ESSICCAMENTO. Processo di eliminazione di una sostanza volatile contenuta in un altra non volatile

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1 ESSICCAMENTO Processo di eliminazione di una sostanza volatile contenuta in un altra non volatile Utilizzato in tutte le forme farmaceutiche in cui interviene una fase ad umido. Il solvente (generalmente H 2 O) da eliminare può essere presente in diversi stati: 1. H 2 O di struttura o di cristallizzazione (legata chimicamente alla sostanza e difficile da eliminare) 2. H 2 O di adsorbimento (in equilibrio con l ambiente esterno) 3. H 2 O esterna (impregna il materiale)

2 ESSICCAMENTO Il processo di evaporazione dell acqua presente sulle particelle prevede: Immissione iniziale di calore Successiva immissione di calore Aumento della temperatura fino a 100 C La temperatura non aumenta ed il calore somministrato viene utilizzato per il passaggio di stato dell H 2 O e per vincere le forze intermolecolari tra H 2 O e materiale da essiccare Per soluzioni saline: L eliminazione dell H 2 O legata agli ioni necessita temperature più alte

3 Essiccamento di polveri e granulati Migliora la conservabilità e le caratteristiche di scorrimento di polveri e granulati. Il trasferimento di energia termica può avvenire per: convezione, conduzione, irraggiamento. Convezione (ventilazione) Conduzione (Sotto vuoto) Irraggiamento a) Sistema statico discontinuo b) Sistema continuo c) Letto fluido a) Sistema statico b) Sistema rotante IR microonde Essiccamento di soluzioni e sospensioni Nebulizzazione (spray-drying) Liofilizzazione (freeze-drying)

4 I parametri che influenzano il processo di essiccamento Calore Trasmissione del calore all interno della massa da asciugare Vuoto La percentuale di vapore nel liquido che circonda il prodotto. Scelta del metodo Tipo di materiale da trattare Quantità del prodotto Sensibilità al calore Sensibilità all O 2 atmosferico Grado di essiccamento che si desidera realizzare

5 Convezione Propagazione del calore in un fluido dovuto a spostamenti di materia in seno al mezzo interessato alla propagazione (correnti convettive), come quelli che sono prodotti dalle differenze di densità che accompagnano le differenze di temperatura

6 Sistema statico discontinuo Stufe o armadi a circolazione d aria: Si utilizzano armadi a circolazione di aria disponendo il granulato umido su contenitori di acciaio inox. Si opera a C per 6-12 ore. Inconvenienti di questo sistema sono: grande ingombro, tempi lunghi, non adatto per sostanze facilmente ossidabili, perdita di polveri.

7 Sistema dinamico a tunnel Il granulato viene investito da un flusso di aria termoregolata durante il suo passaggio ad opera di un nastro trasportatore, attraverso un lungo tunnel di essiccamento. E da preferirsi per continuità del processo, tempi più brevi.

8 Essiccamento in letto fluido Utilizza la tecnologia della fluidizzazione che migliora di molto il contatto fluido/solido. Il fondo della camera di essiccamento è costituito da una rete inox attraverso cui passa una corrente di aria calda. Il materiale (es. granulato) viene cosi fluidizzato e mantenuto sospeso: si realizza cosi una grande superficie libera di evaporazione e di conseguenza si essicca rapidamente. Filtri a maniche impediscono alla corrente di aria di trasportare via il granulato. Vantaggi: Il prodotto non si scalda molto ( T tra entrata e uscita di C che si annulla nel corso dell essiccamento) l essiccamento avviene in modo uniforme la durata dell essiccamento è molto breve (30-40 minuti)

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10 Conduzione Conduzione del calore che avviene senza spostamento di materia, ma dovuta esclusivamente alla trasmissione di energia tra molecole contigue La propagazione del calore per conduzione è utilizzata dagli essiccatori sotto vuoto che possono essere statici e rotanti. Si opera a pressioni di bar cui corrisponde una T di ebollizione dell acqua a C. E utilizzabile per prodotti termolabili o facilmente ossidabili.

