ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE TIKOSYN 125 microgrammi capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene 125 microgrammi di dofetilide. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide. Le capsule di TIKOSYN da 125 microgrammi sono di colore arancione e bianco e sono marcate TKN 125 PFIZER. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche TIKOSYN è un agente antiaritmico della Classe III indicato nei seguenti casi: i) Conversione della fibrillazione atriale persistente o del flutter atriale al normale ritmo sinusale in pazienti in cui la cardioversione elettrica non è consigliata e nei quali la durata dell episodio aritmico è inferiore ai 6 mesi (vedi Sezione 5.1). ii) Mantenimento del ritmo sinusale (dopo conversione) in pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale persistente. Poiché TIKOSYN può causare aritmie ventricolari, l uso del prodotto deve essere riservato ai pazienti in cui la fibrillazione atriale/flutter atriale sono altamente sintomatici e nei quali le altre terapie antiaritmiche non sono consigliate. Non è stata dimostrata l efficacia della dofetilide in pazienti con aritmie atriali parossistiche (inclusa la fibrillazione atriale parossistica). 4.2 Posologia e modo di somministrazione I pazienti in trattamento con TIKOSYN devono essere seguiti da uno specialista esperto nel trattamento delle aritmie. Il trattamento con TIKOSYN deve essere avviato in pazienti ospedalizzati sottoposti ad un monitoraggio ECG continuo. I pazienti dovranno essere monitorati almeno per i primi tre giorni (72 ore) di trattamento con TIKOSYN e per almeno 12 ore dopo la conversione elettrica o farmacologica. La capsule di TIKOSYN possono essere assunte a stomaco pieno o a stomaco vuoto. La dose di TIKOSYN deve essere stabilita per ogni singolo paziente in base al calcolo della clearance della creatinina, alle condizioni cardiache (vedi di seguito) ed all intervallo QTc. Misurazione dell intervallo QT: Prima di somministrare la prima dose, si dovrà stabilire l intervallo QTc utilizzando una media di 5-10 battiti. Nei pazienti con frequenza cardiaca maggiore di 60 battiti/min, 2

3 l intervallo QTc si calcola avvalendosi della formula di Bazett nel modo seguente: QTc = QT / RR. Tuttavia, se la frequenza cardiaca è inferiore a 60 battiti/min, dovrà essere misurato l intervallo QT (non l intervallo QTc). Se l intervallo QTc (o l intervallo QT a seconda dei casi) è maggiore di 440 msec (500 msec in pazienti con alterazioni della conduzione ventricolare), TIKOSYN è controindicato. Calcolo della clearance della creatinina Prima di somministrare la prima dose, si dovrà calcolare la clearance della creatinina. Questa si calcola in base alla creatinina sierica (μmol/l) utilizzando la formula seguente: clearance della creatinina (maschi) = (140-età) x peso corporeo in kg x 1,22 ml/min creatinina sierica (μmol/l) clearance della creatinina (femmine) = (140-età) x peso corporeo in kg x 1,04 ml/min creatinina sierica (μmol/l) Quando la creatinina sierica viene espressa in mg/dl, per determinare la clearance della creatinina il valore calcolato deve essere moltiplicato per 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/l). Regime posologico La dose massima raccomandata è di 500 microgrammi due volte al giorno per i pazienti con funzionalità renale normale e in condizioni cardiache normali. I pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o con infarto del miocardio (MI) recente, con disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione (EF) 35%) non devono essere trattati con dosi superiori ai 250 microgrammi due volte al giorno. La dose di TIKOSYN deve essere stabilita esclusivamente in base allo schema di seguito riportato, tenendo conto dell intervallo QTc al basale, della clearance della creatinina e delle condizioni cardiache (vedi di seguito). Dose iniziale per la conversione ed il mantenimento TIKOSYN è controindicato nei pazienti con intervallo QTc basale > 440 msec. Nei pazienti con intervallo QTc basale 440 msec, la dose iniziale di TIKOSYN è qui di seguito riassunta ed è riportata in dettaglio nel diagramma di seguito riportato: Clearance della Dose iniziale creatinina calcolata Pazienti con scompenso Altri pazienti cardiaco (CHF) sintomatico o con recente infarto del miocardio (MI) con frazione di eiezione 35% > 60 ml/min 250 microgrammi due volte al giorno 500 microgrammi due volte al giorno >40 60 ml/min 250 microgrammi due volte al giorno 250 microgrammi due volte al giorno ml/min 125 microgrammi due volte 125 microgrammi due volte 3

4 al giorno < 20 ml/min La dofetilide è controindicata in questi pazienti al giorno La dofetilide è controindicata in questi pazienti 4

5 Sottoporre il Paziente a monitoraggio ECG continuo Controllare l intervallo QTc basale Se il QTc è >440 msec, non utilizzare TIKOSYN Se il QTc è 440 msec, procedere Calcolare la clearance delle creatinina (CLcr) Se CLcr < 20 ml/min, la dofetilide è CONTROINDICATA Se CLcr è > 60 ml/min, valutare le condizioni cardiache Se CLcr è = ml/min, iniziare con 250 microgrammi di dofetilide due volte al giorno Se CLcr è = 20-<40 ml/min, iniziare con 125 microgrammi di dofetilide due volte al giorno Nei pazienti con CHF sintomatico o recente MI, con EF 35%, iniziare con 250 microgrammi due volte al giorno Negli altri pazienti iniziare con 500 microgrammi due volte al giorno 2-3 ore dopo la prima dose controllre il QTc (Solo dopo la prima dose) Se l incremento del QTc è 15% proseguire con la stessa d (Solo dopo la prima dose) Se l incremento del QTc è > 15% o se il QTc è > 500 msec, Ridurre La Dose: se la dose è 500 microgrammi x 2/die, ridurre a 250 microgrammi x 2/die se la dose è 250 microgrammi x 2/die, ridurre a 125 microgrammi x 2/die se la dose è 125 microgrammi x 2/die, ridurre a 125 microgrammi x 1/die L intervallo QTc deve essere determinato 2-3 dopo ogni dose somministrata in ospedale. Se in qualsiasi momento dopo la somministrazione della seconda dose l intervallo QTc aumenta al di sopra di 500 msec il trattamento con dofetilide deve essere sospeso 5

