Studiare il sistema immunitario per capire come meglio sopportare noi stessi, come relazionarci con il mondo esterno, come vincere i tumori Sergio Abrignani, MD, PhD -Istituto Nazionale Genetica Molecolare Romeo ed Enrica Invernizzi, Milano -Dipartimento Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano Milano, 17 febbraio 2017 1
Correlazione tra spesa in ricerca e sviluppo (R&S) e crescita del PIL (dati in USD costanti al 2000) 2 Fonte: elaborazione The European House Ambrosetti su dati OCSE e IMF, 2015
Alcune voci del PIL italiano (EUR 1642 miliardi) % del PIL Miliardi di Area 4,7% 77,18 miliardi Gioco d azzardo 1,5% 24,63 miliardi Droghe e prostituzione 1,38% 22,66 miliardi Ricerca scientifica Pubblica e Privata 1,0% 16,42 miliardi Maghi/fattucchiere/ ciarlatani/guaritori 3
Finanziamenti Filantropici alla Ricerca Scientifica Dati espressi in % del PIL nazionale 0% 1% 2% USA UK Germania Francia Italia 1,67% 0,73% 0,22% 0,14% 0,10% Da: Charities Aid Foundation, briefing paper, 2012 4 3%
Istituto Nazionale Genetica Molecolare INGM Romeo ed Enrica Invernizzi The National Institute of Molecular Genetics (INGM) has been established in 2005 as a not-for-profit translational research centre. The founding members are: Italian Ministry of Health: 20 millions EUR Fondazione Romeo ed Enrica Invernizzi : 20 millions EUR Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico: The new Invernizzi building Lombardy Region 5
Mission Preventive molecular medicine for chronic diseases: INGM carries translational research projects aimed at elucidating pathogenic mechanisms of diseases. This may lead to the identification and development of new diagnostics approaches and therapeutic strategies, addressing secondary prevention of chronic diseases. Vision Improve the quality of life of patients, while making public health more sustainable through the research of mechanisms that regulate gene expression and immune responses. 6
Come si finanzia l investimento in ricerca non industriale nel mondo occidentale SOCI FONDATORI / ISTITUZIONALI (40 60 %) HARD MONEY FILANTROPIA Peggiori Migliori (media) Eccezionali 100 % NAZIONALI 80 % Soft Money 60 % 40 % GRANTS COMPETITIVI Hard Money 20 % EUROPEI INTERNAZIONALI 0% Time (non EU) CONTRATTI AZIENDE (40 60 %) SOFT MONEY PROPRIETÀ INTELLETTUALE FUND RAISING OUT LICENSE SPIN OFF 5 X mille e similari DONAZIONI 7
Flusso delle attività di ricerca nella creazione e realizzazione del valore Ricercatori ad alto potenziale Grants competitivi e Fund raising Licenze & Royalties Ricerca Impact Factor Industria Pubblicazioni Brevetti 8
Distribuzione degli investimenti totali in Venture Capital nelle principali economie mondiali, 2013 9 Fonte: elaborazione Geyser, The European House Ambrosetti su dati AIFI e altre fonti, 2015
INGM research at a glance INGM research activity started in 2007 in temporary labs inside the campus of the IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico of Milan. We moved into the new research centre in October 2013. In 2016, INGM has reached 100 researchers and more than 70 papers have been published in the most important scientific journals in the last 5 years, with an average IF of 7,5 and > 1400 citations. From 2011 to 2016, INGM has obtained more than 19 millions EUR from competitive grants, both national and international. This includes 3 ERC grants (2 Advanced and 1 Consolidator). The scientific results obtained by INGM have led to the deposit of 2 international patents on autoantibodies biomarkers of chronic diseases and 1 patent on new molecules on tumor infirtrating Tregs which could be new therapeutic targets for monoclonal antibodies (working on a start up company). 10
Flusso delle attività di ricerca nella creazione e realizzazione del valore Ricercatori ad alto potenziale Grants competitivi e Fund raising Licenze & Royalties Ricerca Impact Factor Industria Pubblicazioni Brevetti 11
Come si finanzia la ricerca non industriale nel mondo occidentale 100 % Peggiori Migliori (media) Eccezionali 80 % Soft Money 60 % 40 % 20 % Hard Money 0% Time 12
INGM Funding: Hard money Vs Soft money 6.000.000,00 5.000.000,00 4.000.000,00 Institutional funding Grants TOT. 5.500.000 TOT. 4.960.000 2.300.000 1.800.000 3.000.000,00 2.000.000,00 3.160.000 3.200.000 2015 2016 1.000.000,00-13
Molecular medicine: secondary prevention 1) New knowledge Biomarkers 2) New molecular leads Therapeutic targets 14
INGM approach to translational research Immunology Clinics Ability to purify and characterize in details primary human lymphocyte subsets from liquid and solid organs Biologic material from well pedigreed patients are readily available INGM New diagnostics and therapeutic targets Functional genomics Biomolecular and functional analyses with epigenetic and genomic approaches 15
INGM research areas 1. Tumors 2. Autoimmune diseases 3. Infectious diseases Immune mediated mechanisms of disease 16
Tumors, autoimmune diseases and Infective/inflammatory disorders Tissue infiltrating lymphocyte subsets human primary cells purified at homegeneity to assess: 1) Transcriptomics: with de novo identification of coding and non-coding transcripts 2) Translation: translational control of metabolism and transcription 3) Epigenetics: role of repetitive elements and polycomb in lymphocyte functions 4) Immunometabolism: role of purinergic receptors in regulating tissue responses and microbiota composition in the intestine 5) Biomarkers: autoantibodies 17