11 Essiccamento per conduzione La trasmissione del calore avviene attraverso un materiale solido. Tra i due punti fra i quali avviene la propagazione deve esservi una differenza di T ed il passaggio avviene dai punti a T superiore verso quelli a T più bassa. Possibili fonti di calore: H 2 O calda, vapore di condensazione, gas di combustione, elettricità. Essiccatori a tamburo Materiale da essiccare

12 Essiccamento per irraggiamento Diffusione del calore mediante radiazioni Essiccamento a raggi infrarossi: si basa sull impiego del riscaldamento radiante a lunghezza d onda di 1,2 μ fornito da lampade infrarosse da watt. Su scala industriale è vantaggioso il sistema in continuo, su nastro trasportatore in tunnel, distribuendo il granulato sul nastro in strato di 5-10 mm circa. L inconveniente è dovuto allo scarso potere penetrante dei raggi IR nel materiale bagnato. Essiccamento mediante microonde: si impiegano radiazioni di circa 500 MHz. Si sviluppa calore all interno delle molecole polarizzate (costante dielettrica elevata) Si riscalda solo l H 2 O e non il materiale; il riscaldamento si ferma quando l acqua è completamente evaporata

13 Essiccamento per nebulizzazione in corrente d aria calda (Spray-drying) Il sistema consiste nel disperdere una soluzione o dispersione in minutissime goccioline che vengono investite da una corrente di aria calda, in modo da provocare una rapida evaporazione del solvente particelle di diametro ridotto ( m) velocità del liq. nebulizzato 100m/sec temp. generalmente di C essiccamento che avviene in frazioni di secondo applicabile anche a sostanze molto termolabili (tempo di contatto molto breve) possibilità di lavorare con gas inerte Il diametro delle particelle dipende dalla v relativa e dalla pressione di arresto (resistenza che incontra la gocciolina quando viene nebulizzata nella camera di essiccamento)

14 Nebulizzazione (turbina) Cilindro cavo con una serie di fori laterali. Ruota ad una velocità che va da pochi fino a 40,000-50,000 giri al minuto. Diametro particelle dipende dalla velocità di rotazione (estrema versatilità)

15 Nebulizzazione (ugello) Il liquido sottoposto ad una elevata pressione (4-5 atm) è costretto a passare attraverso un orifizio molto stretto particelle sferiche con ottime caratteristiche di scorrimento (>che turbina) minore versatilità possibilità di lavorare in COCORRENTE (temp più alte) o in CONTROCORRENTE

16 Spray-dryer

17 Spray-drying

18 Spray-dryer

19 pressione Liofilizzazione Consente di allontanare il solvente da una soluzione o sospensione previamente congelate mediante sublimazione nel vuoto spinto. È molto indicata per materiali iniettabili e prodotti biotecnologici. Talvolta impiegata per preparazione di estratti secchi Principi chimico-fisici PF PE L S 4,6 mmhg V C temperatura

20 Fasi del processo di liofilizzazione La liofilizzazione di una soluzione, nella grande maggioranza dei casi acquosa, consiste nel: congelarla completamente, portarla nelle condizioni di pressione-temperatura comprese nella «zona di sublimazione», ottenere il passaggio del ghiaccio allo stato gassoso e condensazione dei vapori di acqua su una superficie a temperatura inferiore a quella della soluzione congelata, fino a totale sublimazione del ghiaccio. Il residuo secco lasciato dalla soluzione è estremamente spugnoso ed occupa lo stesso volume della massa congelata iniziale.

21 SCHEMA DI LIOFILIZZATORE POMPA DA VUOTO AUTOCLAVE camera di liofilizzazione o sublimazione CONDENSATORE camera di condensazione

22 VANTAGGI a) Il prodotto liofilizzato tende generalmente a disperdersi o solubilizzarsi in maniera praticamente istantanea al momento dell'uso b) Temperature molto basse di essiccamento e quindi scarse possibilità di alterazione per prodotti termolabili c) Eliminazione di possibilità di ossidazione per contatto con l'aria (ossigeno) durante l'operazione che viene eseguita sotto vuoto d) Umidità residua molto bassa e quindi maggior stabilità nel tempo.

23 Il processo può essere suddiviso in tre fasi successive: 1. fase di congelamento 2. fase di essiccamento primario (sublimazione del ghiaccio) 3. fase di essiccamento secondario (diminuzione dell acqua non congelabile) 4. Rottura del vuoto ed estrazione del liofilizzato 5. Sbrinamento del condensatore SCHEMA DI LIOFILIZZATORE Nell'autoc1ave A con coperchio a flangia è posta la soluzione S da liofilizzare. Per mezzo della serpentina raffreddante F si provoca il congelamento e l'ulteriore raffreddamento che si controlla con il termometro T1, Si chiude il rubinetto rompivuoto R1 e lo scarico R2; si aprono le valvole V e si mette in azione la pompa a vuoto. Nella cavità centrale del condensatore C si pone una miscela di acetone (o etere solforico) e CO 2 solida che si autoraffredda a 70 C circa. Raggiunto il voluto grado di vuoto si inizia la sublimazione del ghiaccio, dalla soluzione S congelata alla. parete del condensatore (a temperatura più bassa di S) che un po' alla volta si riveste di uno strato di ghiaccio. Per accelerare il processo si innalza la temperatura di S.