6 Considerazioni speciali Passaggio alla terapia con le capsule di TIKOSYN da una terapia con antiaritmici di Classe I o con altri antiaritmici di Classe III Prima di iniziare il trattamento con le capsule di TIKOSYN, la precedente terapia con farmaci antiaritmici di Classe I o di Classe III dovrà essere sospesa per la durata di almeno 3 emivite plasmatiche. Poiché la farmacocinetica dell amiodarone è imprevedibile, la somministrazione delle capsule di TIKOSYN non dovrà iniziare dopo il trattamento con amiodarone fino a quando i livelli plasmatici di amiodarone non saranno al di sotto di 0,3 μg/ml oppure fino a quando il trattamento con amiodarone non sarà stato sospeso per tre mesi. Cardioversione Il periodo minimo di monitoraggio dopo l avviamento della terapia con TIKOSYN è di 72 ore. Nei pazienti in cui non è possibile ottenere il ripristino del normale ritmo sinusale entro le 24 ore successive all avviamento della terapia con TIKOSYN, deve essere ripresa in considerazione la cardioversione elettrica. Se in un paziente si ottiene il ripristino del normale ritmo sinusale verso la fine di questo periodo di monitoraggio, il monitoraggio dovrà proseguire per un minimo di 12 ore dopo la cardioversione elettrica o farmacologica. Mantenimento della terapia con TIKOSYN La dose usuale di mantenimento è la dose efficace per convertire le aritmie al ritmo sinusale. La funzionalità renale e l intervallo QTc devono essere rivalutati ogni 3 mesi o con altra scadenza in base al giudizio del medico. Qualsiasi peggioramento della funzionalità renale richiederà una riduzione della dose di TIKOSYN (fare riferimento allo schema su riportato). Se l intervallo QTc è maggiore di 500 millisecondi (550 msec in pazienti con alterazioni della conduzione ventricolare), il trattamento con TIKOSYN dovrà essere sospeso ed i pazienti dovranno essere attentamente monitorati fino a quando l intervallo QTc non sarà ritornato ai valori basali. Aggiustamento posologico Nei pazienti che presentano molteplici fattori di rischio di proaritmia (vedi Sezione 4.4., proaritmia), può essere indicato considerare l impiego di una dose massima da 250 microgrammi due volte al giorno, aggiustata in base alla clearance della creatinina ed all intervallo QT se necessario. E estremamente importante sottolineare che ogni qualvolta la dose di TIKOSYN viene aumentata, il paziente deve essere ricoverato di nuovo per almeno tre giorni. Il fatto che il paziente abbia precedentemente tollerato dosi maggiori non esclude la necessità di una nuova ospedalizzazione. Dosi dimenticate Sarà necessario informare i pazienti che se dimenticano di prendere una dose, NON dovranno raddoppiare la dose successiva. La dose successiva dovrà essere assunta alla solita ora. Se i pazienti dovessero dimenticare di prendere più di una dose, dovranno contattare il medico curante al più presto; potrebbe essere necessario il ricovero per riavviare la terapia. Uso nei pazienti con compromissione renale La dofetilide viene escreta principalmente per via renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale il dosaggio dovrà essere modificato in base a quanto precedentemente descritto (vedi Sezioni 4.2, 4.3 e 5.2). Uso nei pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica (Classificazione di Child-Pugh A e B) non è necessario un aggiustamento della dose. La dofetilide è controindicata nei pazienti con grave compromissione epatica (Classificazione di Child-Pugh C) (vedi Sezioni 4.3 e 5.2). 6

7 Uso nei pazienti pediatrici La somministrazione di TIKOSYN nei soggetti al di sotto di 18 anni è controindicata (vedi Sezioni 4.3 e 5.3). Uso negli anziani Non sono necessari ulteriori aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedi Sezione 5.2). Uso nelle donne Si raccomanda l impiego della stessa posologia negli uomini e nelle donne (vedi Sezione 5.2). 4.3 Controindicazioni La somministrazione di TIKOSYN è controindicata nei seguenti pazienti: sindromi congenite o acquisite del QT lungo. ipersensibilità accertata alla dofetilide o a qualsiasi degli eccipienti del prodotto. intervallo QTc basale (pre-trattamento) maggiore di 440 msec (500 msec in pazienti con alterazioni della conduzione ventricolare) grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <20 ml/min), inclusi i pazienti in dialisi grave compromissione della funzionalità epatica blocco AV di secondo o terzo grado o malattia del nodo del seno (a meno che il paziente non sia portatore di pacemaker) bradicardia (inferiore a 50 battiti/min) ipopotassiemia età inferiore a 18 anni Inoltre, TIKOSYN è controindicato in associazione ai seguenti farmaci (vedi Sezione 4.5): cimetidina verapamil ketoconazolo farmaci che prolungano l intervallo QT (inclusi gli antiaritmici di Classe I e gli altri antiaritmici di Classe III) farmaci che inibiscono il trasporto renale di cationi (trimetoprim, megestrol e proclorperazina) inibitori del CYP3A4 (p.es. antimicotici azoli, antibiotici macrolidi e inibitori delle proteasi) 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Anticoagulazione: I pazienti con fibrillazione atriale devono essere sottoposti ad un trattamento anticoagulante in base alla prassi medica usuale prima della conversione elettrica o farmacologica. La terapia anticoagulante può proseguire dopo la cardioconversione in base alla prassi medica usuale. Proaritmia: La Torsione di Punta, una forma polimorfa di tachicardia ventricolare, è la manifestazione più comune di proaritmia associata al trattamento con dofetilide. In generale, i fattori qui di seguito elencati costituiscono fattori di rischio per le Torsioni di Punta: compromissione renale, alterazioni anatomiche del cuore, prolungamento dell intervallo QT, bassa frazione di eiezione, bradicardia e/o alterati livelli plasmatici di potassio o magnesio. L ipopotassiemia deve essere corretta prima di avviare la terapia con TIKOSYN e la dose di TIKOSYN dovrà essere modificata in base al calcolo della clearance della creatinina e dell intervallo QTc come precedentemente descritto. Il rischio di proaritmia è maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Nel corso degli studi clinici con TIKOSYN, il 7

