neutralizzazione sem bra molto semplice. Tuttavia, in pratica la tecnica richiede una grande attenzione! un aggiunta troppo rapida. Anche una miscelazione di scarsa qualità determina misure errate del valore del ph dovute al ritardo temporale e al rumore. Quando le fiale e le sacche per infusione vengono riempite è necessario controllare il valore di ph che deve corrispondere a quello della soluzione del lotto per mantenere la qualità richiesta. Il processo di titolazione avviene in un serbatoio portatile in acciaio inox, nella maggior parte dei casi provvisto di un ingresso superiore per l elettrodo ph. Con il sistema di misura di ph, una pompa peristaltica controllata è responsabile del dosaggio appropriato della sostanza caustica. Soluzione METTLER TOLEDO Oltre a un buon sistema di miscelazione e a un impostazione appropriata del controller ph, è essenziale disporre di un si stema di misura di ph a risposta rapida. Poiché la titolazione è la fase finale della produzione prima del riempimento delle fiale o delle sacche da infusione, è necessario applicare il livello di conformità più elevato delle normative FDA / USP. La tra c ciabilità e la documentazione di tutte le fasi operative della rvariazione di ph devono essere registrate. METTLER TOLEDO offre l esclusivo sistema ISM per soddisfare questi requisiti (ISM significa «Intelligent Sensor Management», gestione intelligente del sensore). Il sistema di misura di ph comprende: Sensore per misure di ph InPro 3253 i (modello digitale con tecnologia ISM) Trasmettitore ph M700 S Possibile problema durante la titolazione Per quale motivo il processo di titolazione si dimostra tanto critico? Mentre l aggiunta di una sostanza caustica è necessaria per aumentare i valori del ph a livello richiesto, un eccesso di tale sostanza può danneggiare o distruggere l intero lotto. Se viene aggiunta troppa sostanza caustica, non è possibile correggere la situazione aggiungendo altri acidi. Occorre evitare una concentrazione eccessiva di sostanze caustiche dovuta a InPro 3253i API (principio attivo farmaceutico) Serbatoio portatile Pompa peristaltica Trasmettitore M700S Serbatoio sostanza caustica (NaOH) 6 METTLER TOLEDO Farmaceutica News 12

Piattaforma gestionale isense Con il software gestionale isense le prestazioni di ciascun sensore ISM sono potenziate al massimo. I Sensori ISM sono pre-tarati in fabbrica; la procedura di taratura viene effettuata semplicemente collegando il sensore alla porta USB di un PC in cui è stato installato il software isense. Il sensore pre-calibrato può essere collegato al trasmettitore ed è pronto per l uso, poiché tutti i dati di taratura sono memorizzati nella testa del sensore di ph ISM. Non è necessaria alcuna taratura! Trasmettitore multiparametro M700 S. Vantaggio diretto per il cliente L elettrodo ph accurato InPro 3253 i impedisce di superare il valore soglia di ph ed evita l eventualità che l intero lotto venga contaminato. La risposta rapida del sistema di misura, unitamente a un impostazione perfetta del controller, ottimizza il tempo del ciclo evitando un dosaggio troppo lento della sostanza caustica. Ovviamente l elevata sicurezza del processo non solo migliora l affidabilità ma contribuisce a ottimizzare il processo, riducendo spese e manutenzione! Alta qualità dell acqua per iniettabili garantita con le soluzioni di misura THORNTON L acqua per iniettabili, per l utilizzo indicato nel presente articolo, deve essere conforme ai requisiti più stringenti previsti nelle diverse farmacopee internazionali. Mettler-Toledo Thornton è leader internazione nel controllo di qualità dell acqua per iniettabili tramite misure di TOC e conducibilità. Per ulteriori dettagli, contattare il rappresentante locale METTLER TOLEDO. Caratteristiche principali dell elettrodo ph InPro 3253 i Affidabilità ed elevata accuratezza di misura L elettrolita liquido pressurizzato impedisce l ingresso del mezzo di processo nel sistema di riferimento Funzionalità «Plug and Measure» Diagnostica avanzata del sensore Timer di calibrazione adattivo / usura del sensore da integrare nel PLC tramite PROFIBUS PA o FOUNDATION Fieldbus Contatore CIP / SIP Caratteristiche principali del trasmettitore multiparametro M700 S Determinazione di due parametri e compensazione della temperatura Protezione mediante password La tecnologia «Intelligent Sensor Management» (ISM) offre una diagnostica avanzata, semplificando l installazione, la manutenzione degli strumenti di analisi. Piattaforma gestionale isense Taratura semplice e rapida Documentazione tracciabile della storia del sensore Diagnostica predittiva del sensore Elettrodo InPro 3253 i. www.mt.com / pro-ph METTLER TOLEDO Farmaceutica News 12 7

www.mt.com/pro Il vostro centro di informazioni on-line La divisione Analitica di Processo di METTLER TOLEDO opera nel settore delle misure elettrochimiche dedicate al controllo dei processi dell industria chimica, farmaceutica ed alimentare. Ne fanno parte i marchi INGOLD e THORNTON INGOLD è riconosciuto leader mondiale nella progettazione e sviluppo di soluzioni analitiche avanzate per la determinazione di ph, ossigeno disciolto, conducibilità, I vostri vantaggi: Sempre aggiornati Menu multilingue anidride carbonica disciolta e torbidità. Il marchio THORNTON è specialista nei sistemi di monitoraggio della produzione di acque pure ed ultrapure con misure di TOC, conducibilità ed ozono disciolto. Consultate il nostro sito per avere risposta alle vostre richieste di informazioni sui nostri prodotti o se desiderate conoscere le ultime novità sulle applicazioni. Intelligent Sensor Management: un passo oltre la manutenzione La rivoluzionaria tecnologia ISM riduce i costi di installazione, manutenzione e taratura. Ne traggono beneficio affidabilità del punto di misura e produttività dell impianto. I nuovi sensori digitali ISM sono infatti dotati di un chip integrato nella testa del sensore che memorizza tutti i parametri rilevanti e grazie ad algoritmi predittivi fornisce una diagnostica sempre più evoluta. Chiedete ai nostri specialisti una dimostrazione sul campo. Mettler-Toledo S.p.A. Via Vialba, 42 20096 Novate Milanese (MI) Phone 02 333 321 Fax 02 356 29 73 E-Mail customercare.italia@mt.com www.mt.com/pro Per saperne di più