La fisiologia dell asse ipotalamo-ipofisi dalla vita fetale alla menopausa.

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1 Lezione di Ginecologia 12 marzo 2003 Prof. Milani La fisiologia dell asse ipotalamo-ipofisi dalla vita fetale alla menopausa. Ipotalamo: ghiandola che secerne neuropeptidi (Realising Hormones: RH) che stimolano l ipofisi a produrre tropine per le gonadi, cioè altri ormoni che stimolano la funzione e lo sviluppo delle gonadi. L ipofisi, collocata nella sella turcica, riceve un afflusso ematico dall ipotalamo attraverso il sistema portale ipotalamo-ipofisi. Nell ipofisi riconosciamo una porzione anteriore, adenoipofisi, che produce LH e FSH che sono gli ormoni gonadotropi, e un ipofisi posteriore che secerne l ormone antidiuretico e l ossitocina (che entra in gioco soprattutto nel travaglio e nel parto). Gonadi: organo bersaglio delle gonadotropine (FSH e LH). Hanno la funzione di produrre ormoni (androgeni ed estrogeni) e i gameti. Organizzazione L ipotalamo ha tre tipologie di secrezione: - tonica: tipica della vita fetale e regola il feed-back negativo sulla secrezione da parte dell ipotalamo dei RH. Il feed-back esercita la sua funzione sull ipotalamo tramite gli ormoni circolanti, ed è un feed-back negativo dalla seconda fase della vita fetale fino alla fase della prepubertà. - pulsatile: caratteristica proprio del periodo prepuberale, ad un certo intervallo di tempo si ha la secrezione di gonadotropine; questa secrezione è responsabile dell inizio della pubertà, dell inizio dell attività ormono-producente delle gonadi e dello sviluppo somatico dell individuo. - ciclica: fa parte di un feed-back positivo regolato sempre dagli ormoni, in particolar dagli estrogeni. Una dose critica di estrogeni che noi abbiamo all inizio di ogni ciclo ovarico esercita un feed-back positivo sia direttamente sull ipofisi che indirettamente sull ipotalamo alla produzione di gonadotropine ipofisarie: cioè una dose minima critica di ormone stimola l ipofisi a produrre LH e FSH che promuovono lo sviluppo del follicolo, fino alla fase maturativa (ovulatoria) e quindi alla produzione di estrogeno e progesterone. Quindi i tre centri (ipotalamo-ipofisi-gonadi) sono correlati e si regolano a vicenda, con un feedback negativo ed uno positivo: gli ormoni gonadici circolanti esercitano sia una funzione inibitoria nell attività ipotalamo-ipofisaria sia un azione eccitatoria. Sviluppo della gonade Nello sviluppo della gonade abbiamo quattro stadi diversi: 1. indifferenziata: abbiamo un abbozzo gonadico in cui non è possibile riconoscere se si tratti di un testicolo o di un ovaio.. 2. differenziazione: processo attivo nella differenziazione maschile e quasi un processo passivo in quella femminile, quando manca la differenziazione maschile il processo di differenziazione e maturazione prosegue nella linea femminile. 3. maturazione dell oogonio e dell oocita: 4. formazione e sviluppo del follicolo ovarico. 1.Indifferenziata Fino alla VI-VII settimana di gravidanza, quindi nel primo mese e mezzo di vita fetale, la gonade è una specie di cresta gonadica, o cresta genitale, formata dall ispessimento dell epitelio celomatico. Infatti la gonade indifferenziata contiene: cellule germinali primitive _ precursori dello spermatogone e dell oogone cellule celomatiche _ il cui ispessimento disegna le prominenze celomatiche 1

2 tessuto mesenchimale midollare La cresta genitale è sovrapposta al dotto mesonefrico, insieme formano la cresta urogenitale: l apparato urinario è quindi strettamente correlato, dal punto di visto embriologico, all apparato genitale, molte malformazioni dell apparato genitale infatti si accompagnano a malformazioni di quello urinario. 