APPARATO GENITALE. Apparato genitale ed urinario si formano insieme

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1 Apparato genitale ed urinario si formano insieme

2 Gli abbozzi dell apparato genitale Apparato genitale: gonadi, vie genitali, genitali esterni, cellule germinali. Gli abbozzi delle componenti dell apparato genitale originano in parti diverse dell embrione e si organizzano dalla 4^ alla 7^ settimana in un apparato ancora indifferenziato. Solo alla fine del 2 mese inizia il differenziamento in gonadi maschili e femminili.

3 Il differenziamento sessuale Sesso genetico, gonadico, genitale, fenotipico, gametico, cerebrale, psicologico Lo sviluppo del sesso genetico: è determinato alla fecondazione; gonadico: è lo sviluppo di ovaie e testicoli; genitale: è stato chiarito da Alfred Jost (1953)

4 Gli esperimenti di Jost Il sesso genetico determina il sesso gonadico Il fenotipo femminile si realizza spontaneamente, in assenza di testicoli (o anche di ovaie, quindi anche senza ormoni femminili). I testicoli devono realizzare attivamente il fenotipo maschile (producendo testosterone) e sopprimere il differenziamento spontaneo verso il fenotipo femminile (producendo il fattore antimülleriano).

5 2 1 (max 80 tubuli) Dopo il dotto di Wolff si formerà il dotto di Müller (dotto paramesonefrico) prima come invaginazione longitudinale e poi come un tubicino chiuso. Gli abbozzi delle vie genitali indifferenti alla 5^ settimana di sviluppo: 1) dotti e 2) tubuli del mesonefro, 3) dotto paramesonefrico. Dal mesoderma intermedio si formano pronefro, mesonefro e metanefro. Il mesonefro inizia a formarsi alla 4^ settimana, raggiunge il massimo sviluppo (80 tubuli) alla 6^- 7^ settimana e poi degenera (soprattutto la parte superiore). La parte che va dalla regione lombare in giù viene utilizzata per formare le vie genitali.

6 Abbozzi delle gonadi indifferenti (creste genitali). Compaiono alla 5^ settimana. 3 1) dotti e 2) tubuli del mesonefro, 3) dotto paramesonefrico. Le creste appaiono come ispessimenti del mesonefro e si formano dal mesoderma laterale (=splancnopleura) in contatto con esso.

7 Rapporti mesonefrogonade Le gonadi appaiono come ispessimenti del mesonefro. La cortex deriva da cellule dell epitelio celomatico, la medulla deriva dal mesenchima del mesonefro.

8 Migrazione alla 4^-6^ settimana Cellule germinali primordiali 3^ sett. Le cellule germinali primordiali si formano nell epiblasto poi migrano nell endoderma del sacco vitellino, vicino all allantoide, dove sono visibili alla 3^ settimana

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10 Cordoni sessuali primitivi Differenziamento delle gonadi indifferenti in testicoli o in ovaie All arrivo delle cellule germinali primordiali nelle creste genitali, l epitelio celomatico e la medulla proliferano e formano i cordoni sessuali primitivi che circondano le cellule germinali.

11 La gonade indifferenziata al momento della comparsa dei cordoni sessuali

12 Mentre si formano i cordoni sessuali primitivi, fra questi e il dotto di Wolff si forma un altro sistema di cordoni e di tubuli, la rete blastema. La gonade indifferenziata al momento della formazione della rete

13 La gonade indifferenziata al momento delle prime connessioni urogenitali La rete si anastomizza con la porzione adiacente dei tubuli contorti mesonefrici. Alla fine del 2 mese il mesonefro inizia a regredire e rimangono solo i tubuli mesonefrici connessi alla gonade

14 7^ settimana 9^ settimana Differenziamento delle gonadi indifferenti in testicoli o in ovaie Le gonadi maschili iniziano a differenziarsi alla 7^ e le gonadi femminili alla 9^ settimana.

15 Eventi differenziativi nei testicoli: 1) differenz. dai cordoni sess. primitivi (dall epitelio della cresta genitale) delle cellule pre-sertoli o sostentacolari che producono fattore AMH (glicoproteina della famiglia dei TGFβ); 7^ sett 9^ sett 2) cellule interstiziali (precursori delle cell. del Leydig) si differenz. da cellule della medulla e producono testosterone 3) attiva proliferaz. dei cordoni seminiferi (pieni fino alla pubertà) nella medulla verso la rete blastema; 4) dalle cell. germinali primordiali si differenziano spermatogoni che non proliferano e non entrano in meiosi fino alla pubertà (blocco mitotico e meiotico* ad opera delle c. pre-sertoli); *RA prodotto dal mesonefro è responsabile della induzione della meiosi nell ovaio. Nel testicolo esso viene degradato dall enzima citoplasmatico sertoliano CYP26B1 che, perciò, è il fattore di inibizione della meiosi nelle gonadi embrionali maschili (BIBLIO 1).