8 rischio relativo di Torsioni di Punta è stato circa 3 volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini; tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di mortalità nelle donne in trattamento con TIKOSYN rispetto a quelle che assumevano il placebo. Pazienti con aritmie ventricolari: Una maggiore incidenza di Torsioni di Punta è stata osservata in pazienti con fibrillazione atriale e concomitanti aritmie ventricolari. Digossina: La somministrazione concomitante di digossina e dofetilide è stata associata ad una maggiore frequenza di Torsioni di Punta. Pertanto, i pazienti in trattamento con questi farmaci devono essere seguiti con attenzione. Insufficienza cardiaca: Sebbene la dofetilide non deprima la funzione cardiaca, il rischio di proaritmia in pazienti con insufficienza cardiaca cronica è maggiore rispetto ai pazienti che non presentano insufficienza cardiaca. L esperienza con la dofetilide in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe IV NYHA) è limitata. Pertanto, questi pazienti devono essere trattati con attenzione e devono essere controllati attentamente. In caso di proaritmia, la terapia con TIKOSYN deve essere interrotta. Il trattamento delle Torsioni di Punta può includere la cardioversione elettrica, il pacing cardiaco temporaneo o la somministrazione di un infusione di isoproterenolo o di solfato di magnesio. Compromissione renale E necessario un aggiustamento posologico in base alla clearance della creatinina (vedi Sezioni 4.2, 4.3 e 5.2). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Combinazioni controindicate Cimetidina: La somministrazione concomitante di cimetidina e TIKOSYN è controindicata. La cimetidina alla dose di 400 mg due volte al giorno ha determinato un incremento dei livelli plasmatici di dofetilide del 58%. La somministrazione di dosi di cimetidina da 100 mg due volte al giorno ha comportato un incremento del 13% dei livelli plasmatici di dofetilide. Si dovrà quindi utilizzare un farmaco alternativo alla cimetidina (ranitidina, omeprazolo o antiacidi). Verapamil: La somministrazione concomitante di verapamil e TIKOSYN è controindicata. La somministrazione concomitante di dofetilide e verapamil ha determinato incrementi transitori dei livelli di picco plasmatico della dofetilide pari al 43%, sebbene l esposizione totale alla dofetilide non sia aumentata significativamente. TIKOSYN non altera la farmacocinetica o la farmacodinamica del verapamil. Ketoconazolo: La somministrazione concomitante di ketoconazolo e TIKOSYN è controindicata. La somministrazione concomitante di ketoconazolo 400 mg/die e dofetilide ha determinato un incremento dell esposizione alla dofetilide pari al 55%. Farmaci che prolungano l intervallo QT: L uso concomitante di TIKOSYN con i farmaci che notoriamente prolungano l intervallo QT non è stato studiato ed è controindicato a causa del possibile potenziamento degli effetti farmacodinamici della dofetilide (vedi Sezione 4.3). Un 8

9 esempio di questi farmaci sono alcuni neurolettici, la cisapride, il bepridil, gli antidepressivi triciclici, alcuni antistaminici (p.es. gli antagonisti del recettore H 1 ) ed alcuni antibiotici macrolidi (p.es. eritromicina). Inibitori del CYP3A4: La dofetilide non è né un inibitore del CYP3A4, né un inibitore di altri isoenzimi del citocromo P450 (CYP2C9, CYP2D6). La dofetilide viene metabolizzata dall isoenzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Tuttavia, possiede una scarsa affinità per questo isoenzima. Gli inibitori di questo isoenzima possono determinare un incremento dell esposizione sistemica alla dofetilide. Pertanto, la somministrazione di questi farmaci in associazione al TIKOSYN è controindicata (vedi Sezione 4.3). Gli inibitori del CYP3A4 includono: antibiotici macrolidi (p.es. eritromicina), antimicotici azoli (p.es. ketoconazolo) e inibitori delle proteasi (p.es. ritonavir). Interazioni clinicamente significative Inibitori della secrezione renale di cationi: La dofetilide viene eliminata attraverso la secrezione renale di cationi. L entità dell effetto che la cimetidina e il ketoconazolo hanno sulla clearance renale della dofetilide suggerisce che la somministrazione di questi farmaci in associazione al TIKOSYN è controindicata. Gli inibitori del trasporto renale di cationi includono: trimetoprim, proclorperazina e megestrol. Anche gli antimicotici azoli (p.es. itraconazolo) possono inibire il trasporto renale della dofetilide. Inoltre, bisogna fare attenzione quando la dofetilide viene somministrata insieme ai farmaci che vengono escreti attivamente attraverso questa via (p.es. triamterene, metformin e amiloride). Uso con i farmaci antiaritmici di Classe I e di Classe III: L impiego della dofetilide in associazione ad altri farmaci antiaritmici che prolungano l intervallo QT non è stato studiato, ma è controindicato a causa del possibile potenziamento degli effetti farmacodinamici della dofetilide (vedi Sezione 4.3). I farmaci della Classe I o III dovranno essere sospesi almeno per un intervallo di tre emivite prima di somministrare la dofetilide. Negli studi clinici TIKOSYN è stato somministrato ai pazienti precedentemente trattati con amiodarone solo se i livelli di amiodarone erano al di sotto di 0,3 μg/ml oppure dopo che l amiodarone era stato sospeso per 3 mesi (vedi Sezione 4.2). Diuretici che provocano perdita di potassio: Con la somministrazione dei diuretici che provocano perdita di potassio possono verificarsi ipopotassiemia ed ipomagnesiemia che comportano un aumento di rischio di Torsioni di Punta. I livelli di potassio dovranno essere nel normale range prima della somministrazione di TIKOSYN e dovranno essere mantenuti entro il normale range durante la somministrazione del farmaco. Informazioni sulle interazioni con altri farmaci Gli studi condotti su volontari sani hanno mostrato che la dofetilide non altera la farmacocinetica o la farmacodinamica di farmaci concomitanti quali: warfarin, digossina, propranololo, fenitoina, teofillina e contraccettivi orali. Nei volontari sani, l amlodipina, la fenitoina, la glibenclamide, la ranitidina, l omeprazolo, la terapia ormonale sostitutiva (una combinazione di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone), gli antiacidi (idrossidi di alluminio e magnesio) e la teofillina non hanno modificato la farmacocinetica della dofetilide. In un analisi farmacocinetica condotta su una popolazione di 1445 pazienti, i seguenti gruppi di farmaci non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative con la dofetilide: ACE 9

