Concentrati attuali di FVIII/FIX: risultati, costo/benefici, prospettive

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1 Concentrati attuali di FVIII/FIX: risultati, costo/benefici, prospettive Giancarlo Castaman SODc Malattie Emorragiche e della Coagulazione, Dipartimento Oncologico, AOU Careggi, Firenze

2 Available factor concentrates in Italy Recommendations 2013 Update early 2017 HA pd-fviii r-fviii HA pd-fviii r-fviii FVIII concentrates 9 5 FVIII concentrates 9 9 HB pd-fix r-fix HB pd-fix r-fix FIX Concentrates 6 1 FIX Concentrates HA pd-fviii r-fviii HB pd-fix r-fix FVIII concentrates FIX Concentrates 6 4

3 New products: why? To decrease costs: more competitors To reduce and treat inhibitor development: modified/protected epitope sites To facilitate prophylaxis: long-acting molecules To improve hemostatic efficacy: modified molecules with enhanced activity

4 Nuovi concentrati FVIII/FIX Tradizionali Long-acting Riproducono FVIII/FIX wildtype Modificazioni posttraslazionali Emivita lievemente più lunga Modificazioni legate a binding altre proteine o sostanze chimico-fisiche (e.g. PEG) Emivita (FVIII) e 3-5 (FIX) volte più lunga

5 Turoctocog alfa (Novoeight, Novo Nordisk) B-domain truncated Expression in CHO cells Fully sulphated in Tyr 1680, crucial for binding to VWF and reported as reduced ( %) in other rfviii 1,2 Purification process developed to optimize safety 3 : - detergent inactivation - immunoaffinity chromatography - anion exchange chromatography - nanofiltration (20 nm) Half life: ~12 hours SulfoTyr 346 SulfoTyr 719 SulfoTyr 718 SulfoTyr 723 HC A1 a1 A2 a2 B SulfoTyr 1664 SulfoTyr 1680 LC a3 A3 C C2 1. Nielsen et al. Haemophilia, Kannicht et al. Trombosis Research, Thim et al, Haemophilia

6 BAY (Kovaltry, Bayer) Full-length Factor VIII protein Uses same gene expression construct, primary amino acid sequence and cell line (BHK21) as marketed rfviii Kogenate Bayer (rfviii-fs) Displays superior glycosylation (branching, sialylation capping) Improvements to drug substance manufacturing process e.g. Human HSP70 for improved rfviii expression efficiency Elimination of human and animal derived materials from the fermentation and purification steps Nanofiltration Half-life 14 hours

7 rfviii Single Chain (CSL627) Covalent linkage between heavy and light chain (prevents dissociation) Expressed as a single chain rfviii (most B-domain and 4 amino acids of adjacent A3 domain deleted - amino acids of full length molecule) ME ++ Very strong affinity to VWF T½ extension, 14.5 hrs Klamroth et al 2016; Malhangu et al, 2016

8 Simoctocog alfa (Nuwik, Octapharma) B-domain deleted Expression in HEK (human embryonic kidney) cells Fully sulphated and preserved N-glycosylation Optimal VWF binding affinity Reduced immunogenic glycans Half life: 14 hours

9 GENA-05: Incidenza cumulativa di sviluppo inibitori 66 pazienti con 20 EDs nella interim analysis Peak inhibitor titer All inhibitors median (range) 7.1 ( ) 20.8% (95% CI: ) (13/66) All inhibitors Peak inhibitor titer High-titer inhibitors median (range) 66.9 ( ) No. at risk Only 2 PUPs developed inhibitors after ED 20 (1 high-titer inhibitor) All inhibitors % (95% CI: ) (8/66) High-titer High-titer inhibitors Developed at a median 10 EDs (range: 6 25) Developed at a median 11.5 EDs (range: 6 24)

10 Studio SIPPET Primo studio prospettico randomizzato controllato 303 PUPs arruolati in 24 paesi in 4 continenti 251 inclusi nell analisi (125 pdfviii e 126 rfviii) rfviii vs. pdfviii (50 ED) Inibitori: HR 1.87 (95% CI ) Inibitori alto titolo: HR 1.70 (95% CI ) No differenze tra le varie classi di ricombinanti Incidenza cumulativa pdfviii 26.7% (95% CI %) vs. rfviii 44.5% (95% CI %) Peyvandi et al, 2016