16 Eventi differenziativi nei testicoli: 7^ sett 9^ sett 5) Formazione della rete testis. Il testosterone salva dalla degenerazione spontanea la rete blastema, che continua a crescere e forma la rete testis. Questa collegherà, da un versante, i tubuli retti, prolungamenti dei dotti seminiferi e, dall altro, i dotti efferenti, che derivano dai tubuli del mesonefro. 6) Formazione della tunica albuginea. E una capsula connettivale densa che si interpone tra epitelio celomatico e cordoni seminiferi

17 Riassumendo: nei testicoli si differenziano tubuli (cordoni seminiferi, tubuli retti, rete testis) e cellule (spermatogoni, cellule sostentacolari, cellule interstiziali); La cortex degenera e la medulla prolifera.

18 Cambiamenti puberali dei testicoli Testosterone: picco al 4 mese di vita fetale, poi diminuzione fino alla nascita. Livelli elevati a 2-3 mesi dopo il parto e poi diminuzione. Alla pubertà, la secrezione aumenta in modo massiccio con crescita dei testicoli e sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Dai cordoni solidi si formano tubuli seminiferi Dalle cellule interstiziali si formano le cellule del Leydig che producono androgeni Dalle cellule sostentacolari (pre-sertoli) si differenziano cellule del Sertoli Gli spermatogoni ricominciano a dividersi e diventano spermatogoni di tipo A (scuri) Il testicolo è suddiviso in lobuli ad opera di setti connettivali della tunica albuginea (ogni lobulo contiene da 1 a 4 tubuli seminiferi)

19 Il MIF (fattore di induzione della meiosi), rilasciato dalla rete ovarii in degenerazione, fa entrare in meiosi gli ovogoni 9^ sett *MIF=Fattore di induzione meiosi Differenziamento delle gonadi femminili 1) Degenerazione della medulla: l epitelio celomatico (quindi la cortex) prolifera sempre di più; la rete blastema si modifica in rete ovarii e poi degenera insieme a tutti i cordoni sessuali primitivi (rilascio del MIF*? Nel topo il MIF è acido retinoico). 2) Proliferazione della cortex: una 2^ ondata di proliferazione dalla cortex produce cordoni secondari o corticali che si frammentano in follicoli.

20 Il differenziamento delle vie genitali maschili e femminili Fino all 8^ settimana sono presenti sia il dotto di Wolff che il dotto di Müller Mentre gli abbozzi delle gonadi sono bipotenziali, gli abbozzi delle vie genitali sono unipotenziali, perché il dotto di Wolff può evolvere solo nelle vie genitali, e il dotto di Müller solo nelle vie genitali.

21 Fino all 8^ settimana sono presenti sia il dotto di Wolff che il dotto di Müller Derivazioni embrionali: Dai tubuli del mesonefro: duttuli efferenti; dal dotto di Wolff: epididimo, dotto deferente, vescichette seminali e dotto eiaculatore. Il dotto di Müller degenera ad opera del fattore AMH. Il differenzia mento delle vie genitali maschili

22 Le vie spermatiche Le vie spermatiche sono i canali che vanno dai tubuli seminiferi all uretra: tubuli retti e rete testis appartengono alla gonade; dotti efferenti, canale dell epididimo, dotto deferente e dotto eiaculatorio appartengono alle vie genitali. APPARA TO GENITAL E

23 Le vie spermatiche LA SPERMATOGENESI Derivazioni embr. dotti efferenti: dai tubuli del mesonefro. Epididimo, dotto deferente, vescichette seminali e dotto eiaculatore: dal dotto di Wolff.

24 Le vie spermatiche Derivazioni embrionali: epididimo, dotto deferente, vescichette seminali e dotto eiaculatore: dal dotto di Wolff. Dal seno urogenitale deriva la parte inferiore delle vie genitali cioè uretra, prostata e ghiandole di Cowper

25 Destino degli abbozzi indifferenti nel Strutture indifferenti gonade PGC Epitelio della cresta genitale Mesenchima della cresta genitale Dotto di Wolff Dotto di Müller Tubuli mesonefrici Seno urogenitale Strutture maschili Testicolo, tubuli retti, rete testis spermatogoni Cellule di Sertoli Cellule di Leydig Epididimo Dotto deferente Dotto eiaculatore Vescichette seminali Appendice dell epididimo Appendice del testicolo Utricolo prostatico Duttuli efferenti Prostata, vescica, uretra, ghiandole di Cowper

26 8^ settimana PARATO ENITALE Sviluppo delle vie genitali femminili La parte superiore si sviluppa dai dotti di Müller, quella inferiore dal seno urogenitale.