2.Differenziazione Dopo la VI-VII settimana, se la gonade si differenzia in gonade maschile ciò avviene perché è presente nel corredo cromosomico il cromosoma Y, e perché sul cromosoma Y è presente un gene (antigene H-Y?) che occupa una precisa regione chiamata SRY che è una regione determinante l evoluzione testicolare della gonade, che è un gene che determina la differenziazione (fattore di differenziazione) della gonade in testicolo (TDF: testicular differentiating factor). Quando è presente il cr Y e questo gene, tra l VII e IX settimana la gonade si differenzia in testicolo. Compaiono così le cellule di Sertoli che si aggregano a formare i cordoni testicolari. Nel frattempo compaiono le cellule di Leydig che sono elementi cellulari che originano dalla differenziazione delle cellule mesenchimali, e circondano i cordoni testicolari. Le cellule del Sertoli producono un fattore che inibisce i dotti di Muller (dotti mulleriani_daranno poi origine all apparato genitale interno femminile), bloccandone l evoluzione. Le cellule di Leydig invece sono deputate alla produzione di testosterone, al quale si deve lo sviluppo del sistema wolffiano da cui poi originerà l epididimo, i dotti deferenti e le vescicole seminali, mentre il 5_- DHT agisce sul seno urogenitale promuovendo lo sviluppo dei genitali esterni e del tubercolo urogenitale presente nell uretra e nella prostata. A livello ipotalamico il testosterone inibisce la ciclicità che è invece tipica della funzionalità gonadica femminile Quindi la gonade indifferenziata è sovrastata dal dotto di Wolff (dotto mesonefrico) e dal dotto di Muller (dotto paramesonefrico), se c è la differenziazione in testicolo avremo la differenziazione del sistema interno in epididimo, vasi deferenti, vescicole seminali e l azione sull apparato esterno sul seno urogenitale e sull uretra. Se invece viene a mancare la differenziazione in senso maschile si sviluppa il dotto di Muller che darà origine alle tube, al viscere uterino e ai 2/3 superiori della vagina, mentre i dotti mesonefrici scompariranno. Rimarranno delle vestigia lungo il velo della tuba dove a volte si formano delle cisti mesonefriche o a lato dell utero e della vagina (lungo le colonne laterali della vagina), dove a volte si trovano delle cisti del dotto di Wolff. La differenziazione avviene singolarmente per ogni gonade che produce la differenziazione del dotto omolaterale, che va poi a fondersi con il dotto controlaterale. Quindi il processo di differenziazione attivo è rappresentato dalla linea maschile, quando non si inserisce questo processo la gonade indifferenziata prosegue sulla linea di differenziazione quasi passiva di tipo femminile, in cui la mancanza di testosterone porta alla regressione del corpo di Wolff. 3. Maturazione dell oogonio e dell oocita Sempre tra la VI-VIII settimana di vita fetale avviene una rapida moltiplicazione mitotica delle cellule germinali, in cui arrivano ad essere prodotti fino a 6-7 milioni di oogoni. Gli oogoni vanno invece incontro alla prima meiosi e danno gli oociti (la cui maturazione sarà descritta più avanti). 4. Formazione follicolare Si attua intorno alla metà circa della gravidanza (XIV-XX settimana di gestazione) e abbiamo la delineazione del follicolo nella gonade fetale. I canali vascolari dalla midollare dell ovaio vanno a penetrare nella corticale dell ovaio, la quale con la presenza di questi vasi assume l aspetto di cordoni sessuali secondari. Le cellule mesenchimali presenti nella porzione midollare seguono i vasi e li circondano e vanno a circondare gli oociti, che sono presenti nella zona corticale: formano il cosiddetto follicolo primordiale nel quale è presente un oocita ( profase), un unico strato di cellule granulose e la membrana basale. 2

