nel carcinoma della prostata castrazione resistente con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note

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1 Raccomandazioni evidence-based Radium-223 dicloruro nel carcinoma della prostata castrazione resistente con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note A cura del Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO) Raccomandazione d uso n.34 Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali Pag.

2 Gruppo Regionale Panel GReFO, membri (votanti) Magrini Nicola - Coordinatore Gruppo GREFO - Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Ardizzoni Andrea - Oncologia, Az. Osp. di Parma Banzi Maria Chiara - Oncologia, Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia - Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Boni Corrado - Oncologia, Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia Borghi Athos - Medicina Interna, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena Cavanna Luigi, Oncologia, Ausl Piacenza Cioni Giorgio - Medicina Interna, Ospedale Pavullo, Ausl Modena Frassoldati Antonio - Oncologia, Arcispedale S. Anna - Cona Ferrara Frezza Giovanni - Radioterapia, Ospedale Bellaria, Bologna Ibrahim Toni- Oncologia, IRST Meldola (FC) Leoni Maurizio - Oncologia, Ospedale di Ravenna - Ausl Ravenna Longo Giuseppe - Onco-ematologia, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena - CRF Manghi Iva - Direttore Sanitario Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia Tassinari Davide - Oncologia, Ospedale Infermi - Ausl Rimini CRF Valenti Danila - Oncologia e Cure Palliative, Ausl Bologna Viani Nilla - Dipartimento Farmaceutico, Ausl Modena Zamagni Claudio - Oncologia, Policlinico S.Orsola Malpighi, Az. Ospedaliero-Universitaria Bologna Segreteria Scientifica GReFO Magrini Nicola - Farmacologo clinico - Coordinatore Gruppo GREFO - Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Banzi Maria Chiara - Oncologia, Az. Osp. ASMN Reggio Emilia - Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Longo Giuseppe - Onco-ematologia, Az. Osp. Univ. Policlinico Modena Magnano Lucia - Farmacista, Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Barbara Paltrinieri - Editing e impaginazione. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER) Servizio Politica del Farmaco - Regione Emilia-Romagna Martelli Luisa Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna Carati Daniela Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna Sapigni Ester Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna Trapanese Maria Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna Regione Emilia-Romagna 2014 Tutti i diritti riservati. La riproduzione, in parte o totale, o la traduzione di questo documento sono consentite a condizione che venga citata la fonte e che la distribuzione non avvenga a fini di lucro o congiuntamente a prodotti commerciali. Il presente documento è stato commissionato dalla Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali della Regione Emilia Romagna coerentemente con le strategie definite dalla Commissione Terapeutica Regionale e realizzato da un gruppo di lavoro multidisciplinare col supporto metodologico dell Area valutazione del Farmaco dell Agenzia Sanitaria e Sociale regionale in collaborazione col Servizio Politica del Farmaco. Il presente documento va citato come: Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). castrazione resistente con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note. Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, giugno 2014 Pag. 2

3 Indicazione registrata EMA/AIFA Xofigo è indicato per il trattamento di soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note. Sintesi delle raccomandazioni Quesito clinico E raccomandabile nei soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note, l utilizzo di Radium-223 dicloruro? Raccomandazione Positiva debole Negli adulti maschi con cancro della prostata resistente alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note, Radium-223 dicloruro può essere utilizzato (in pazienti selezionati, ben informati e motivati) Raccomandazione formulata sulla base di: evidenze considerate di qualità: moderata/bassa rapporto benefici/rischi: incerto/favorevole Indicatore di monitoraggio: sulla base della raccomandazione formulata, il panel prevede un tasso di utilizzo di Radium-223 dicloruro del 50% nei pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note. Il farmaco deve essere destinato ai soli pazienti già pretrattati con docetaxel o per i quali vi è una controindicazione assoluta al trattamento con il taxano. Pag. 3