10 inibitori, anticoagulanti orali, calcioantangonisti, beta-bloccanti, glicosidi cardiaci, induttori del citocromo P4503A4, substrati e inibitori del citocromo P4503A4, substrati e inibitori della glicoproteina-p, sulfaniluree, nitrati, diuretici dell ansa, diuretici risparmiatori di potassio, substrati del trasporto tubulare di cationi e farmaci che prolungano l intervallo QT. La differenza nella clearance tra i pazienti in trattamento con questi farmaci e i pazienti che non assumevano questi medicinali variava tra 16% e +3%. La clearance media della dofetilide è stata del 16% e del 15% più bassa nei pazienti trattati rispettivamente con diuretici tiazidici e con inibitori del trasporto tubulare di cationi organici (vedi anche Sezione 4.3 Controindicazioni). Cibo: La biodisponibilità della dofetilide non viene alterata dalla concomitante assunzione di cibo, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica venga prolungato a 3-4 ore. 4.6 Gravidanza ed allattamento Non sono disponibili dati clinici relativi all esposizione al TIKOSYN durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedi Sezione 5.3). La rilevanza di questi dati nell uomo non è nota e pertanto TIKOSYN non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Non sono disponibili informazioni sulla presenza della dofetilide nel latte materno. Sarà necessario informare le pazienti che non devono allattare durante il trattamento con TIKOSYN. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine In base al profilo farmacodinamico e all esperienza clinica, non vi sono evidenze che possano suggerire che la dofetilide alteri la capacità di guidare e di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati La dofetilide è stata somministrata ad oltre 5000 pazienti inclusi negli studi clinici. L effetto avverso più grave riscontrato con il TIKOSYN è la Torsione di Punta. Si tratta della manifestazione più comune di proaritmia che si osserva in associazione ai farmaci che causano un prolungamento dell intervallo QT. L incidenza complessiva delle Torsioni di Punta osservate in pazienti con aritmie sopraventricolari è stata dello 0,8% (11/1346). Nella popolazione di pazienti con scompenso cardiaco (CHF) inclusa negli studi DIAMOND (vedi sezione 5.1) l incidenza delle Torsioni di Punta è stato del 3,3% (25/762) e nella popolazione di pazienti con infarto del miocardio (MI) inclusa negli studi DIAMOND è stata dello 0,9% (7/749). La maggior parte degli episodi di Torsioni di Punta si è verificata entro i primi tre giorni di trattamento con TIKOSYN. Inoltre, nei pazienti trattati per aritmie sopraventricolari al regime posologico raccomandato sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati. L incidenza corretta per il placebo è riportata tra parentesi: Organismo in generale: astenia (0,4%), cefalea (1,1%) Apparato digerente: nausea (0,6%) Sistema nervoso: leggera vertigine (0,5%) Apparato respiratorio: dispnea (0,5%) 10

11 Nei pazienti in trattamento con dofetilide sono stati segnalati incrementi della conta degli eosinofili e dei monociti e bassi livelli plasmatici di magnesio. Negli studi clinici sono state rilevate elevazioni lievi delle transaminasi sieriche, sebbene quando la dofetilide è stata somministrata alla dose raccomandata l incidenza è stata simile a quella riscontrata nei pazienti che assumevano il placebo. Negli studi clinici sono stati osservati rari casi di trombocitopenia sebbene non sia stata dimostrata una correlazione di causalità con la dofetilide. 4.9 Sovradosaggio La manifestazione più importante del sovradosaggio è rappresentata probabilmente da un prolungamento eccessivo dell intervallo QTc e dalle Torsioni di Punta. Nei casi di sovradosaggio in cui l intervallo QTc supera 500 msec (550 msec in pazienti con disturbi della conduzione ventricolare) dovrà essere avviato il monitoraggio cardiaco in ospedale. L attento monitoraggio e controllo da parte del medico dovrà proseguire fino a quando l intervallo QTc non verrà ripristinato entro i valori normali. Non è noto alcun antidoto per la dofetilide e quindi il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico e di supporto. La sospensione di carbone attivato può essere somministrata subito dopo il sovradosaggio, ma si è rivelata utile solo quando utilizzata entro 15 minuti dall assunzione della dofetilide (la T max è di 2-3 ore). L esperienza clinica ha dimostrato che la somministrazione di un infusione di isoproterenolo, con o senza pacing cardiaco, costituisce un trattamento efficace del prolungamento dell intervallo QTc. Anche la somministrazione di solfato di magnesio per via endovenosa può essere efficace nel trattamento delle Torsioni di Punta. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la dofetilide viene rimossa molto lentamente attraverso la dialisi; è pertanto improbabile che la dialisi possa essere utile per il trattamento di un sovradosaggio acuto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antiaritmici Codice ATC: C01BD04 Meccanismo d azione: La dofetilide è un farmaco antiaritmico di Classe III (secondo la classificazione di Vaughan- Williams) altamente selettivo che blocca uno specifico canale del potassio a livello cardiaco (I Kr ). A concentrazioni clinicamente rilevanti la dofetilide non ha alcun effetto sui canali del sodio (associati agli effetti della Classe I), sui canali del calcio (associati agli effetti della Classe IV) o su altri canali del potassio e non ha alcuna attività beta-bloccante (Classe II) o alfa-bloccante. Elettrofisiologia ed emodinamica: La dofetilide non ha effetti inotropi negativi nei pazienti con funzionalità ventricolare sinistra normale o gravemente compromessa. La dofetilide causa una riduzione della frequenza cardiaca (4-8 battiti al minuto) e non ha effetti sulla velocità di conduzione, sulla pressione sanguigna, sull intervallo PR o sulla durata del QRS. Nei volontari, la dofetilide prolunga in modo selettivo l intervallo QT dell ECG, la durata del potenziale d azione monofasico ed il periodo refrattario effettivo, in modo correlato alla concentrazione. Nei modelli animali, gli atri sono più sensibili agli effetti della dofetilide rispetto ai ventricoli. Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica: 11