3 Nel follicolo primordiale avviene un ingrossamento del citoplasma, la migrazione eccentrica dei nuclei e proliferano le cellule granulose: quindi da un unico strato di cellule di origine mesenchimale, abbiamo ora un proliferazione in strati. Si ha così il passaggio dal follicolo primordiale al follicolo primario. Nel follicolo primario abbiamo la formazione del corpo di Exner, cioè una specie di vacuolizzazione delle cellule della granulosa e la formazione di una specie di antro, nel frattempo compare lo strato interno (strato minore) di cellule tecali, si forma cioè il follicolo preantrale; con l ispessimento delle cellule tecali si forma il follicolo antrale. Arriviamo così alla fine della gravidanza. RIA: nel mesovaio penetrano arterie e vene con i piccoli rami terminali. Il follicolo primordiale è un oocita circondato da uno strato semplice di cellule granulose, il follicolo primario, invece, a parte le modificazioni del citoplasma e del nucleo, è caratterizzato da una proliferazione dello strato di cellule granulose. Nel frattempo alcuni fenomeni all interno di questo strato di cellule della granulosa porta alla formazione di un antro, è una specie di vacuolizzazione e di degenerazione di queste cellule, e attorno alla membrana delle cellule della granulosa si vanno a differenziare a partire dalle cellule mesenchimali le cellule tecali (teca interna) con il suo strato di cellule. Alcuni follicoli però vanno in atresia e questo è uno dei fenomeni che porta alla drastica riduzione degli oociti e dei follicoli, altri invece maturano fino ad arrivare al follicolo preovulatorio o follicolo di Graaf. Ritorniamo ora un po indietro per riprendere la parte funzionale. L ipotalamo ha una secrezione tonica che è tipica dell epoca fetale, presente nel maschio e nella femmina, ed è un feed-back negativo: cioè quando aumenta il livello degli ormoni steroidei sessuali diminuisce la secrezione di gonadotropine e di realising hormones. La secrezione pulsatile inizia in epoca peripuberale, in prossimità della pubertà, consente l avvio della pubertà con secrezioni episodiche ogni min di gonadotropine. La secrezione ciclica è tipica della femmina e del periodo fertile, esercita un fedd-back positivo: un aumento degli estrogeni aumenta la secrezione di gonadotropine, in particolare dell LH, e ciò che promuoverà poi l ovulazione. Feed-back negativo: legato alla secrezione tonica dell ipotalamo. E ancora immaturo fino a metà della vita fetale, ciò permette la produzione di androgeni e la differenziazione sessuale. Quindi nella prima metà della gravidanza, quando il SNC è ancora immaturo, è ridotta la sensibilità dell ipotalamo alla presenza degli androgeni. Quando matura il SNC, con esso matura anche la sensibilità al feed-back negativo e il GnRH si mantiene a bassi livelli fino alla pubertà: anche piccole dosi di ormoni bloccano la funzione ipotalalmica sul GnRH, è quindi bloccato lo stimolo sull ipofisi di conseguenza sulla gonade. E come se assistessimo ad una fase molto lunga di gonadostasi, anche se nella gonade avvengono comunque processi di sviluppo del follicolo fino al follicolo di Graaf. Manca l ovulazione perché è ferma l attività ipofisaria di stimolo delle gonadotropine. La sensibilità del centro ipotalamico è bassa nella prima fase della gravidanza, poi è molto alta nel momento in cui matura il centro di sensibilità del feed-back negativo, perciò basse quote di ormoni bloccano la funzione ipotalamica, durante tutto il periodo che va dalla nascita alla prepubertà. Alla prepubertà si ha un calo della sensibilità del centro ipotalamico mentre si attiva il meccanismo di feed-back positivo di stimolo sulla gonade. In questo periodo della pubertà si assiste a dei picchi irregolari di LH stimolati dalle gonadotropine ipofisarie, ovviamente poi il meccanismo prosegue fino al processo della menopausa. Quindi l andamento dei RH: prenascita _ alto, drastica riduzione alla nascita fino all età puberale con ampia fase di quiescenza, Secrezione pulsatile: siamo nell età prepuberale, con stimolazione dell ipofisi alla produzione di gonadotropine,che stimolino le gonadi alla produzione di ormoni sessuali e quindi allo sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Che cosa porta il sistema a riacquisire una maggiore sensibilità alla presenza ormonale? Sono vari i fattori, si parla anche del peso critico (es. ragazze anoressiche), in generale possiamo parlare di vari 3