27 1) Gli ovidotti (tube uterine) rimangono separati; 2) utero, canale cervicale e terzo superiore della vagina originano dalla parte che si fonde; 3) il seno urogenitale dà origine alla cavità della vagina; 4) i tubuli mesonefrici (residuano epooforon e paraoforon) e i dotti di Wolff (residuano dotto e cisti di Gartner) degenerano quasi completamente (ricordiamo che, fino all 8^ settimana, sono presenti sia il dotto di Wolff che il dotto di Müller). Sviluppo delle vie genitali femminili I dotti di Müller, nella parte inferiore, si fondono sulla linea mediana.

28 Sviluppo delle vie genitali femminili La parte superiore si sviluppa dai dotti di Müller (ovidotti, utero, canale cervicale e terzo superiore della vagina); quella inferiore (i due terzi inferiori della vagina) dal seno urogenitale.

29 Destino degli abbozzi indifferenti nella gonade Strutture indifferenti Ovaio Strutture femminili PGC Epitelio della cresta genitale Mesenchima della cresta genitale Dotto di Wolff Ovogoni Cellule della granulosa Cellule della teca interna Dotto di Gartner Cisti di Gartner Dotto di Müller Tubuli mesonefrici Seno urogenitale Ovidotti, utero, cervice uterina, terzo superiore della vagina Epooforon, paraoforon Due terzi della vagina, vescica, uretra

30 La migrazione delle gonadi Ovaie e testicoli si sviluppano nella regione lombare superiore dell embrione e vi restano fino alla fine del 3 mese. Poi inizia la loro migrazione fino alla posizione definitiva che raggiungeranno poco prima della nascita.

31 Discesa dei testicoli durante la vita fetale Il gubernaculum, legamento fibroso che si accorcia durante lo sviluppo, trascina il testicolo in posizione. Se la migrazione è incompleta o non si verifica, si ha il criptorchidismo.

32 CRIPTORCHIDISMO

33 Nel criptorchidismo il testicolo non riesce a raggiungere il sacco scrotale durante lo sviluppo e resta nella cavità addominale o canale inguinale dove la normale temperatura corporea (37-38 C) inibisce la spermatogenesi e, se la condizione è bilaterale, subentra sterilità. La discesa del testicolo si verifica in 2 fasi: 1) discesa transaddominale, presumibimente controllata dal fattore antimülleriano (Müllerian Inhibiting Substance, MIS) prodotto dalle cellule del Sertoli fetali anche se ci sono evidenze circa l importanza del INSL3 (insulin-like factor 3) prodotto dalle cellule del Leydig (Foresta, 2008) e 2) discesa inguinale-scrotale, probabilmente controllata dalla secrezione di androgeni ed indotta dal peptide correlato al gene della calcitonina portato dal nervo genitofemorale. Ricerche recenti hanno mostrato che mutazioni di due geni (insulin-like factor 3 e Hoxa-10) sono associate al criptorchidismo bilaterale. Difetti nella discesa transaddominale non sono comuni e, in molti bambini, il testicolo non disceso può essere rintracciato nel canale inguinale. I testicoli nel canale inguinale sono sottoposti a traumi e compressioni causati dai legamenti vicini e dalle strutture ossee. Al testicolo criptorchidico si associa un alta incidenza di tumori testicolari. Il criptorchidismo è asintomatico ed è rivelato mediante esame fisico del sacco dello scroto dopo la nascita e prima della pubertà. Terapia: trattamento ormonale (gonadotropina corionica) per indurre la discesa testicolare. Intervento chirurgico (orchiopessia) mediante il quale il testicolo è riposizionato nella sua sede naturale, la parete del sacco scrotale.

34 Discesa delle gonadi femminili Nell embrione femminile, la discesa delle ovaie è più limitata.

35 Genitali esterni 5^ sett. Gli abbozzi dei genitali esterni 8^ sett. Tubercolo genitale, piega urogenitale e rigonfiamenti genitali (cercini labioscrotali) sono gli abbozzi dei genitali esterni indifferenziati Nel 2 mese, il setto urorettale divide la cloaca in seno urogenitale e retto e alla 7^ settimana la membrana cloacale è divisa in membrana urogenitale e membrana anale

36 Piega genitale Tubercolo genitale rigonfiamento genitale Microscopia elettronica a scansione. Genitali esterni indifferenziati di embrione umano di 7 settimane circa. Fino a 10 settimane i genitali esterni sono indifferenziati.

37 PPARATO ENITALE Differenziamento

38 Destino degli abbozzi indifferenti nella e nel Strutture indifferenti strutture femminili strutture maschili Tubercolo genitale clitoride pene Pieghe urogenitali piccole labbra uretra peniena Rigonfiamenti genitali grandi labbra scroto

39 Lo sviluppo sessuale è controllato dagli ormoni

40 BIBLIOGRAFIA Bowles, J., Knight, D., Smith, C., Wilhelm, D., Richman, J. M., Mamiya, S., Yashiro, K., Chawengsaksophak, K., Wilson, M. J., Rossant, J. et al. (2006). Sexspecific regulation of retinoic acid levels in developing mouse gonads determines germ cell fate. Science 312,