11 BAX 801 (OBI-1): FVIII porcino ricombinante FVIII porcino ricombinante (rpfviii), privo del dominio B, prodotto in cellule renali di criceto (BHK) e sottoposto a due inattivazioni virali (solvente/detergente e nanofiltrazione) Rispetto all Hyate:C (purezza di ~1%), OBI-1 è puro >99% il che consente di ridurre il rischio degli eventi avversi (trombocitopenia e reazioni allergiche) osservati durante trattamento con Hyate:C Il FVIII porcino è sufficientemente differente da essere significativamente meno cross-reattivo con gli anticorpi anti FVIII umano La possibilità di dosare i livelli di FVIII fornisce una misura surrogata obiettiva di efficacia e sicurezza emostatica

12 BAX 801 (OBI-1): studio di fase 2/3, risposta a 24 h (emofilia A acquisita) Bleed not controlled Bleed controlled % 8 94% 4 73% 0 Total OBIZUR first-line Kruse-Jarres, R et al. Haemophilia (2015), 21, OBIZUR second-line

13 Potential benefits of products with modified PK (prolonged half-life and reduced clearance) Reduced infusion frequency Extended protection from bleeding Fewer bleeding episodes May avoid need for central venous access devices in children Attenuate and/or delay arthropathy? Reduced total factor consumption? Immunogenicity?

14 Strategies for extended efficacy (half-life) Pegylation rfviii rfix Protein fusion Fc Ig Albumin

15 Extended half-life FVIII and FIX products Molecule name Structure Availability Brand/Company rfixfc rfix Fc fusion - Marketed in USA/Canada/EU - PUPs trial ongoing Nonacog beta pegol (N9-GP) Alprolix /Biogen Idec GlycoPEGylated FIX - Extension study NA/NovoNordisk CSL-654 (rix-fp) rfix albumin fusion - Marketed in USA/Canada//EU - PUPs trial ongoing rfviiifc rbdd-fviii Fc fusion - Marketed in USA/Canada/EU - PUPs trial ongoing BAY N8-GP BAX-855 PEGylated BDD-FVIII (60 KDa) GlycoPEGylated BDT- FVIII (40 KDa) PEGylated FVIII (20 KDa) BDD: B-Domain deleted; BDT: B-Domain truncated; NA: not applicable Idelvion/CSL Behring Eloctate /Biogen Idec Elocta / Sobi - Extension study NA/Bayer Healthcare - Extension study - PUPs trial ongoing NA/NovoNordisk - Extension study Adynovate/Baxter

16 N9-GP, Negrier et al 2011 rfixfc, Shapiro et al 2012 Albumin-fusion rfix, Santagostino et al 2012 Emivita FIX incrementata di 3-5 volte Possibili regimi di profilassi con somministrazione ogni 7-14 giorni

17 Median annualised bleeding rate SCREENING B-LONG: Phase 3 Study of rfixfc in PTPs Current regimen On demand Prophylaxis or on demand On demand ( IU/kg as required) 1 - Weekly prophylaxis (50 IU/kg to start, PK driven dosing) 2 - Tailored prophylaxis (100 IU/kg q10d to start, PK driven interval) Peri-operative treatment (Surgical study) patients (> 12 yrs) t 1/2 : ~ 82 hours; IVR: 0.92 Target trough: 1-3% or higher In the tailored prophylaxis arm 54% of patients were treated every 14 days No inhibitors were detected (55 pts with > 50 EDs) No cases of anaphylactic reactions or thromboembolic events were reported On-demand (n=27) Once weekly prophylaxis (n=63) Tailored prophylaxis (n=29) Powell et al NEJM 2013; 369:

18 FIX activity (IU/dL) rfix Albumin Fusion Protein Prolong9-FP: Phase I and I/II PK study 25 IU/kg rix-fp (n=13) Phase I/II 90 t 1/2 : 92 hours 25 IU/kg rix-fp (n=7) Phase I 50 IU/kg rix-fp (n=13) Phase I 75 IU/kg rix-fp (n=8) Phase I Day % 13.4% 7.4% 5.6% Day % 7.6% 3.9% 3.9% Day Time (hours) 6.0% 5.5% 2.5% 2.9% Santagostino E et al Blood 2012;1 20: Martinowitz U et al Thromb Res 2013; 131 (Suppl 2): S11-14

19 rfviiifc, Powell et al 2012 BAY , Koyle et al 2014 Emivita FVIII incrementata volte con somministrazione ogni 3-5 gg N8-GP, Tiede et al 2012 BAX 855, Konkle et al 2015