INGM aims at becoming in a few years an internationally recognized research center for precision medicine specialized in molecular immunology with particular emphasis on single cell analysis of human CD4 T-cell subsets and their role in health and disease 1) Health: Preventive vaccines 2) Diseases: Tumors and immunomediated diseases 18
Il sistema immunitario ci protegge dalle minacce esterne (germi, virus ) ed interne (tumori ) 19
Punti cardine del Sistema Immunitario Specificità + Memoria La specificità è data da un numero praticamente infinito di recettori presenti sui linfociti T e B capaci di riconoscere qualsiasi struttura antigenica. Di questo riconoscimento specifico rimane memoria come aumento di frequenza delle cellule che hanno quel recettore. A seguito del riconoscimento specifico, i linfociti si attivano a svolgere la loro funzione effettrice secretoria: i linfociti B producono anticorpi, i linfociti T producono citochine e chemochine Linfocita B Anticorpi Antigeni Linfocita Linfocita T Riconoscimento di uno specifico antigene (specificità) Proliferazione (memoria) 20 Funzione effettrice Citochine e chemochine
AMBIENTE Fattori che agiscono sul sistema immunitario STILE DI VITA GENETICA 21
A balanced Immune System 22
The dramatic effect of some emerging diseases, yesterday and today Source: P. Palese. Influenza: old and new threats. Spanish Flu (1918) Nature Medicine 10:S82-S87, 2004 AIDS in Africa (now) Source: World Bank World Development Indicators, 2004 23
1 tumore su 7 è causato da infezioni croniche Elminti EBV HTLV-1 Epatite B/ Epatite C 81% del Cancro del fegato Papilloma virus 89% del Cancro della Cervice 24 HIV/ HHV-8 Helicobacter pylori 56% del Cancro dello stomaco
Vaccination Has Been Instrumental in Reducing Infectious Diseases and Remains the Most Effective of the Successful Medical Interventions Drop in death rate for diseases prevented or treated with innovative medicines (pharmaceuticals) 1965 1999: Infectious Diseases (polio, measles, VACCINATION - >97% Hib, HVB, Hib etc) THERAPEUTICS Rheumatic fever and rheumatic heart disease -75% Hypertensive heart disease - 67% Ulcer of stomach and duodenum - 61% - 41% Ischemic heart disease Source: EFPIA 1999 2002 25
Impatto della vaccinazione anti-hbv sull infezione da HBV a sul tumore del fegato a Taiwan 26
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Invasive Meningococcal Disease Rapidly progressive, often fatal disease with significant sequelae for many survivors Most cases occur in previously healthy persons, especially infants and adolescents Cause of significant morbidity and mortality Approximately 10% of cases are fatal Approximately10% to 20% of survivors have significant sequelae (amputations, deafness, neurodevelopmental deficits) 1. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388; 2. World Health Organization. Meningococcal meningitis factsheet. 2010. Images in left cluster courtesy of Meningitis Research Foundation UK and are available at www.meningitis.org. 28
Negli anni 70 si discuteva di possibili controindicazioni sull uso del casco Infondatezza di presunte controindicazioni sull uso del casco per i motociclisti a) b) c) d) e) Il casco non è efficace al crescere della velocità: Il casco è causa di incidenti per i problemi di visione ed udito che crea al conducente Il casco causa traumi del collo I caschi sono pericolosi perché sono pesanti e poco ventilati Il casco crea un falso senso di sicurezza Come dimostrato nel fondamentale rapporto Haddon (Haddon, 1980, pagg.iv.19-iv.23) le obiezioni sollevate contro l uso del casco non trovano rispondenza nell evidenza scientifica. In definitiva, l efficacia del casco nel ridurre di circa il 50% mortalità, morbosità e gravità delle lesioni alla testa, e di conseguenza i costi a queste associati, è largamente e inequovocabilmente supportata dalla letteratura scientifica. 29
Consigliereste a vostro figlio di andare in moto senza casco? 30
Consigliereste a nessuno di vivere senza vaccinarsi? Malattia N di casi (anno) N di casi nel 2001 Riduzione % Vaiolo 48,164 (1905) 0 100% Poliomielite 21,269 (1952) 0 100% Difterite 206939 (1921) 2 99.99% Morbillo 894134 (1941) 96 99.99% Rosolia 57686 (1969) 19 99.78% Parotite 152209 (1968) 216 99.86% Pertosse 265269 (1934) 4788 98.20% H. influenzae 20000(1992) 242 98.79% Tetano 1560 (1923) 26 98.44% 31
A balanced Immune System 32
Stimolazione del sistema immunitario in soggetti sani (vaccini) e malati (immunoterapie) Individui sani Immunoterapia ATTIVA: Prevenzione primaria (vaccini per malattie infettive) Immunoterapia ATTIVA (vaccinazioni per malattie croniche) Pazienti Immunoterapie Immunoterapia PASSIVA (anticorpi, immunoglobuline e citochina somministrati come farmaci) 33
Malattie in cui si utilizzano anticorpi monoclonali Tumori Cellule tumorali Neovascolarizzazione Linfociti infiltranti tumori Infezioni RSV C. difficile Spore (antrace) Malattie autoimmuni Anticorpi immunomodulanti Osteoporosi Osteoclasti Rigetto di trapianti NPH C5 complemento Maculopatia degenerativa VEGF Sclerosi Multipla VLA-4 Asma IgE/Fcε Ipercolesterolemia PSCK9 Sepsi Endotossina Dolori intrattabili NGF Antidoto per farmaci anticoagulanti Fattore X 34
L evoluzione delle opzioni terapeutiche per il trattamento dei tumori: Immunoterapia la nuova frontiera 35
L Immunoterapia rappresenta un cambiamento di Paradigma per il trattamento dei tumori I più recenti approcci d immunoterapia hanno dato risultati sorprendenti "game-changing results" nella maggior parte dei tumori umani 36