4 Contesto attuale e linee guida disponibili Le linee guida sul carcinoma della prostata più aggiornate al momento sono quelle NCCN[1]. Le linee guida ESMO[2] e AIOM[3] sono state pubblicate nel 2013 e al momento non aggiornate. Xofigo è un radiofarmaco (un medicinale contenente una sostanza radioattiva) che contiene il principio attivo radio-223 dicloruro, che emette radiazioni a breve raggio d azione, denominate particelle alfa. Nell organismo il radio è gestito come il calcio che si trova normalmente nelle ossa. Si accumula nei tessuti ossei in cui si è diffuso il tumore e dove le particelle alfa distruggono le cellule tumorali circostanti, contribuendo a controllare i sintomi del carcinoma. Pag. 4

5 Valutazioni generali del gruppo di lavoro Quesito clinico E raccomandabile nei soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note, l utilizzo di Radium-223 dicloruro? Sintesi delle evidenze disponibili e valutazione della qualità metodologica ALSYMPCA. Parker C et al. Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2013;369: Studio RCT, multicentrico, internazionale, in doppio cieco di fase III, controllato con placebo, in cui sono stati randomizzati, 2:1, dal giugno 2008 al febbraio 2011, 921 pazienti a ricevere radio 223 diclororuro 50 kbq/kg ev ogni 28 gg per 6 cicli (614) + BSC (RT, glucorticoidi, antiandrogeni, ketoconazolo, estrogeni o estramustina) o placebo (307) + BSC. I pazienti (età mediana 71 anni) dovevano essere affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione (testosterone <50 ng/dl) con metastasi ossee sintomatiche, PS 0-2 (PS2 13%), già precedentemente sottoposti a docetaxel o non candidati a o che avevano rifiutato il trattamento. Obiettivo principale era la sopravvivenza globale nella popolazione ITT. End points secondari erano il tempo alla progressione dei valori di fosfatasi alcalina, la risposta totale della fosfatasi alcalina, il tempo alla comparsa del primo evento scheletrico, il tempo alla normalizzazione del livello totale di fosfatasi alcalina, il tempo all aumento dei livelli di PSA, la tollerabilità e la qualità di vita. All analisi ad interim programmata, la OS era di 14.0 mesi nel gruppo sottoposto a Radium-223 e di 11.2 mesi nel braccio trattato con placebo (HR 0.70; 95%CI ; P=0.002). L utilizzo del radiofarmaco non era associato ad un incremento di tossicità di G3-4. Sulla base di questi dati, è stato concluso lo studio. All aggiornamento il vantaggio è stato confermato: OS 14.9 mesi vs 11.3 mesi (HR 0.70;95%CI ; P<0.001). Anche tutti gli endpoints secondari sono risultati migliori. In particolare l utilizzo del Radium-223 ha allontanato la comparsa del primo evento scheletrico sintomatico (15.6 mesi vs 9.8 mesi; HR 0.66; 95%CI ; P<0.001); il tempo all aumento del livello totale di fosfatasi alcalina (HR 0.17) e il tempo all aumento del PSA (HR 0.64). Gli eventi avversi di G3-4 sono stati più bassi con il radiofarmaco che con il placebo (56% vs 62%) come pure l interruzione del trattamento correlata al farmaco (16% vs 21%). Solo un caso di trombocitopenia G5 è stato correlato al radium 223, che non ha però causato il decesso. Il 25% rispetto al 16% dei pazienti (P=0.02) ha ottenuto un miglioramento della QOL con il radiofarmaco. Risk of bias: Unico studio sponsorizzato disponibile in cui l obiettivo primario è la OS, ottenuto ad una prima analisi ad interim prepianificata, dopo la quale è stato aperto il cieco. I dati di efficacia derivanti da un analisi ad interim, seppur pianificata, espone ad un rischio di sovrastima dei benefici reali del trattamento (Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA 2010). La rivalutazione dei dati di efficacia è affidato ad un panel indipendente, deciso dallo sponsor. Inconsistency: non c è correlazione tra il numero totale di eventi avversi scheletrici sintomatici segnalati nei case report form ed il numero di quelli poi inseriti tra gli eventi avversi. Trasferibilità nella pratica clinica: Il comparator con placebo + BSC risulta non ottimale, in quanto oggi sono disponibili trattamenti più attivi del placebo quali, abiraterone + prednisone, enzalutamide e docetaxel. Inoltre la popolazione nello studio risultava già trattata per il 50% con il taxano, per cui si ritiene che il dato di efficacia sia da trasferirsi solo su questa tipologia di pazienti. Sulla base delle considerazioni sopra riportate la qualità complessiva delle evidenze è stata considerata dal panel MODERATA/BASSA. Pag. 5