12 Nei volontari sani e nei pazienti affetti da tachiaritmie sopraventricolari o ventricolari, cardiopatia ischemica o compromissione renale, la correlazione tra i livelli plasmatici della dofetilide ed il prolungamento dell intervallo QTc è stata lineare. Il prolungamento massimo dell intervallo QTc è stato osservato di solito nel corso del 2-3 giorno di terapia. Ulteriori informazioni sugli studi clinici: La dofetilide è stata somministrata ad un totale di oltre 3400 pazienti per una periodo medio di oltre 9 mesi per il trattamento delle aritmie sopraventricolari e ventricolari. La dofetilide si è dimostrata significativamente superiore al placebo nella conversione della fibrillazione atriale e/o del flutter atriale ad un normale ritmo sinusale. In due studi clinici, le percentuali di conversione sono state del 30% per i pazienti in terapia con dofetilide rispetto all 1% ottenuto nei pazienti in trattamento con placebo. Come con altre terapie, i fattori associati ad una maggiore probabilità di ottenere la conversione ad un normale ritmo sinusale includono i pazienti che presentano flutter atriale (rispetto alla fibrillazione atriale) e quelli con un atrio di diametro normale o con moderata dilatazione (rispetto ai pazienti con dilatazione atriale severa). Negli studi clinici la percentuale di conversione è stata del 56% per il flutter atriale e del 26% per la fibrillazione atriale. In due importanti studi clinici condotti in pazienti con fibrillazione atriale/flutter atriale, la somministrazione di dofetilide è stata associata ad un incremento statisticamente significativo del numero di pazienti mantenuti ad un normale ritmo sinusale, dopo cardioversione con dofetilide o conversione elettrica, rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei due studi clinici, quando il farmaco è stato somministrato alla dose raccomandata, la probabilità di mantenere un normale ritmo sinusale ancora a distanza di 6 mesi è stata del 62% e del 71%, laddove la corrispondente probabilità nei pazienti in trattamento con placebo è stata rispettivamente del 37% e del 26%. Nei pazienti con aritmie sopraventricolari, la dofetilide ripristina e mantiene costante il ritmo sinusale insieme ad una riduzione della frequenza e della gravità dei sintomi indotti dall aritmia (dispnea e palpitazioni), ad una maggiore tolleranza allo sforzo e ad un miglioramento della qualità della vita. Nel corso di un analisi globale condotta su pazienti con aritmie sopraventricolari, le percentuali di sopravvivenza nei pazienti trattati con dofetilide e in quelli in trattamento con placebo sono state sovrapponibili. Studi DIAMOND sulla sopravvivenza: La dofetilide è stata somministrata a 1511 pazienti per un massimo di 3 anni nel corso degli studi DIAMOND (Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide). In questi studi sono stati arruolati pazienti con compromissione della funzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione 35%) associata a scompenso cardiaco sintomatico (DIAMOND CHF) o a recente infarto del miocardio (DIAMOND MI) verificatosi nei 7 giorni precedenti. I pazienti nello studio DIAMOND CHF, quando trattati con dofetilide, hanno riportato una sopravvivenza ad un anno del 73% rispetto al 72% per i pazienti in trattamento con placebo. Inoltre, la dofetilide ha ridotto l incidenza delle ospedalizzazioni nei pazienti con scompenso cardiaco ingravescente, con una probabilità di sopravvivenza senza evento a un anno del 71% nei pazienti trattati con dofetilide e del 60% in quelli trattati con placebo. Lo studio DIAMOND MI ha dimostrato che per i pazienti con recente infarto del miocardio la percentuale di sopravvivenza ad un anno è stata del 79% per i pazienti in trattamento con dofetilide rispetto al 77% per quelli in terapia con placebo. Questi dati mostrano che il trattamento con dofetilide non ha comportato un aumento del rischio di mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco o in quelli con recente infarto del miocardio. Altri studi: La dofetilide riduce la soglia di defibrillazione in pazienti sottoposti ad impianto di defibrillatore per cardioversione (ICD) e può essere utilizzata con sicurezza nei pazienti portatori di ICD. 12

13 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: Nei soggetti sani, la biodisponibilità orale della dofetilide è >90%. Le massime concentrazioni plasmatiche vengono raggiunte dopo circa 2-3 ore quando il paziente è a digiuno. La biodisponibilità non viene modificata dall assunzione di cibo o di antiacidi. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state vengono raggiunte entro 2-3 giorni e possono essere previste in base ad una singola dose. Quando la dofetilide viene somministrata nell ambito del range posologico raccomandato, le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo prevedibile e lineare con la dose. La variabilità intra e interindividuale delle concentrazioni plasmatiche è bassa. Distribuzione: Il legame della dofetilide con le proteine plasmatiche è del 60-70% ed è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche. Il legame della dofetilide con le proteine plasmatiche non viene modificato dalla compromissione della funzionalità renale. Il volume medio di distribuzione è di circa 3 L/kg ed è correlato in modo lineare al peso corporeo. Metabolismo: Il metabolismo è una componente di importanza minima per l eliminazione della dofetilide. Gli studi in vitro su microsomi epatici umani mostrano che la dofetilide viene metabolizzata principalmente dall isoenzima del citocromo P450, CYP3A4; tuttavia, l affinità della dofetilide per questo isoenzima è bassa. I metaboliti si formano attraverso N- dealchilazione ed N-ossidazione. I metaboliti in circolo nel plasma non sono quantificabili. Eliminazione: L emivita terminale è di circa 10 ore. Circa l 80% di una singola dose di dofetilide viene escreto nelle urine. Il 70% della dofetilide viene escreto nelle urine sotto forma di farmaco immodificato ed il resto convertito in metaboliti. L eliminazione renale coinvolge la filtrazione glomerulare e la secrezione attiva dei cationi (la quale può essere inibita dalla cimetidina e dal ketoconazolo). Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Compromissione renale: Nei volontari con compromissione della funzionalità renale di gradi diversi e nei pazienti con aritmie si osserva una correlazione lineare tra la clearance della dofetilide e la clearance della creatinina. Negli studi clinici, nei soggetti con una bassa clearance della creatinina anche l emivita della dofetilide era aumentata. Pertanto, è necessario un aggiustamento posologico in base alla clearance della creatinina (vedi Sezione 4.2). Compromissione epatica: Non è stata rilevata alcuna alterazione clinicamente significativa della farmacocinetica della dofetilide nei volontari con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve-moderato (Class di Child-Pugh A e B) rispetto a volontari sani di età e peso confrontabili. Non sono stati studiati i pazienti con grave compromissione epatica (Class di Child-Pugh C) (vedi Sezione 4.2). Pazienti con aritmie: Le analisi di farmacocinetica della dofetilide somministrata per via orale indicano che le concentrazioni plasmatiche nei pazienti trattati per aritmie sopraventricolari o tachicardia ventricolare sono simili a quelle rilevate nei volontari sani, una volta che la posologia è stata aggiustata in base alla funzionalità renale. 13