20 Median annualised bleeding rate SCREENING A-LONG: Phase 3 Study of rfviiifc in PTPs Current regimen On demand Prophylaxis or on demand 33.6 On demand (10 50 IU/kg as required) Weekly prophylaxis (65 IU/kg) Tailored prophylaxis (25-65 IU/kg every 3-5 days) Peri-operative treatment (Surgical study) patients (> 12 yrs) t 1/2 : 19.0 hours; IVR: 2.2 Target trough: 1-3% or higher In the tailored prophylaxis arm the median weekly dose was 78 IU/kg 30% of subjects achieved a 5-day dosing interval No inhibitors were detected (110 pts with > 50 EDs) 9 major procedures in 9 pts On-demand (n=23) Once weekly prophylaxis (n=24) Tailored prophylaxis (n=118) Mahlangu J et al Blood 2014; 123:

21 ASPIRE: Extension Study with rfviiifc in PTPs A-LONG 165 enrolled 150 > 12 yrs in the extension study 61 < 12 yrs in the extension study Kids A-LONG 71 enrolled 153 completed 67 completed 42 changed prophylaxis regimen 211 enrolled in the ASPIRE All but 2 maintained twice weekly prophylaxis No inhibitor development Nolan B et al Haemophilia 2015;

22 Half-life (h) Heterogeneity in elimination half-lives (simoctocog ) 23 hrs 11 hrs Largely different trough levels and time below certain factor levels PERSONALIZED PROPHYLAXIS

23 Eloctate/Alprolix - Dati di real-life dal Canada Dati raccolti nei primi 8 mesi dopo la loro disponibilità Sono stati riportati i dati di utilizzo dei 6 mesi precedenti e dei 6 mesi successivi allo switch Dati raccolti da 139 soggetti con emofilia A e B in 15 centri canadesi 109 soggetti con emofilia A: 105 pazienti con emofilia A grave 4 con emofilia A moderata 30 soggetti con emofilia B: 24 pazienti con emofilia B grave 6 con emofilia B moderata

24 Eloctate/Alprolix Motivazioni per lo switch Miglioramento della qualità di vita 70% Miglioramento dell aderenza alla terapia 16% Minor numero di infusioni Diminuzione numero episodi emorragici 8% Maggior protezione

25 Eloctate Profilo di sicurezza Nessun sviluppo di inibitori dopo lo switch osservato attraverso il programma CHESS (Canadian Hemophilia Safety Surveillance) 45 bambini con emofilia A grave hanno ridotto il numero delle infusioni settimanali da una media di 3 a 2 Alprolix Profilo di sicurezza Nessun sviluppo di inibitori dopo lo switch osservato attraverso il programma CHESS benché il periodo di osservazione sia stato breve 7 bambini con emofilia B grave hanno ridotto il numero delle infusioni settimanali da 2,5 a 1

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27 Introduzione dei prodotti EHL nella pratica clinica Pazienti con meno di 50 EDs: non è consigliato lo switch, non essendo ben definita la loro tolleranza immunologica al FVIII/IX Pazienti con EDs: si consiglia valutare attentamente la necessità dello switch. Nel caso si decida per lo switch si consiglia: Commissione PK

28 Pazienti con oltre 150 Eds: eseguire un dosaggio dell inibitore e una PK di dose singola con il prodotto in uso (ultima somministrazione) e dopo un breve intervallo (1-2 settimane) e un adeguato wash out, una seconda PK con il nuovo concentrato (prima somministrazione) secondo lo schema del Vademecum PK. Qualora non fosse possibile rispettare questo schema, si consiglia di eseguire almeno il dosaggio dell inibitore e la seconda PK, prima di iniziare il trattamento con il nuovo concentrato. Commissione PK

29 Conclusioni Larga offerta di concentrati «tradizionali» di elevata efficacia e sicurezza nei PTP; dati ancora preliminari per PUPs Personalizzazione del trattamento, in particolare con EHL; ruolo in PUPs e ITI ancora preliminare Più elevata protezione, soprattutto in emofilia B Convenienza/Aderenza migliorate? Possibilità di ridurre/attenuare le disabilità a lungo termine (?) Costi (?)

30 GENA-05: Incidenza cumulativa di sviluppo inibitori 66 pazienti con 20 EDs nella interim analysis Peak inhibitor titer High-titer inhibitors median (range) 66.9 (7 822) Peak inhibitor titer Low-titer inhibitors median (range) No. at risk High-titer inhibitors % (95% CI: ) (8/66) High-titer 8.4% (CI 95% ) (5/66) Low-titer 2.3 ( ) 80% (4 of 5) low-titer inhibitors were transient Low-titer inhibitors Developed at a median 8 ED (range: 6 25) Developed at a median 11.5 EDs (range: 6 24)

31 Hemophilia treatment Safe plasma-derived and recombinant concentrates largely available (in high-income countries) EHL-Concentrates Diffusion of prophylaxis Home Treatment Minimal joint disease in patients on early prophylaxis Benefits and improved quality of life, even in adults Life expectancy: >70 yrs (Italy, NL)