4 fattori metabolici che fanno riacquistare sensibilità al centro ipotalamico. Anche qui le gonadotropine elevate nella seconda metà della gravidanza, calo brusco alla nascita, gonadostasi fino all età prepuberale quando si riacquisisce la sensibilità del centro ipotalamico alla produzione di RH che vanno ad agire sull ipofisi per produrre LH ed FSH, che stimolano le gonadi a produrre gli ormoni maschili e femminili. Quindi la pubertà è caratterizzata da uno sviluppo dell apparato genitale e dal raggiungimento della fertilità, comparsa dei caratteri sessuali secondari, massima velocità di crescita e relative modificazioni dell apparato osseo, muscolare e adiposo. [tralascio varie definizioni come menarca, pubarca e altri dati sulla pubertà basta leggerle, le trovate sui lucidi] Gametogenesi Le cellule germinali durante la gravidanza vanno incontro a una mitosi, a metà gravidanza, verso la 40 settimana di gravidanza, si hanno 6-7 milioni di oogoni. Abbiamo poi una fase di meiosi per lo sviluppo dell oocita sempre con 46 cromosomi fino alla fase di diplotene: la meiosi si arresta a questa fase (oocita primario) fino all ovulazione. A ciò fa seguito una prima divisione meiotica con l abbandono del primo corpo polare, quindi metà del patrimonio cromosomico viene eliminato, e la formazione dell oocita secondario con 23 coppie di cromosomi. Al momento della fertilizzazione dell oocita abbiamo l espulsione del secondo corpo polare e la formazione con la seconda divisione meiotica dell oocita maturo. Alla nascita abbiamo circa 2-3 milioni di oociti, alla pubertà siamo a 300 mila. Quindi assistiamo da 6-7 milioni, in un tempo molto breve, ad una drastica distruzione di oociti; poi per ogni oocita che matura in un follicolo ovulatorio ne abbiamo mille che vanno in atresia: dei follicoli che sviluppano poi l ovulazione ce ne sono circa 600 nei vari anni della donna fino alla meno pausa. Quindi un esaurimento che nell arco di 50 aa, da 6-7 milioni porta ad una totale scomparsa. Maturazione del follicolo: oocita con cumulo ooforo, circondato da cellule della granulosa _ antro ricco di materiale follicolinico (liquido detto follicolina), cellule granulose e tecali Ovulazione E dovuta proprio a problemi di ordine meccanico, per la tensione che il follicolo raggiunge all interno dell antro, ed anche alla presenza di cellule muscolari che hanno un attività contrattile che porta alla rottura dello strato corticale epiteliale, che nel frattempo si è assottigliato molto, con fuoriuscita dell oocita con il cumulo ooforo attorno. Le cellule della granulosa e della teca tendono a differenziarsi per un processo di luteinizzazione, formando il corpo luteo precoce con all interno materiali epiteliali in necrosi frammisti alla follicolina e coaguli di sangue; al completamento di questo processo si ha la formazione del corpo luteo maturo, che assume un aspetto giallognolo, può presentare al proprio interno dei residui ematici o dei coaguli e le cellule luteiniche che proseguono la produzione di progesterone. Nell arco di giorni queste cellule vanno in regressione per un fenomeno di regressione vascolare che dtermina un ischemia, una necrosi del corpo luteo e la sua evoluzione in corpo fibroso detto corpo albicante. Bisogna pensare che il reclutamento del follicolo non è un reclutamento unico, vengono reclutati molti follicoli ma solo uno seguirà questo percorso globale della maturazione fino all ovulazione. Immagini che illustrano l evoluzione del follicolo e la sua posizione nell ovaio: es. quando il follicolo è antrale diventa quasi midollare, mentre nelle alte fasi è sempre corticale, fino a creare addirittura una salienza sulla superficie dell ovaio poco prima dell ovulazione. Dimensioni: preovulatorio _ 20 mm, ma parte da 50 µm. Funzione ormonale Sotto lo stimolo dell LH e dell FSH, dal colesterolo c è una produzione di androgeni e poi grazie alla presenza di fenomeni di aromatizzazione la produzione di estradiolo, che è l estrogeno più attivo. 4