14 Pazienti con cardiopatie: Gli studi condotti con la dofetilide somministrata per via endovenosa hanno dimostrato che non vi è alcuna differenza nei parametri farmacocinetici tra pazienti con cardiopatia ischemica e i volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica della dofetilide è risultata indipendente dal grado di insufficienza cardiaca valutato in base alla classificazione NYHA, dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra o dalla cardiopatia di base (p.es. angina, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio). Pazienti anziani: Negli anziani (>65 anni) la clearance apparente era significativamente più bassa e le concentrazioni plasmatiche erano maggiori del 25% rispetto a quanto riscontrato nei volontari sani giovani. Tuttavia, questa riduzione della clearance è dovuta principalmente ad una riduzione della funzionalità renale che si verifica negli anziani e pertanto ogni aggiustamento posologico dovrà essere effettuato in base alla clearance della creatinina (vedi Sezione 4.2). Donne: Nelle donne i valori della clearance della dofetilide sono circa il 12-18% più bassi rispetto agli uomini (i livelli di dofetilide sono circa il 14-22% maggiori). Nelle donne, come anche negli uomini, la funzionalità renale è il fattore preponderante che influenza la clearance della dofetilide (vedi Sezione 4.2). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Atrofia testicolare: Gli studi con dosi ripetute della durata di 24 mesi condotti sui topi e di 12 mesi condotti su ratti e cani indicano che in queste specie la dofetilide è associata ad atrofia testicolare. L atrofia testicolare è stata osservata solo in corrispondenza di esposizioni considerate sufficientemente al di sopra della massima esposizione sistemica raggiunta nell uomo e ciò indica che questo dato ha una scarsa rilevanza da un punto di vista clinico. Questi effetti sono considerati direttamente correlati all azione farmacologica del farmaco perché non sono state osservate alterazioni degli ormoni relativi alla funzione testicolare nei ratti o nell uomo. Tossicologia riproduttiva: La dofetilide è risultata embriotossica e teratogena nei ratti ed embriotossica nei topi. In questi animali, l esposizione sistemica in corrispondenza della quale sono stati riscontrati questi effetti è rispettivamente 6 e 2 volte maggiore della massima esposizione raccomandata nell uomo. La dofetilide non causa compromissione della fertilità quando somministrata ai ratti maschi o femmine utilizzando una dose orale da 1 mg/kg/die o una dose endovenosa da 4 mg/kg/die. La dose somministrata per via endovenosa in questi studi corrisponde ad un esposizione sistemica 34 volte superiore rispetto alla dose massima raccomandata nell uomo. La dose impiegata per via orale negli studi di fertilità è stata scelta per evitare la mortalità dell embrione nelle femmine gravide. Carcinogenesi e genotossicità: La dofetilide non esercita effetti carcinogeni quando somministrata ai topi o ai ratti e non manifesta evidenti proprietà genotossiche. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Capsule: Cellulosa microcristallina Amido di mais Silice anidra colloidale Magnesio stearato 14

15 Opercoli delle Capsule: Gelatina Biossido di titanio (E171) Giallo FD&C 6 (E110) Inchiostro nero contiene ossido di ferro nero (E172), gomma lacca, lecitina di soia e antifoam DC Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature non superiori ai 30 C. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flaconi di polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino, provvisti di tappi rivestiti di polipropilene o metallo contenenti 200 capsule. Blister in aclar contenenti 14, 28, 56 o 100 capsule per confezione. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regno Unito. 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 15

16 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE TIKOSYN 250 microgrammi capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene 250 microgrammi di dofetilide. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide. Le capsule di TIKOSYN da 250 microgrammi sono color pesca e sono marcate TKN 250 PFIZER. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche TIKOSYN è un agente antiaritmico della Classe III indicato nei seguenti casi: i) Conversione della fibrillazione atriale persistente o del flutter atriale al normale ritmo sinusale in pazienti in cui la cardioversione elettrica non è consigliata e nei quali la durata dell episodio aritmico è inferiore ai 6 mesi (vedi Sezione 5.1). ii) Mantenimento del ritmo sinusale (dopo conversione) in pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale persistente. Poiché TIKOSYN può causare aritmie ventricolari, l uso del prodotto deve essere riservato ai pazienti in cui la fibrillazione atriale/flutter atriale sono altamente sintomatici e nei quali le altre terapie antiaritmiche non sono consigliate. Non è stata dimostrata l efficacia della dofetilide in pazienti con aritmie atriali parossistiche (inclusa la fibrillazione atriale parossistica). 4.2 Posologia e modo di somministrazione I pazienti in trattamento con TIKOSYN devono essere seguiti da uno specialista esperto nel trattamento delle aritmie. Il trattamento con TIKOSYN deve essere avviato in pazienti ospedalizzati sottoposti ad un monitoraggio ECG continuo. I pazienti dovranno essere monitorati almeno per i primi tre giorni (72 ore) di trattamento con TIKOSYN e per almeno 12 ore dopo la conversione elettrica o farmacologica. La capsule di TIKOSYN possono essere assunte a stomaco pieno o a stomaco vuoto. La dose di TIKOSYN deve essere stabilita per ogni singolo paziente in base al calcolo della clearance della creatinina, alle condizioni cardiache (vedi di seguito) ed all intervallo QTc. Misurazione dell intervallo QT: Prima di somministrare la prima dose, si dovrà stabilire l intervallo QTc utilizzando una media di 5-10 battiti. Nei pazienti con frequenza cardiaca maggiore di 60 battiti/min, 16