6 Valutazione di benefici e rischi e votazioni del Panel Si riportano di seguito le votazioni del panel (14 votanti presenti) sul bilancio tra i benefici e i rischi e sulla raccomandazione. Bilancio Benefici rischi Il bilancio benefici/rischi è stato considerato da tutti i membri presenti del panel FAVOREVOLE/INCERTO (votazione: 7 favorevole, 7 incerto) Forza della raccomandazione La forza della raccomandazione è stata definita dal panel come POSITIVA DEBOLE (votazione: 9 positiva debole, 5 negativa debole). Raccomandazione Positiva debole Negli adulti maschi con cancro della prostata resistente alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note, Radium-223 dicloruro può essere utilizzato (in pazienti selezionati, ben informati e motivati). Si ne prevede un utilizzo nel 50% dei pazienti affetti da carcinoma della prostata castrazione resistente, che devono essere già stati trattati in precedenza con docetaxel o non candidabili in assoluto ad esso. Pag. 6

7 Bibliografia 1 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prostate cancer. Versione Disponibile on line: professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf (ultimo accesso 24/06/2014) N Engl J Med 2013;369: Horwich A et al. Prostate cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24 (6) vi106-vi AIOM Linee Guida Tumori della prostata. Edizione Disponibile on line: file=/$site$/attivita_scientifica/ Linee_Guida/2013/prostata V8_ pdf (ultimo accesso 24/06/2014) 4 Parker C et al. Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer. Legenda Qualità delle evidenze: alta moderata bassa Molto bassa Valutazione benefici/rischi: favorevole incerto sfavorevole Pag. 7

8 Appendice 1. Metodologia Il metodo GRADE suggerisce, in merito alla valutazione della qualità delle evidenze, di procedere valutando prima la qualità per singolo outcome e successivamente formulando un giudizio complessivo sulla qualità delle evidenze, considerando soltanto gli outcome essenziali (critici o essenziali) per la formulazione della raccomandazione relativa al quesito clinico. La qualità delle evidenze è classificata (secondo il GRADE) in quattro categorie: alta, moderata, bassa, molto bassa. Partendo dalla qualità teoricamente alta di uno studio randomizzato, la qualità si può abbassare per alcuni fattori: bias nella conduzione e analisi dello studio, trasferibilità, incoerenza tra studi, stime imprecise, scelta del gruppo di controllo. Se la qualità è diversa fra i singoli outcome essenziali, il metodo suggerisce di utilizzare come qualità delle evidenze quella relativa all outcome critico che ha ricevuto il giudizio più basso. Il metodo prevede nelle fasi successive, la valutazione del rapporto tra i benefici e i rischi correlati all intervento e la formulazione della raccomandazione relativa al quesito clinico posto. Il panel ha deciso di effettuare la valutazione del bilancio tra benefici e rischi tramite votazione con esplicitazione dei risultati (rapporto: favorevole, incerto o sfavorevole). Infine, per la formulazione della raccomandazione, sulla base della qualità delle prove disponibili, dell entità dei benefici e dei rischi riportati negli studi, il panel ha proceduto, tramite votazione, alla formulazione della raccomandazione (direzione e forza). Si riportano i passaggi metodologici seguiti per la valutazione della qualità e l analisi delle evidenze disponibili che hanno condotto alla formulazione della raccomandazione: Analisi del contesto clinico Valutazione della qualità metodologica delle evidenze disponibili Sintesi dei benefici e dei rischi di Radium- 223 dicloruro Valutazione dei benefici e dei rischi e votazione della raccomandazione Pag. 8