5 Quindi gli estrogeni in realtà provengono da un processo metabolico di aromatizzazione degli androgeni messo in atto dalle cellule della granulosa. Questo spiega perché alcuni difetti recettoriali per LH o FSH nell ovaio possono portare allo sviluppo delle cosiddette sindromi dell ovaio micropolicistico caratterizzate dalla prevalenza di sostanze di tipo androgeno a scapito di quelle di tipo estrogenico, e soprattutto con un difetto ovulatorio: sono ovaie che non ovulano e in cui è prevalente nel siero la componente androgenica per cui queste ragazze sono amenorroiche, presentano acne e irsutismo, e sono sterili. Regolazione ormonale dell ovaio In un ciclo ideale di 28 giorni, all inizio abbiamo gli ormoni bassi tranne l FSH che è alto: questo rappresenta un meccanismo di feed-back, cioè bassa produzione ormonale _ stimolazione della gonadotropina. Proseguendo nei giorni del ciclo ovarico, nel follicolo le cellule della granulosa aumentano la produzione di estrogeno (in particolare dell estradiolo) fino a che, dosi critiche di ormone stimolano la produzione con un vero proprio spike di LH (in particolare) ed FSH. Questo è un meccanismo con feed-back positivo, in cui si vede che l aumento degli estrogeni stimola da parte dell ipofisi la produzione ulteriore gonadotropine che devono portare alla maturazione del follicolo portandolo alla fase di ovulazione. Infatti il picco di LH precede di circa 12 ore l ovulazione. Con l ovulazione aumenta significativamente la produzione di progesterone, che sale rapidamente venendo prodotto da parte del corpo luteo. Salendo la produzione di progesterone e con un secondo picco di estrogeni, per feed-back negativo, cala la produzione di gonadotropine. Se non avviene la fecondazione e non si produce il trofoblasto e la gonadotropina corionica, il corpo luteo regredisce, va incontro a regressione vascolare e di funzione per cui assistiamo ad una caduta drastica del progesterone e degli estrogeni. La caduta del progesterone attiva la liberazione di prostaglandine presenti nel corpo luteo, la prostaglandina ha un effetto vasocostrittorio, quindi costringe i vasi che vanno all endometrio, per cui si assiste ad un fenomeno di ischemica e necrosi dell epitelio endometriale e di distruzione dei rami terminali capillari. Questo prodotto cellulare e vasale di ischemica va a comporre la cosiddetta mestruazione. Quando invece avviene l impianto, la fecondazione, la presenza della gonadotropina corionica mantiene la funzione del corpo luteo e quindi il livello di progesterone. Risposta dell utero Lo spessore è costituito dal miometrio e da uno strato funzionale (endometrio) in cui identifichiamo due porzioni: 1/3 di tutto lo spessore che costituisce la zone basale e i 2/3 che costituiscono la zona funzionale dell endometrio che è la zona che subisce le modificazione maggiori durante il ciclo uterino, andando incontro a fenomeni di proliferazione e maturazione della mucosa e sfaldamento del tessuto a costituire il flusso mestruale. La zona funzionale è costituita da una zona spongiosa e da una zona compatta. L arteria uterina penetra nel miometrio, disegna le arterie arcuate: quella di dx ant si anastomizza con la sx ant, e quella di dx post si anastomizza con la sx post. Dall arteria arcuata nasce l arteria radiale, che percorre radialmente tutto lo spessore del miometrio fino ad arrivare all endometrio; nell endometrio l arteria radiale dà un ramo terminale nello strato basale e un ramo spiraliforme: la porzione terminale non spiraliforme è l arteria basale che irrora lo strato basale, mentre la porzione spiraliforme è l arteria spirale che percorre tutto lo strato funzionale dell endometrio, fino a terminare in un plesso capillare che interessa sia lo stroma dell endometrio (plesso capillare stromale) che la struttura ghiandolare dell endometrio (plesso capillare ghiandolare). Da qui abbiamo la convergenza nel distretto venoso, nel lago venoso che ha architettura speculare a quello arterioso. Spessore dell endometrio. Lo strato funzionale è quello contenente la differenziazione delle ghiandole endometriali; l unità funzionale è lo stroma, tutto l asse vascolare dell arteria spirale e la caratterizzazione delle ghiandole. Se partiamo dall inizio del flusso noi vediamo che dallo strato basale che si mantiene immutato, dai monconi delle strutture ghiandolari che si sono sfaldate, avviene un processo di rigenerazione di tutto questo tessuto endometriale che contiene lo stroma, l assetto vascolare e la 5