17 l intervallo QTc si calcola avvalendosi della formula di Bazett nel modo seguente: QTc = QT / RR. Tuttavia, se la frequenza cardiaca è inferiore a 60 battiti/min, dovrà essere misurato l intervallo QT (non l intervallo QTc). Se l intervallo QTc (o l intervallo QT a seconda dei casi) è maggiore di 440 msec (500 msec in pazienti con alterazioni della conduzione ventricolare), TIKOSYN è controindicato. Calcolo della clearance della creatinina Prima di somministrare la prima dose, si dovrà calcolare la clearance della creatinina. Questa si calcola in base alla creatinina sierica (μmol/l) utilizzando la formula seguente: clearance della creatinina (maschi) = (140-età) x peso corporeo in kg x 1,22 ml/min creatinina sierica (μmol/l) clearance della creatinina (femmine) = (140-età) x peso corporeo in kg x 1,04 ml/min creatinina sierica (μmol/l) Quando la creatinina sierica viene espressa in mg/dl, per determinare la clearance della creatinina il valore calcolato deve essere moltiplicato per 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/l). Regime posologico La dose massima raccomandata è di 500 microgrammi due volte al giorno per i pazienti con funzionalità renale normale e in condizioni cardiache normali. I pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o con infarto del miocardio (MI) recente, con disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione (EF) 35%) non devono essere trattati con dosi superiori ai 250 microgrammi due volte al giorno. La dose di TIKOSYN deve essere stabilita esclusivamente in base allo schema di seguito riportato, tenendo conto dell intervallo QTc al basale, della clearance della creatinina e delle condizioni cardiache (vedi di seguito). Dose iniziale per la conversione ed il mantenimento TIKOSYN è controindicato nei pazienti con intervallo QTc basale > 440 msec. Nei pazienti con intervallo QTc basale 440 msec, la dose iniziale di TIKOSYN è qui di seguito riassunta ed è riportata in dettaglio nel diagramma di seguito riportato: Clearance della Dose iniziale creatinina calcolata Pazienti con scompenso cardiaco (CHF) sintomatico o con recente infarto del miocardio (MI) con frazione di eiezione 35% > 60 ml/min 250 microgrammi due volte al giorno >40 60 ml/min 250 microgrammi due volte al giorno Altri pazienti 500 microgrammi due volte al giorno 250 microgrammi due volte al giorno 17

18 20 40 ml/min 125 microgrammi due volte al giorno < 20 ml/min La dofetilide è controindicata in questi pazienti 125 microgrammi due volte al giorno La dofetilide è controindicata in questi pazienti 18

19 Sottoporre il Paziente a monitoraggio ECG continuo Controllare l intervallo QTc basale Se il QTc è >440 msec, non utilizzare TIKOSYN Se il QTc è 440 msec, procedere Calcolare la clearance delle creatinina (CLcr) Se CLcr < 20 ml/min, la dofetilide è CONTROINDICATA Se CLcr è > 60 ml/min, valutare le condizioni cardiache Se CLcr è = ml/min, iniziare con 250 microgrammi di dofetilide due volte al giorno Se CLcr è = 20-<40 ml/min, iniziare con 125 microgrammi di dofetilide due volte al giorno Nei pazienti con CHF sintomatico o recente MI, con EF 35%, iniziare con 250 microgrammi due volte al giorno Negli altri pazienti iniziare con 500 microgramm i due volte al giorno 2-3 ore dopo la prima dose controllre il QTc (Solo dopo la prima dose) Se l incremento del QTc è 15% proseguire con la stessa d (Solo dopo la prima dose) Se l incremento del QTc è > 15% o se il QTc è > 500 msec, Ridurre La Dose: se la dose è 500 microgrammi x 2/die, ridurre a 250 microgrammi x 2/die se la dose è 250 microgrammi x 2/die, ridurre a 125 microgrammi x 2/die se la dose è 125 microgrammi x 2/die, ridurre a 125 microgrammi x 1/die L intervallo QTc deve essere determinato 2-3 dopo ogni dose somministrata in ospedale. Se in qualsiasi momento dopo la somministrazione della seconda dose l intervallo QTc aumenta al di sopra di 500 msec il trattamento con dofetilide deve essere sospeso 19

20 Considerazioni speciali Passaggio alla terapia con le capsule di TIKOSYN da una terapia con antiaritmici di Classe I o con altri antiaritmici di Classe III Prima di iniziare il trattamento con le capsule di TIKOSYN, la precedente terapia con farmaci antiaritmici di Classe I o di Classe III dovrà essere sospesa per la durata di almeno 3 emivite plasmatiche. Poiché la farmacocinetica dell amiodarone è imprevedibile, la somministrazione delle capsule di TIKOSYN non dovrà iniziare dopo il trattamento con amiodarone fino a quando i livelli plasmatici di amiodarone non saranno al di sotto di 0,3 μg/ml oppure fino a quando il trattamento con amiodarone non sarà stato sospeso per tre mesi. Cardioversione Il periodo minimo di monitoraggio dopo l avviamento della terapia con TIKOSYN è di 72 ore. Nei pazienti in cui non è possibile ottenere il ripristino del normale ritmo sinusale entro le 24 ore successive all avviamento della terapia con TIKOSYN, deve essere ripresa in considerazione la cardioversione elettrica. Se in un paziente si ottiene il ripristino del normale ritmo sinusale verso la fine di questo periodo di monitoraggio, il monitoraggio dovrà proseguire per un minimo di 12 ore dopo la cardioversione elettrica o farmacologica. Mantenimento della terapia con TIKOSYN La dose usuale di mantenimento è la dose efficace per convertire le aritmie al ritmo sinusale. La funzionalità renale e l intervallo QTc devono essere rivalutati ogni 3 mesi o con altra scadenza in base al giudizio del medico. Qualsiasi peggioramento della funzionalità renale richiederà una riduzione della dose di TIKOSYN (fare riferimento allo schema su riportato). Se l intervallo QTc è maggiore di 500 millisecondi (550 msec in pazienti con alterazioni della conduzione ventricolare), il trattamento con TIKOSYN dovrà essere sospeso ed i pazienti dovranno essere attentamente monitorati fino a quando l intervallo QTc non sarà ritornato ai valori basali. Aggiustamento posologico Nei pazienti che presentano molteplici fattori di rischio di proaritmia (vedi Sezione 4.4., proaritmia), può essere indicato considerare l impiego di una dose massima da 250 microgrammi due volte al giorno, aggiustata in base alla clearance della creatinina ed all intervallo QT se necessario. E estremamente importante sottolineare che ogni qualvolta la dose di TIKOSYN viene aumentata, il paziente deve essere ricoverato di nuovo per almeno tre giorni. Il fatto che il paziente abbia precedentemente tollerato dosi maggiori non esclude la necessità di una nuova ospedalizzazione. Dosi dimenticate Sarà necessario informare i pazienti che se dimenticano di prendere una dose, NON dovranno raddoppiare la dose successiva. La dose successiva dovrà essere assunta alla solita ora. Se i pazienti dovessero dimenticare di prendere più di una dose, dovranno contattare il medico curante al più presto; potrebbe essere necessario il ricovero per riavviare la terapia. Uso nei pazienti con compromissione renale La dofetilide viene escreta principalmente per via renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale il dosaggio dovrà essere modificato in base a quanto precedentemente descritto (vedi Sezioni 4.2, 4.3 e 5.2). Uso nei pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica (Classificazione di Child-Pugh A e B) non è necessario un aggiustamento della dose. La dofetilide è controindicata nei pazienti con grave compromissione epatica (Classificazione di Child-Pugh C) (vedi Sezioni 4.3 e 5.2). Uso nei pazienti pediatrici 20