24 Schema elementare di apparecchio per liofilizzazione con pompa a diffusione. A = Autoclave. S = Soluzione da liofilizzare. F = Serpentina raffreddante. R1 = Rubinetto rompivuoto. R. = Scarico. VI = Valvole del condensatore. C = Condensatore. R = Serpentina riscaldante. Vu = Vuotometri. T1, T. = Termometri. V. = Valvole della pompa a diffusione. PD = Pompa a diffusione. La pompa a diffusione viene inserita per l essiccamento secondario (per funzionare necessita di un vuoto di 0,1 mmhg)

25 Congelamento della soluzione Progressiva formazione di cristalli di acqua che determina un aumento della concentrazione. Raggiungimento della concentrazione eutettica ed alla temperatura di congelamento totale (completa solidificazione di un miscuglio di cristalli di acqua, della sostanza disciolta e dei suoi idrati) Congelamento deve essere molto rapido in modo da favorire la formazione di cristalli di ghiaccio di dimensioni ridotte. Miscela eutettica: Micela di due o più componenti avente punto di fusione inferiore a quello dei due componenti

26 Essiccamento primario (umidità residua 7-5%) Una volta ottenuto il congelamento totale della soluzione, si inizia il processo di liofilizzazione vero e proprio facendo il vuoto nel complesso autoclavecondensatore e, dopo aver raggiunto una pressione residua sufficiente (al di sotto di 1 mm/hg), inizia la sublimazione del solvente. Se non esistesse il condensatore, per una data pressione residua ed una data temperatura, si creerebbero rapidamente delle condizioni di equilibrio determinate dalla tensione di vapore del ghiaccio che libererebbe molecole gassose fino a saturazione dello spazio esistente. In presenza, invece, di un condensatore a temperatura più bassa (di C) si condensano continuamente sulla serpentina molecole di acqua e di conseguenza altri vapori si liberano dalla soluzione congelata per ristabilire le condizioni di saturazione. Per effetto della continua evaporazione la massa congelata si autoraffredda progressivamente tendendo ad uno stato di equilibrio, a raggiungere cioè la stessa temperatura del condensatore: ecco perchè è necessario mantenere la differenza di temperatura di cui sopra fornendo calore al prodotto in crioessiccamento, col progessivo riscaldamento delle piastre.

27 Le molecole del solvente, passando dallo stato solido a quello gassoso, acquistano completa libertà di movimento e quando incontrano sul loro cammino degli ostacoli cambiano bruscamente direzione Questi ostacoli sono rappresentati dalle strozzature e deviazioni presenti lungo il cammino delle molecole del gas verso il condensatore e soprattutto dalle molecole degli altri gas non condensabili (aria) presenti. Il vuoto perciò oltre a consentirie condizioni idonee per la sublimazione del ghiaccio consente anche di allontanare le molecole di gas componenti l aria che ostacolano il cammino delle molecole di solvente. Essiccamento secondario (umidità residua 1-0,5%) Eliminazione dell umidità relativa (acqua non congelabile) Si realizza con il riscaldamento finale delle piastre a C.

28 PIASTRA F=refrigerante C=liquido riscaldante CONDENSATORE F=refrigerante C=liquido riscaldante Capacità T<di C rispetto al prodotto in autoclave

29 Congelatori dei contenitori. Importante operazione del processo di liofilizzazione è il congelamento della soluzione, che può essere posta in fiale, in fialoidi od in Flaconi. I contenitori vengono posti su piastre raffreddanti nell'autoclave del liofilizzatore stesso in appositi armadi (precongelatori) contenenti dei ripiani ed una lunga serpentina raffreddante che corre lungo le pareti porre i contenitori con la soluzione. Molto efficace, in questo caso, è un sistema di circolazione dell'aria per mezzo di un ventilatore. Nei grandi armadi precongelatori, per evitare che durante il trasporto delle fiale congelate dal precongelatore al liofilizzatore (che deve essere già preparato a bassa temperatura) gli ultimi vassoi possano riscaldarsi, ci sono numerosi compartimenti indipendenti (uno per ogni ripiano), ciascuno con il proprio portello. I supporti per i contenitori possono essere di vario tipo. I più comuni sono dei vassoi col fondo estraibile, in modo che quando vengono posti sul ripiano del liofilizzatore, estraendo il fondo, le fiale o fialoidi che contengono, vengono a contatto diretto con la superficie del ripiano favorendo la trasmissione di caldo o di freddo (secondo i casi) dalla piastra al prodotto. A liofilizzazione ultimata si reinseriscono nelle apposite scanalature i fondi dei vassoi

30 Ottimizzazione del processo parametri riguardanti il campione Per sostanze incompatibili: congelamento multistrato Per scarsi volumi o sostanze che danno liofilizati con pessime caratteristiche: Glicocolla, mannitolo, glucosio