6 struttura ghiandolare. L epitelio che riveste sia la superficie endometriale che gli sfondati ghiandolari è un epitelio di tipo colonnare-cuboide che la funzione fondamentale di secernere una mucina particolare. Lo sviluppo nei primi giorni è essenzialmente rappresentato da un aumento di spessore dello stroma, da uno sviluppo delle ghiandole (che sono ancora molto rettilinee) e dei vasi spiraliformi. In prossimità del periodo ovulatorio abbiamo lo sviluppo in altezza di questo tessuto e l inizio dei fenomeni secretivi da parte delle ghiandole, con la produzione di una mucina particolare ricca in glicogeno, glicoproteine, lipidi e mucopolisaccaridi, che ha un azione nutritiva. Nel frattempo lo stroma, struttura vascolare e struttura ghiandolare, per effetto dello stimolo gonadotropo (LH ed FSH) continuano a svilupparsi ma essendo costretto in uno spessore oramai definito, lo sviluppo avviene aumentando al tortuosità delle ghiandole e della porzione spirale dei vasi. La caduta del progesterone, attiva la produzione di prostaglandine che hanno azione vasocostrittrice e di stimolo contrattile sul miometrio, che dà la sensazione di fastidio nella fase premestruale. L azione della prostaglandina sui vasi ha invece azione ischemizzante per cui si va incontro a fenomeni di ischemica, necrosi e degradazione del tessuto che insieme ai detriti e ai prodotti dio degradazione di tutto lo spessore del tessuto e dei vasi va a costituire il flusso mestruale. N.B. Riguardo la lezione, in fotocopisteria trovate sia i lucidi (ma non so quanto siano utili) e 3 capitoli di un non meglio specificato testo. Inoltre ci sono tutti gli orari degli ambulatori del S. Gerardo e del Bassini e delle lezioni (formali ed informali). AVVISI Dal momento che le ore della didattica formale non sono sufficienti, parte degli argomenti di studio verranno trattati durante due seminari e in due incontri con tutori che si terranno a maggio. Date, sede e argomento degli incontri sono in copisteria. Sono previsti cinque incontri tutoriali dedicati alla discussione di casi clinici e degli argomenti non trattati a lezione, trattandosi di una forma interattiva di lezione i ginecologi richiedono quindi che ci dividiamo in cinque gruppi (ognuno dei quali farà tutti e cinque gli incontri). Le date però sono ancora tutte da definire, così come la nostra distribuzione nei gruppi: la divisione nei gruppi è totalmente autogestita, mentre le date saranno da concordare con i vari docenti ( ma probabilmente saranno di sabato); Didattica non formale: Mangioni non vuole studenti fino a Pasqua. Al contrario Milani si è detto più che disponibile ad accettare studenti nel reparto di Ginecologia del Bassini, dove oltre a tutte le attività di reparto e ambulatorio si può frequentare la sala operatoria (non aperta agli studenti a Monza), mentre non c è la sala parto. L elenco e gli orari delle attività al Bassini sono in copisteria, tenete presente che però non sono ammessi più di due studenti per attività, dal reparto alla sala; Resta il problema di coloro che avrebbero dovuto frequentare il reparto di Ginecologia a marzo. Il consiglio è: arrangiatevi! L elenco e gli orari degli ambulatori del San Gerardo sono in copisteria (con quelli del Bassini), il problema maggiore sarà la sala parto: il minimo previsto e di un giorno dalle 8.00 alle 20.00, ma ancora una volta ce la caveremo in un sabato o in una domenica; Sono disponibili diverse tesi in Ginecologia al Bassini e gli studenti che vogliano svolgere sono i benvenuti, inoltre, a detta di Milani, svolgerla lì anziché al San Gerardo non penalizza al test per la specialità; Riguardo ad esami, libri di testo e molto altro ancora Dilani mi è sembrato un po confuso, ma al più presto saprà darci informazioni più dettagliate. 6