21 La somministrazione di TIKOSYN nei soggetti al di sotto di 18 anni è controindicata (vedi Sezioni 4.3 e 5.3). Uso negli anziani Non sono necessari ulteriori aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedi Sezione 5.2). Uso nelle donne Si raccomanda l impiego della stessa posologia negli uomini e nelle donne (vedi Sezione 5.2). 4.3 Controindicazioni La somministrazione di TIKOSYN è controindicata nei seguenti pazienti: sindromi congenite o acquisite del QT lungo. ipersensibilità accertata alla dofetilide o a qualsiasi degli eccipienti del prodotto. intervallo QTc basale (pre-trattamento) maggiore di 440 msec (500 msec in pazienti con alterazioni della conduzione ventricolare) grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <20 ml/min), inclusi i pazienti in dialisi grave compromissione della funzionalità epatica blocco AV di secondo o terzo grado o malattia del nodo del seno (a meno che il paziente non sia portatore di pacemaker) bradicardia (inferiore a 50 battiti/min) ipopotassiemia età inferiore a 18 anni Inoltre, TIKOSYN è controindicato in associazione ai seguenti farmaci (vedi Sezione 4.5): cimetidina verapamil ketoconazolo farmaci che prolungano l intervallo QT (inclusi gli antiaritmici di Classe I e gli altri antiaritmici di Classe III) farmaci che inibiscono il trasporto renale di cationi (trimetoprim, megestrol e proclorperazina) inibitori del CYP3A4 (p.es. antimicotici azoli, antibiotici macrolidi e inibitori delle proteasi) 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Anticoagulazione: I pazienti con fibrillazione atriale devono essere sottoposti ad un trattamento anticoagulante in base alla prassi medica usuale prima della conversione elettrica o farmacologica. La terapia anticoagulante può proseguire dopo la cardioconversione in base alla prassi medica usuale. Proaritmia: La Torsione di Punta, una forma polimorfa di tachicardia ventricolare, è la manifestazione più comune di proaritmia associata al trattamento con dofetilide. In generale, i fattori qui di seguito elencati costituiscono fattori di rischio per le Torsioni di Punta: compromissione renale, alterazioni anatomiche del cuore, prolungamento dell intervallo QT, bassa frazione di eiezione, bradicardia e/o alterati livelli plasmatici di potassio o magnesio. L ipopotassiemia deve essere corretta prima di avviare la terapia con TIKOSYN e la dose di TIKOSYN dovrà essere modificata in base al calcolo della clearance della creatinina e dell intervallo QTc come precedentemente descritto. Il rischio di proaritmia è maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Nel corso degli studi clinici con TIKOSYN, il rischio relativo di Torsioni di Punta è stato circa 3 volte maggiore nelle donne rispetto agli 21

22 uomini; tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di mortalità nelle donne in trattamento con TIKOSYN rispetto a quelle che assumevano il placebo. Pazienti con aritmie ventricolari: Una maggiore incidenza di Torsioni di Punta è stata osservata in pazienti con fibrillazione atriale e concomitanti aritmie ventricolari. Digossina: La somministrazione concomitante di digossina e dofetilide è stata associata ad una maggiore frequenza di Torsioni di Punta. Pertanto, i pazienti in trattamento con questi farmaci devono essere seguiti con attenzione. Insufficienza cardiaca: Sebbene la dofetilide non deprima la funzione cardiaca, il rischio di proaritmia in pazienti con insufficienza cardiaca cronica è maggiore rispetto ai pazienti che non presentano insufficienza cardiaca. L esperienza con la dofetilide in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe IV NYHA) è limitata. Pertanto, questi pazienti devono essere trattati con attenzione e devono essere controllati attentamente. In caso di proaritmia, la terapia con TIKOSYN deve essere interrotta. Il trattamento delle Torsioni di Punta può includere la cardioversione elettrica, il pacing cardiaco temporaneo o la somministrazione di un infusione di isoproterenolo o di solfato di magnesio. Compromissione renale E necessario un aggiustamento posologico in base alla clearance della creatinina (vedi Sezioni 4.2, 4.3 e 5.2). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Combinazioni controindicate Cimetidina: La somministrazione concomitante di cimetidina e TIKOSYN è controindicata. La cimetidina alla dose di 400 mg due volte al giorno ha determinato un incremento dei livelli plasmatici di dofetilide del 58%. La somministrazione di dosi di cimetidina da 100 mg due volte al giorno ha comportato un incremento del 13% dei livelli plasmatici di dofetilide. Si dovrà quindi utilizzare un farmaco alternativo alla cimetidina (ranitidina, omeprazolo o antiacidi). Verapamil: La somministrazione concomitante di verapamil e TIKOSYN è controindicata. La somministrazione concomitante di dofetilide e verapamil ha determinato incrementi transitori dei livelli di picco plasmatico della dofetilide pari al 43%, sebbene l esposizione totale alla dofetilide non sia aumentata significativamente. TIKOSYN non altera la farmacocinetica o la farmacodinamica del verapamil. Ketoconazolo: La somministrazione concomitante di ketoconazolo e TIKOSYN è controindicata. La somministrazione concomitante di ketoconazolo 400 mg/die e dofetilide ha determinato un incremento dell esposizione alla dofetilide pari al 55%. Farmaci che prolungano l intervallo QT: L uso concomitante di TIKOSYN con i farmaci che notoriamente prolungano l intervallo QT non è stato studiato ed è controindicato a causa del possibile potenziamento degli effetti farmacodinamici della dofetilide (vedi Sezione 4.3). Un esempio di questi farmaci sono alcuni neurolettici, la cisapride, il bepridil, gli antidepressivi 22